第5章药物制剂检验技术.ppt

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1、药物分析课件,第五章药物制剂检验技术,基本要求,掌握:药物制剂常规检查内容、方法和判断标准；药物制剂中常见附加剂的干扰及排除方法。熟悉:药品留样考察要求及管理办法，化验室稳定性考察的相关要求。了解：制药用水分析的内容和方法。,基本内容,第一节：制药用水的分析第二节：一般制剂的分析第三节：药用辅料、包装材料的质量分析第四节：药物稳定性试验,第一节：制药用水的分析,1.饮用水,又称原水，可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水，也可用为药材的提取溶剂，但不能直接作制剂的制备或试验用水。,为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。可用为配制普通药物制剂的溶剂、稀释剂或试

2、验用水，也可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂或其他非灭菌制剂所用材料的提取溶剂及非灭菌制剂所用器具的精洗用水，但不得用于注射剂的配制与稀释。,2.纯化水,为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂，也可作为配制滴眼剂的溶剂。,3.注射用水,为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。,4.灭菌注射用水,一、饮用水的分析,（一）性质,（二）检查,1.色度,2.浑浊度,3.臭和味,4.肉眼可见物,5.酸碱度,6.总硬度,7.细菌总数、总大肠菌数,二、纯化水的分析,（一）性质,（二）检查,1.酸碱度(酸碱指示剂法检查）,2.氯

3、化物、硫酸盐和钙盐（比浊法检查）,3.氨（比色法检查）,4.二氧化碳（灵敏度法检查）,5.硝酸盐、亚硝酸盐（比色法检查）,6.易氧化物（灵敏度检查）、不挥发物(重量法检查）、重金属（硫代乙酰胺法）,7.微生物限度(微生物限度检查法）,三、注射用水的分析,（一）性质,（二）检查,1.酸碱度(酸度计测定）,2.氯化物、硫酸盐和钙盐（比浊法检查）,3.氨（比色法检查）,4.二氧化碳（灵敏度法检查）,5.硝酸盐、亚硝酸盐（比色法检查）,6.易氧化物（灵敏度检查）、不挥发物(重量法检查）、重金属（硫代乙酰胺法）,7.微生物限度(微生物限度检查法）,8.细菌内毒素检查(细菌内毒素检查法）,四、灭菌注射用水

4、的分析,第二节：药物制剂分析的特点,为了防治和诊断疾病的需要；为了保证药物用法和用量的准确；为了增强药物的稳定性；为了药物使用、贮存和运输的方便；5.为了延长药物的生物利用度；6.为了降低药物的毒性和副作用。,（一）定义,利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。,化学方法：各种以化学反应为基础的容量分析方法。生物测定法：主要是以抗原-抗体为反应原理的免疫分析法。酶联免疫吸附测定法(ELISA),物理方法光谱技术 UV IR Flu NIR MS NMR色谱技术PC TLC GC HPLC HPCE光谱和色谱联用技术GC-MS HPLC-MS CE-M

5、S LC-NMR,符合质量标准的原料药,赋形剂、稀释剂,附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）,不同制剂,1.制剂分析比原料药分析复杂2.分析项目不同3.含量测定结果的表示不同4.分析方法的侧重不同,干扰组分多(要求方法具有一定的专属性),附加成份 赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧 剂、防腐剂、着色剂、调味剂,复方制剂 复方磺胺甲恶唑 碘胺甲恶唑 甲氧苄氨嘧啶,硫酸阿托品（含量测定）原料：非水滴定法 片剂 注射剂,酸性染料比色法,主要成分含量低(要求方法具有一定的灵敏度),杂质检查的项目不同,一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注

6、射液“对氨基苯甲酸”阿司匹林片“水杨酸”,检验项目和要求不同,例 盐酸普鲁卡因 Ch.P（2005）原 料 注 射 液【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】,外观颜色,熔点,化学法,化学法，IR,pH值，对氨基苯甲酸，装量，可见异物，不溶性微粒，无菌，细菌内毒素或热原,HPLC法,非水碱量法,酸度，溶液的澄清度，干燥失重，炽灼残渣，铁盐，重金属,例 阿司匹林 Ch.P（2005）原 料 片 剂【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】,外观颜色,外观,化学法,化学法，IR,容量法,容量法,溶液的澄清度，游离水杨酸，易炭化物，炽灼残渣，重金属,游离水杨酸，溶出度，重量差异，崩解时限,杂质限量的要求不同,

7、阿司匹林“水杨酸”0.1%阿司匹林片“水杨酸”0.3%,原料药：,片剂：,含量表示方法及合格范围不同,原料%片剂标示量的%阿司匹林 99.0 95.0105.0VitB1 99.0(干燥品)90.0110.0VitC 99.0 93.0107.0肌苷 98.0102.0(干)93.0107.0红霉素 920单位/g 90.0110.0,制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度,一、,片剂的分析,片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂。,光亮度包衣片 色泽均匀度 包衣完整性,色泽光洁度片形完整性硬度,素片,要求外观完整光洁、色泽均匀，并具

8、有适度的硬度。,（一）外观性状,分析步骤,1、外观性状观察：包括外观色泽、臭、味等物理性状2、鉴别：鉴别药品的真伪3、检查：检查片剂在生产过程和贮藏过程中的杂质、常规片剂剂型检查（如硬度等）、微生物检查（如细菌、霉菌数及活螨检查）。4、含量测定：判断是否符合药品质量标准5、微生物限度检查,1.重量差异,药典附录,重量差异（weight variation）：是指按规定称量方法测定片剂每片的重量与平均片重之间的差异。,（1）规定,糖衣片应包衣前检查，薄膜衣片应包衣后检查,（二）常规检查,(3)规定 超出限度片2片 超出限度1倍片1片,(2)方法,例题：某片剂重约为0.25 g，20片的总重为4.

9、989 g，各片的片重分别为0.238、0.254、0.247、0.263、0.271、0.258、0.262、0.249、0.236、0.252、0.248、0.246、0.251、0.261、0.239、0.248、0.256、0.269、0.241、0.246计算该片剂的重量差异是否符合规定？,药典附录,用崩解仪测定,定义 固体制剂在规定的介质中崩解溶散至2mm的碎粒（或溶化、软化）所需时间的限度。,素片 15薄膜衣片 30糖衣片 60肠溶衣片=120完整(盐酸液)60 崩解(缓冲液),(1)规定,37,泡腾片 5,（1525）,(2)方法,不合格时另取6片复试,3.溶出度检查,(1)定

10、义,（释放度、溶出速率）,在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法。主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂。,凡是检查溶出度的制剂不再进行崩解时限的检查。,转篮法样品置于溶出度仪的转篮中,桨 法样品放于容器中用搅拌桨搅拌,小杯法样品放入250ml烧杯中用搅拌桨搅拌,转篮法,取六份样品置于溶出度仪的转篮中，将转篮降至1000 ml烧杯中，注入经脱气处理的溶剂900 ml，控制温度为370.5，按规定转速旋转到45 min时，在规定取样点取样，立即经0.8m（0.45m）的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。,桨

11、法,基本装置同转篮法，使用搅拌桨搅拌，测定时将供试品分别放入1000 ml烧杯中，启动搅拌桨，45 min时取样测定，立即经0.8m 的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。,小杯法,基本装置同转篮法，使用搅拌桨搅拌，测定时将供试品分别放入250 ml园底烧杯中，加入经脱气处理的溶剂启动搅拌桨，45 min时取样测定，立即经0.8m 的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。,(2)计算,每片（个）溶出量相当于标示量的百分含量。,溶出量(%)=,溶出质量,标示量,100%,*6片的溶出度均Q,符合规定,*1片Q10%，另取6片复试,*Q 12片Q10%平均溶出度Q,1片Q10%平均溶出度Q,通常规定限度(Q

12、)为标示量的70%,(3)结果判断,含量均匀度：是指小剂量的片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等每片（瓶）的含量偏离标示量的程度，从1985版开始收载。,凡是检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异,4.片剂的含量均匀度测定,含量均匀度的检查方法：,取供试品10片,测定每片以标示量为100的相对含量X,求平均值X平、标准差S和差值A,判断规则：,A+1.80S15.0 合格,A+S 15.0 不合格,A+1.80S 15.0,A+S15.0 复试,复 试,另取取供试品20片,求算30片的平均值X平、标准差S和差值A,A+1.45S15.0 合格,A+1.45S 15.0 不合格,图中国药典（1990）含

13、量均匀度检查法的判别线和复试线,利用该药品再弱碱性环境中发生一级电离，在240 nm处有最大吸收，利用UV测定其含量,Example:,98.6 95.4 102.3 99.4 97.2 94.2 93.4 95.1 94.7 101.3,A+1.80S=2.84+1.803.067=8.36,（三）片剂的含量测定,糖类化合物,硫酸钙和碳酸钙,硬脂酸镁,滑石粉,附加剂,可从阴性对照试验获知有否干扰,1.常见干扰及排除,干扰,(1)糖类,氧化还原滴定,排除.改用氧化电位稍低的氧化剂,例 硫酸亚铁 Ch.P（2005）【含量测定】取本品约0.5g，精密称定，加稀硫酸与新沸过的冷水各15ml溶解后，

14、立即用高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）滴定至溶液显持续的粉红色。每1ml高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）相当于27.80mg的FeSO47H2O。,例 硫酸亚铁片 Ch.P（2005）【含量测定】取本品10片，置200ml量瓶中，加稀硫酸60ml与新沸过的冷水适量，振摇使硫酸亚铁溶解，用新沸过的冷水稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸迅速滤过，精密量取续滤液30ml，加邻二氮菲指示液数滴，立即用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于27.80mg的FeSO47H2O。,排除.改用非氧化还原测定方法,酸碱滴定法非水滴定法沉淀滴定法光谱法色谱法,干扰,

15、(2)硫酸钙和碳酸钙,配位滴定,排除：掩蔽法,(3)硬脂酸镁,干扰,9.7 pH 12,配位滴定法,pH9 Mg2+不与EDTA反应pH12 Mg2+Mg(OH)2,排除 A.改变pH或指示剂,B.掩蔽法,干扰,硬脂酸根离子在冰HAc中碱性,亦消耗HClO4滴定液,非水碱量法,例 硫酸奎宁 非水碱量法,硫酸奎宁片 提取法后非水碱量法,（游离）,醋酐,B.提取法,C.蒸馏法,BP,例 盐酸麻黄碱片【含量测定】氢氧化钠碱化后，水蒸汽蒸馏法将游离麻黄碱蒸出后用定量过量的盐酸滴定液吸收，再用标准碱滴定液回滴。,D.UV-Vis法,盐酸吗啡、盐酸氯丙嗪 非水碱量法,盐酸吗啡片、盐酸氯丙嗪片 UV法,Ch

16、.P,(4)滑石粉,干扰,UV-Vis，比色法、比浊法及旋光法等。,不溶于水及有机溶剂,排除 根据主药的溶解性确定方法,主药溶于水干扰物不溶于水：过滤,主药不溶于水干扰物溶于水：有机溶剂提取,2.实例,例1盐酸氟奋乃静片（规格2mg)的含量测定,取本品20片，除去包衣后，精密称定，研细精密称取适量（约相当于盐酸氟奋乃静10mg），置100ml量瓶中，加盐酸溶液（91000）约70ml振摇30分钟使盐酸氟奋乃静溶解后，再用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml容量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，照紫外可见分光光度法，在255nm的波长处测定吸光度，按盐酸氟奋乃静（C2

17、2H26F3OS2HCl）的吸收系数（）为573计算，即得。含盐酸氟奋乃静应为标示量的90.0%-110.0%,例2枸橼酸喷托维林片（规格25mg)的含量测定,取本品50片，除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于枸橼酸喷托林0.5g），置分液漏斗中，加水15ml，振摇使枸橼酸喷托林溶解，加20%氢氧化钠溶液3ml，摇匀，精密加三氯甲烷50ml，振摇提取15min，静置，分取三氯甲烷层，经干燥滤纸过滤，精密量取续滤液25ml，置锥形瓶中，加冰醋酸20ml、醋酐3ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液

18、（0.1mol/L)相当于52.56mg的枸橼酸喷托维林（C20H31NO3C6H8O7）。含枸橼酸喷托维林应为标示量的90.0%-110.0%,二、,注射剂的分析,注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入人体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,二、注射剂分析,首先观察注射剂的色泽和澄明度，然后进行鉴别试验、pH值检查、注射剂常规检查，最后进行含量测定。,(一)分析步骤,、溶液型注射剂的装量检查：保证注射液的注射用量不少于标示量,取样方法,2.0 ml 取供试品5支250 ml 取供试品3支50 ml 最低装量检查法检查,（二）常规检查

19、,具体检查方法 用相应体积的干燥注射器抽取溶液，注入经标化的量具内，在室温下检视；油溶液或混悬液应先加热摇匀后用注射器抽取置于容器中放冷至室温后再进行检视。,标示量,、注射用无菌粉末的装量差异检查：保证药物含量的均匀性,具体操作方法：取供试品5瓶，除去标签、铝盖等，并用乙醇洗净瓶外壁，再干燥，开启后迅速称定（W1），倒出内容物，容器用适当溶剂洗净后，干燥，再分别称每一容器的重量（W0)，计算每瓶的装量(W1-W0)和平均装量(W1-W0)/5。,0.05 g0.050.15 g0.150.50 g 0.5 g,限度,15%10%7%5%,例题：某注射用无菌粉末，装量为0.35 g，现进行装量差

20、异检查，按照相关要求进行测定5瓶的装量分别为0.32、0.42、0.39、0.29、0.37，求算该注射粉针的装量是否符合规定？,、可见异物检查 检查注射液中是否含有不溶性异物 主要检查：50 m的微粒 更小的微粒：不溶性微粒的检查,无色注射溶液用1000lx2000lx的光照射有色溶液的注射剂照度为2000lx3000lx混悬型注射液或滴眼液照度应为4000lx,实验设备：装有日光灯的伞棚式装置，背景用黑色布,自 检,抽 检,装有日光灯的伞棚式装置,取规定的支数置于伞棚的边缘，用手拿安瓿的颈部，使药液转动，用目视检测，样品和眼睛的距离为2050 cm。检查不得发现有肉眼可见的白块和纤维等异物

21、；不合格率5。如超过规定，则应当加倍抽检样品。,样品贮存期的不合格率7,具体的操作方法,油性针剂：先在 80水浴加热30 min，再放冷至2030进行检查，检查时间比水针剂延长一倍。,固体粉针：需要先假如规定的溶剂溶解后按照水针相同的方法进行检查。,4.不溶性微粒的检查 适用范围 溶液型静脉用注射液 注射用无菌粉末 注射用浓溶液 测定方法 光阻法 显微计数法,显微计数法：取样品25 ml，置于滤器中，缓缓抽滤至干，再用25 ml水洗涤并抽至干。用平头镊子将滤膜移至陪氏载片上，将载片置于显微镜下并放大100倍进行观察，检测有效过滤面积上的最长直径10m和25m的微粒数。,结果判断,1、标示量10

22、0 ml的静脉注射液,每ml中10m不得超过12粒，含有25m不得超过2粒。,2、标示量100 ml的静脉注射液,每个供试容器中10m不得超过3000粒，含有25m不得超过300粒。,(三)常见附加剂的干扰和排除,pH值调节剂 酸，碱渗透压调节剂 氯化钠增溶剂 钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂 亚硫酸钠等止痛剂 苯甲醇（防腐剂）抑菌剂 三氯叔丁醇，苯酚,各种附加成份,1、抗氧剂,Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC,例,VitC,干扰 1：UV法,碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法,干扰 2：氧化还原反应,加掩蔽剂 丙酮或甲醛,排除1,注：甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时，宜选氧化

23、电位低的氧化剂测定药物。,例 维生素C注射液 Ch.P（2005）【含量测定】精密量取本品适量（约相当于维生素C0.2g），加水15ml与丙酮2ml，摇匀，放置5分钟，加稀醋酸4ml与淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并持续30秒钟不褪。每1ml的碘滴定液（0.05mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。,例 安乃近注射液 Ch.P（2005）【含量测定】精密量取本品10ml，置100ml量瓶中，加乙醇80ml，再加水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取10ml，置锥形瓶中，加乙醇2ml、水6.5ml与甲醛溶液0.5ml，放置1分钟，加盐酸溶液(91000)

24、1.0ml，摇匀，用碘滴定液(0.05mol/L)滴定(控制滴定的速度为每分钟35ml)，至溶液所显的淡黄色在30秒钟内不褪。每1ml碘滴定液（0.05mol/L)相当于17.57mg的C13H16N3NaO4SH2O.,排除 2 加酸分解法 使抗氧剂分解,H2O2、HNO3,排除 3 加弱氧化剂法,如UV法,排除 4 提取分离法,排除 5 改用其他方法测定,2、等渗溶液,Na+对离子交换法有干扰Cl-对银量法有干扰,复方乳酸钠注射液,例,先用银量法测得氯化钠的量,油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收,干扰,排除,（1）主药量大，取样量少 稀释后直接测定（以空白溶 剂油作空白对照）（2）柱色谱或TL

25、C法分离后测定（3）提取后HPLC法测定（4）容量法测定,3、溶剂油,例,维生素K1注射液 含量测定,ChP（1985）柱色谱UV法ChP（1990）HPLC法（外标法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）,4、其他,(1)稳定剂,苯甲酸、苯甲醇、丙二醇,(2)防腐剂,干扰,非水溶液滴定法,(3)溶剂水,(四)含量测定及结果计算,主药量大，附加成份不干扰,容量法或重量法测定,主药可溶于有机溶剂,有机溶剂提取后测定,主药量少,光谱法或色谱法,可选方法,2.实例,盐酸麻黄碱注射液（规格1ml:30mg)含量测定,精密量取本品适量（约相当于盐酸麻黄碱0.15g)，置水浴上蒸干，并在105

26、干燥1h，放冷至室温，加冰醋酸10ml溶解后，加醋酸汞试液5ml、醋酐2ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L)滴定至溶液显翠绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L)相当于20.17mg的盐酸麻黄碱（C10H15NOHCl)。含盐酸麻黄碱应为标示量的95.0%-105.0%。,第三节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,药物制剂的稳定性,一、包装材料对药物制剂稳定性的影响,包装材料对药物制剂的保护功能1.阻隔作用阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生物等对药物成分的影响。2.缓冲作用防止外界各种震动、冲击、挤压而造成的破损。,直接接触药物

27、的包装材料、容器要求作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批准，如药包材注册证书。要 求：1.无毒，不与药物发生作用；2.无臭、无味，不使制剂的气味发生改变；3.组分不得脱落或迁移到药品中；4.对所包装的药物制剂成分不产生吸附。,包装材料及分类1.直接接触药品的包装材料容器、盖子、塞子等。2.分 类金属、玻璃、橡胶、塑料等。,包装材料1.金 属锡化学惰性，但价格较贵。仍应用在一些软膏剂的包装中。铝延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜。厚度在20m以上铝箔才具有较好的密封性。,包装材料2.玻 璃主要成分为SiO2，化学惰性，不易与药物和氧气作用。但：不耐酸碱；剥落碎玻片；透光。添加其他

28、材料：含硼（抗酸碱）；含钡（耐强碱）；含锆（耐腐蚀）；氧化铁（棕色，避光）；钴或铜（蓝色）等。,包装材料3.塑 料包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。优点：成型性好、价廉、耐冲击性能强。缺点：透气性；可吸附某些药物；添加剂易迁移。“双酚A”（聚碳酸酯）雌激素效应增加塑料的透明、轻巧和耐用性等。,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,中国药典2010年版“原料药物与药物制剂稳定性试验指导原则”目 的：考察药物及制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。试验包括：影响因素试验、加速试验

29、与长期试验。,高温、高湿、强光等。,一、影响因素试验又称“强化试验”，stress testing在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求必须进行此项试验。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验：高温试验、高湿试验、强光试验,1.高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况；若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40条件下同法进行试验；注：若60无明显变化，不再进行40试

30、验。贮藏条件：“阴凉”、“低温”、“冷藏”等。,2.强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500500 Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化；有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。贮藏：“避光”；包装：选择棕色、深色或不透光的材料。,3.高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能；恒湿条件可在密闭容器（如干燥器）下部放置

31、饱和盐溶液。如：KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25）吸湿严重的产品，应注意包装及CRH！,二、加速试验Accelerated testing是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料；,1.恒温法原料药物与药物制剂均需进行此项试验。供试品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度755%的条件下放置六个月。如实验结果符合规定，产品的有效期可暂订2年。放置12个月，如结果符合规定，有效期可暂定3年。优 点：比长期稳定性试验缩短时间；缺 点：仍较费时。,若在温度402，相对湿度755%的条件下放置六个月，不合格者；可改为30 2

32、，相对湿度605%的条件下进行；若还不合格者，另改为25 2，相对湿度605%的条件下进行。,预测常温,预测“阴冷贮藏”,预测“冷藏”,2.升温法（变温法）原 理：在一定范围能，温度t与反应速度常数k之间存在一定的关系（Arrhenius定量关系）：,而有效期与反应速度常数之间也有一定关系：,零级,一级,2.升温法（变温法）试验步骤：1.选择温度（必须高于产品贮存温度）；2.样品置于不同温度条件下，测定各时间点的含量变化；3.求出各温度下的速度常数k；4.以lgk对1/T作线性回归，外推出k25；5.求出该药物在25下的有效期；,零级反应：,一级反应：,Arrhenius定量关系,例：青霉素G

33、钾盐水溶液的稳定性加速实验,例：青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验,试验步骤：1.选择温度（30，35，40，45）；2.样品置于不同温度条件下，测定各时间点的含量变化(变化量要初始量的10%)；3.求出各温度下的速度常数k；4.以lgk对1/T作线性回归，外推出k25；5.求出该药物在25下的有效期；,青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验,在各试验温度下进行实验,稳定性实验数据,青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验,计算各温度下的反应速度常数k3035,青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验,Arrhenius公式对室温下的有效期预测,T273,根据1/T对k曲线，外推出k25,求出青霉素G钾盐在25下的有效期。,必要时进行线性回归分析！,三、长期试验Long-term testing是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。操 作：1.供试品三批，市售包装；2.在温度252，相对湿度60 10%的条件下放置；3.于0、3、6、9、12个月后，分别取样品测定。如符合要求，有效期为1年；4.于0、3、6、9、12、18、24个月测定，有效期2年；5.于0、3、6、9、12、18、24、36个月测定，有效期3年。优点：能准确反映实际情况；缺点：费时。,