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1、第十六章 肿 瘤 肿瘤发展简史,肿瘤是一类古老的疾病，人类自有文字记载以来，就有关于肿瘤的记载公元1171年中国宋代东轩居士在卫济宝书中第一次用“岩”字称谓肿瘤明代开始用“癌”统称恶性肿瘤,肿瘤发展简史,在西方，癌一词来源于crab(蟹)，该词的出现较为早近代肿瘤学仅有一百年，是一门年轻而发展迅速的学科。1933年 北京协和医院肿瘤科1954年 上海肿瘤医院,恶性肿瘤发病现状,心脑血管病与恶性肿瘤分别成为死亡原因的第一位和第二位1990年我国恶性肿瘤死因在城市已占第一位1990年我国恶性肿瘤发病率：城市：肺癌、胃癌、肝癌、肠癌、乳腺癌农村：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、肠癌,恶性肿瘤发病现状,当前
2、世界范围内最重要的八种恶性肿瘤：肺癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，口腔癌，食管癌，宫颈癌,2008 年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成,城市,农村,中国的最新调查数据,恶性肿瘤占居民死亡总数的17.94%,肿瘤死亡分别位于我国城市和农村居民死因的第一位和第二位。,Yang L,et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(1).,中国2005 年预计（北京、上海、武汉、江苏省启东市、浙江省嘉善县、河北省磁县、福建省长乐市）,美国 2008 年预计,Cancer Facts&Figures 2008,ACS,日本 2002 年实际,Canc
3、er Statistics in Japan 2008,现状与挑战,如何有效降低癌症的发病率和死亡率，是摆在我们每个医学工作者面前的严峻任务医学生们应从现在起，全面深入地了解和掌握肿瘤学相关理论与临床知识，打好坚实的基础，迎接挑战,第一节 概 论,肿 瘤(tumor)是机体中正常细胞在不同的始动与促进因素长期作用下，所产生的增生与异常分化而形成的新生物。,11,良性肿瘤：组织来源+瘤 如：甲状腺瘤恶性肿瘤：上皮发生的恶性肿瘤 组织来源+癌 胎盘组织的绒毛滋养叶细胞发生的叫 绒毛膜上皮癌 间胚叶发生的恶性肿瘤 组织来源+肉瘤 如：源于纤维组织者叫 纤维肉瘤 源于骨组织者叫 骨肉瘤 其它：肾母细胞
4、瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤（恶性黑色素瘤）交界性或临界性肿瘤：生物行为上显示良性与恶性之间的类型。,肿瘤的分类及命名,病 因,恶性肿瘤的病因尚未完全了解 环境因素（外因）1化学因素A烷化剂 B亚硝胺类 C霉菌素类 D多环芳香烃类2物理因素A电离辐射 B紫外线 C其它3 生物因素A病毒 B寄生虫,病 因,机体因素（内因）1 遗传因素 结肠息肉病 乳腺癌 肝癌2 内分泌因素 乳腺癌 子宫内膜癌3 免疫因素 HIV-爱滋病,病 理,发生发展过程:癌前期 原位癌 浸润癌10-30年 10年 3-5年,细胞增殖周期,G1期为DNA合成前期；S期为DNA合成期；G2期为DNA合成后期；M
5、期为有丝分裂期。G0静止期,病 理,肿瘤细胞的分化:高分化 恶性程度低 级中分化 恶性程度中 级 低分化 恶性程度高 级,病 理,生长方式:良性 外生性 膨胀性 有包膜 生长慢恶性 浸润性 无包膜 生长快,肿瘤病理-分级(grading),根据肿瘤细胞和组织分化程度、异形程度、核分裂像等分级，可表明肿瘤的恶性程度，为临床治疗及预后提供依据 G-组织病理学分级 GX:不能判定分化程度 G1:高分化 G2:中分化 G3:低分化 G4:未分化,肿瘤生长方式,良性肿瘤:生长缓慢，膨胀性生长，有完整包膜 恶性肿瘤:生长快，浸润性生长，肿瘤沿组织间隙、神经纤维间隙或毛细淋巴管扩展，境界不清,生长方式,膨胀
6、性生长 外生性生长,浸润性生长,转移扩散,直接蔓延:肿瘤细胞向与原发灶相连续的组织扩散生长 转移:肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，被带到它处生长，形成与原发肿瘤同种类型的肿瘤，这个过程称为转移,直接蔓延,淋巴血行转移,淋巴道转移:瀑布式转移跳跃式转移血道转移:门静脉系统肝腔静脉系统肺椎静脉系统骨,淋巴道转移模式,淋巴流向 癌细胞流向,血行转移模式,恶性肿瘤细胞侵出基底膜进入细胞外间质，侵入血管并形成新的转移灶(采自Basic Pathology),血道转移,种植性转移,种植性转移,肿瘤转移的分子机制,血管生成:血管内皮细胞生长因子(VEGF)。参与血管生成的细胞包括:内皮细胞，上皮细
7、胞，间质细胞及白细胞。如果没有新生的血管供应营养，肿瘤在达到12mm的直径后，即107个细胞左右将不再增大。因此诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提。新生的毛细血管既为肿瘤的生长提供了营养，又为肿瘤的转移准备了条件。因此对抑制肿瘤血管生成的研究是当前的研究热点之一。,肝癌,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,临床表现,一般早期多无明显症状局部表现:肿块疼痛溃疡出血梗阻 转移症状:区域淋巴结肿大、局部静脉曲张、肢体水肿骨转移疼痛、病理性骨折,肿块,就诊主诉。在体表发现或在深部触及新生的肿物，也可发现器官或淋巴结肿大。良性肿瘤增长较慢，境界清楚，表面光滑，与基底组织无愈着(可活动)。恶性肿瘤
8、增长较快，表面凸凹不平，与基底组织愈着而不易推移，边界不清楚。无论良性或恶性肿块，使用一般抗感染治疗，外敷药物或理疗，均不能控制肿块生长。,肿块,疼痛,患者就医的主要原因。肿瘤生长引起所在器官的包膜或骨膜膨胀紧张；或肿瘤造成空腔器官梗阻；或肿瘤晚期浸润胸膜、腹膜后内脏神经丛等。开始时多为隐痛、钝痛，常以夜间明显，逐渐加重，变为疼痛难忍，昼夜不休。阵发性疼痛为空腔器官梗阻；灼痛为并发感染；放射痛为神经干受累，但疼痛部位常无明显触痛。,溃疡,恶性肿瘤生长过快，血供不足继发坏死，或因继发感染而致溃烂。在体表或内窥镜观察下，恶性溃疡呈火山口状或菜花状，边缘可隆起外翻，基底凹凸不平，有较多坏死组织，质韧
9、，易出血，血性分泌物有恶臭。,出血,来自溃疡或肿瘤血管破裂。体表肿瘤出血可直接发现，体内肿瘤出血表现为血痰、粘液血便或血性白带；大量出血表现为呕血、咯血或便血等。肿瘤一旦发生出血常反复不止。,梗阻,良性和恶性肿瘤都可能影响呼吸道、支气管、胃肠道、食管、胆道或泌尿道的通畅性，引起呼吸困难、肺不张、腹胀、呕吐、吞咽困难、肠梗阻、黄疸或尿潴留等。由恶性肿瘤引起的梗阻症状加重较快。,浸润与转移,肺癌胸水胃癌和肝癌腹水骨肿瘤病理性骨折等。器官功能紊乱:颅内肿瘤除头痛外视力障碍、面瘫、偏瘫等；肝癌肝肿大或肝区疼痛食欲不振、腹胀等；功能性内分泌瘤:胰岛素瘤低血糖综合征；嗜铬细胞瘤高血压；甲状旁腺瘤钙代谢紊乱
10、所致的骨和肾病变。,全身症状,良性肿瘤及早期恶性肿瘤:多无全身症状 恶性肿瘤中期:发热、消瘦、乏力、纳差、精神萎靡、体重下降等慢性消耗和中毒症高状恶性肿瘤晚期:严重营养障碍、贫血、低蛋白血症、浮肿等恶病质(cachexia)表现。,肿瘤的诊断,年龄:儿童胚胎性肿瘤、白血病 青少年肉瘤 中年以上癌 乳癌多好发经绝期前后妇女乳腺纤维瘤常见于2030岁。病程:良性:病程长，伴出血、感染或恶变者病程短 恶性:病程短,诊 断-过去史,家族史或遗传史:胃癌、大肠癌、乳腺癌等癌前期病变或相关病史:乙肝肝癌EB病毒感染鼻咽癌萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉胃癌口腔黏膜白斑癌个人史:吸烟、饮酒、饮食习惯或职业接触与暴
11、露 女性:月经史、妊娠史、哺乳等。,体格检查,全身检查:局部检查:肿块:部位、大小、外形、质地边界、活动度、表面温度等注意区分非肿瘤性肿块如炎症、寄生虫、器官肥大区域淋巴结和转移灶检查,实验室检查,常规化验:血、尿、粪常规，血沉 流式细胞仪:了解肿瘤细胞的分化，判断恶性程度，推测预后。基因诊断:PCR技术肿瘤标记物检测:由肿瘤组织自身产生可反映肿瘤存在和生长的一类生化物质。蛋白类、糖类、酶类、和激素类标记物。,实验室检查-肿瘤标志物,蛋白类肿瘤标志物:甲胎蛋白(AFP)肝癌、胚胎肿瘤癌胚抗原(CEA)胃肠道肿瘤、肺癌等 胃癌胃液硫糖蛋白(FSA)、胃癌相关抗原(GCAA)、2 糖蛋白(2GP)
12、前列腺癌 PSA,实验室检查-肿瘤标志物,糖类肿瘤标志物:CA-199胰腺癌CA-125卵巢癌CA-153乳腺癌 酶类肿瘤标记物:酸性磷酸酶前列腺碱性磷酸酶肝癌、骨肉瘤或骨转移癌乳酸脱氢酶肝癌、淋巴瘤,实验室检查-肿瘤标志物,激素类肿瘤标记物绒毛膜促性腺激素CGH绒毛膜上皮癌抗利尿激素、生长激素垂体肿瘤胰岛素胰岛细胞瘤,3、基因诊断(1)基因点突变的检测(2)基因扩增的检测(3)表达异常的检测(4)重排，缺失，多太性的检测(5)原位杂交,课间休息,影像学检查,X线:确定肿瘤位置、形状、大小，有助于判断肿瘤性质。方法:普通X线透视和摄片。造影检查。特殊造影:CT、DSA。乳腺-钼靶X线超声波:用
13、于肝、肾、脑、子宫和卵巢等肿瘤的诊断和定位对鉴别囊性或实性肿块有价值。放射性核素扫描:131碘、198金、99m锝、67镓、87锶、197汞、111铟临床上甲状腺肿瘤、肝肿瘤、骨肿瘤、脑肿瘤等常用放射性核素检查。,B超及彩超,影像学检查-X线,右上肺鳞状细胞癌,影像学检查-CT,右肺鳞状细胞癌:纵隔窗示右上肺一结节，呈浅分叶,正电子发射型计算机断层PET,胶质瘤:T1增强示肿块花环样强化,影像学检查-MRI,MRI还可显示冠状位和矢状位图象,肺癌椎体转移:C6椎体完全破坏变形，脊髓受压。,影像学检查-MRI,内窥镜检查,凡空腔脏器或位于某些体腔的肿瘤检查。内镜有金属制和纤维光束两类。可窥视肿瘤
14、的肉眼改变、采取组织或细胞行病理形态学检查；或向输尿管、胆总管或胰管插入导管作X线造影检查。,病理检查诊断金标准,细胞学:体液自然脱落细胞、粘膜细胞、穿刺涂片浓集法(收集痰、胸水、腹水或冲洗液)、拉网法(食管和胃)、印片法(表浅瘤体)。有假阳性或阳性率不高。组织学:内窥镜活检；手术切取；细针穿刺等方法。有一定的损伤，可致肿瘤扩散，因此，宜在术前短期内或手术中施行。,临床病理分期,临床分期:肿瘤是否转移，邻近器官受累和患者全身情况分期。早期:小，局限，无转移。手术综合治疗，预后好。中期:大，有局部淋巴结转移而无远处转移。手术并综合治疗，预后较差。晚期:巨大，有局部或远处转移，非手术治疗+支持治疗
15、，预后很差。病理分期:通常将癌分为、级，或高分化、中分化、低分化三级，其恶性程度依次增高,TNM分期国际抗癌联盟(UICC),TNM分期(CTNM/PTNM):T(tumor):原发肿瘤T1、T2、T3、T4原位癌为TIS无法判断原发肿瘤大小时为TX未见原发肿瘤为T0N(node):区域淋巴结N0、N1、N2、N3，无法估计者为NXM(metastasis):远处转移无远处转移用M0表示，有远处转移为M1,分期目的,目的：制定合理治疗方案 正确评价治疗效果 判断预后 有利于交流,TNM分期举例,预防,1/3 can be prevented1/3 cured1/3 relieved,预防癌前病
16、变,预后,定期随访。良性肿瘤手术后很少再发。预后常用3、5、10年的生存率来表示。影响恶性肿瘤转归和预后的因素:病期早晚组织学特点治疗水平,肿瘤的治疗,手术放疗化疗生物(免疫、基因)中医中药,体内肿瘤细胞总数及治疗时机选择,良性肿瘤手术切除,适应症:易发生恶变倾向者；或已发生恶变者。出现危及生命的并发症者，如巨大甲状腺肿瘤压迫气管引起呼吸困难应紧急手术。对劳动、生活及外观影响较大。并发感染应择期手术。生长缓慢、无症状，不影响劳动可定期观察。手术:应连同包膜完整切除，并常规送检。,恶性肿瘤综合治疗,根据肿瘤部位、组织来源、临床分期与病理学检查，选择有效合理的方法。选择原则:早期或原位癌:手术+放
17、疗、电灼、冷冻肿瘤转移至区域淋巴结:手术+放化疗肿瘤广泛转移或其它原因不能切除者:姑息性手术+放化疗等综合措施,手术治疗根治性手术,根治性手术:适于早、中期癌肿。包括癌肿所在器官部分或全部，连同周围组织或区域淋巴结整块切除。例如:乳腺癌根治术(1894年Halsted)将整个患病乳腺，连同肿瘤周围至少5cm宽的皮肤、乳腺周围组织、胸肌和其筋膜以及腋窝、锁骨下所有脂肪组织和淋巴结整块切除扩大根治术:在根治术的基础上适当切除附近器官及区域淋巴结对症手术或姑息手术,提高治疗效果的策略,寻找新作用机制的药物发展已知药物高效低毒的衍生物 基因治疗:克服耐药基因 增强剂量强度(dose intensity
18、)针对新靶点:癌基因抑癌基因增殖周期中的蛋白质 改进给药途径，提高局部药物浓度 通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能 利用造血干细胞移植 化学增敏剂,Lance Armstrong,Chemotherapy 化学治疗,1946年 Gilman HN2治疗淋巴瘤五十年代 CTX、5Fu MTX治疗绒癌六、七十年代 ADM、DDP 细胞动力学和抗癌药药代动力学八、九十年代 耐药机制研究 生物反应调节剂 造血因子 单克隆抗体 靶向治疗,肿瘤化疗的发展,恶性肿瘤化学治疗的疗效水平,部分经化疗可获治愈的肿瘤：绒毛膜上皮细胞癌、急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病、弥漫型组织细胞淋巴瘤、非洲儿童淋巴瘤、睾丸癌、
19、卵巢癌、肾母细胞瘤、尤文氏瘤、胚胎性横纹肌肉瘤,化疗能延长生存期的肿瘤：乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、软组织肉瘤、胃癌、恶性胰岛细胞瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、头颈部鳞癌、非小细胞肺癌、大肠癌,化疗对部分病人有效，但不能延长生存期：膀胱癌、宫颈癌、类癌、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、肝癌、胰腺癌、阴茎癌,细胞动力学,细胞周期（单元周期）G1脱氧核糖核酸合成前期 合成RNA、酶及蛋白，为S期作准备S脱氧核糖核酸合成期G2脱氧核糖核酸合成后期 继续合成RNA和蛋白质M 有丝分裂期 可分为四个时相 前、中、后、末相,细胞动力学,课堂设问：哪期细胞是导致肿瘤复
20、发的根源？,抗肿瘤药物的分类,传统分类法,作用机制分类法,细胞动力学分类法,传统分类法,烷化剂：HN2、CTX、IFO、CB1348、TSPA、CCNU、MeCCNU、BCNU,抗代谢类药物：MTX、5-FU、Ara-C、双氟胞苷(Gemcitabine)、6MP,抗癌抗生素：多媒体控制器、ADM、EPI、THP、Mx、BLM,植物类药物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26、HCPT、CPT-11、紫杉醇（Paclitaxel）,激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、氟他胺,杂类：DDP、CBP、L-OHP、PCB、L-白
21、杨、DTIC,作用机制分类法,直接破坏脱氧核糖核酸的药物影响核酸合成的药物插入脱氧核糖核酸中干扰模板作用的药物影响蛋白质的合成的药物影响微管蛋白的药物拓扑异构酶抑制剂,抗癌药作用机制,细胞动力学分类法,细胞周期特异性药物(CCSA)细胞周期非特异性药物(CCNSA)抗代谢类和有丝分裂抑制剂 烷化剂和抗癌抗生素作用于某一期，如S期或M期 各期，主要是G1期及M期对增长迅速的肿瘤有效 对增长缓慢的肿瘤也有一定疗效作用弱、慢 作用快、强剂量反应曲线渐近线 剂量反应曲线是直线 持续给药维持有效血药浓度 一定范围内与剂量呈正相关 小剂量连续给药 大剂量间断给药,课堂设问：CCSA与CCNSA主要区别？,
22、化疗副作用,给药途径:静滴或静注、口服、肌注。可肿瘤内注射、动脉内注入或局部灌注等。导向治疗及化疗泵持续灌注等。不良反应:骨髓抑制:白细胞、血小板减少如WBC3.0109/L、血小板80109/L暂停可给予鲨肝醇、利血生、核苷酸等。恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口腔溃疡等消化道反应可对症或用药前给氯丙嗪等。静脉炎、静脉栓塞，药液外渗致组织坏死。毛发脱落、色素沉着、过敏反应。脏器功能损害及神经系统毒性。,联合方案中的各个单药均应对该肿瘤具抗肿瘤活性不同作用机制的药物发挥协同作用毒性反应在不同的器官、不同的时间，以免毒性相加制订合适的给药剂量和方案，给予适当的间隔时间,联合化疗原则,方法学发展,介入动脉
23、灌注栓塞化疗药盒导管系统（PCS）体内植入区域灌注化疗经化疗泵持续化疗时辰化疗腔内化疗,抗癌药物未来研究方向,新靶点新作用机制药物1 单克隆抗体:Mabthera,Herceptin,Cetuximab(C225),Edorecolomab(17-1A)2 酪氨酸激酶抑制剂Iressa,Glivec3 多靶向抗叶酸药 MTA4 抗血管新生药高效低毒的已知抗癌药物衍生物:脂质体耐药机理的研究及逆转,分子靶点药物代表,GleevecRituximabHerceptinIrresa,课间休息,放射治疗,外照射、内照射。方法:同位素(镭、60钴、137铯)、X线治疗机粒子加速器、立体定向放射治疗等。肿
24、瘤对放射线的敏感性分三类:高度敏感:淋巴造血系统肿瘤、性腺肿瘤中度敏感:鳞状上皮癌及一部分未分化癌 低度敏感:腺癌、软组织及骨肉瘤副作用:损害造血器官和血管组织白细胞减少、血小板减少、皮肤粘膜改变，胃肠反应等。,电子直线加速器,放疗皮肤粘膜反应,分三度:一度(干反应):红斑、烧灼感、刺痒，渐变暗红，以后脱屑。二度(湿反应):高度充血、水肿、水泡，有渗出、糜烂。三度:溃疡或坏死深达真皮，难以治愈。,放射治疗现状,治疗设备和三维治疗计划系统不断推新，高精度放疗成为放射治疗的主流放射生物学家利用基因技术探索改变细胞、组织和机体的放射敏感性的途径线性二次方程应用于临床治疗，使放射生物学逐渐找到与临床治
25、疗的结合点。,放射治疗进展,在临床治疗方面最大的进展是放射治疗医生逐渐能够合理和客观的处理肿瘤放射治愈与患者生存质量的矛盾。20世纪90年代制定了人体各个器官的晚期损伤诊断和治疗的标准,放疗发展方向,3D-CRT调强放疗立体定向放疗：X刀 伽玛刀,内照射(后装),外照射(直线加速器),鼻咽癌,直肠癌 食管癌,刀,肿瘤的生物治疗,单克隆抗体及导向治疗细胞因子治疗过继免疫活性细胞治疗肿瘤疫苗治疗抗血管生成治疗,免疫治疗,分为主动、被动和过继免疫。特异性免疫治疗:用患者的肿瘤切除标本，经麻疹疫苗、化学药物或放射线处理后，制成肿瘤细胞悬液，加佐剂成瘤菌，进行自体或异体主动免疫。非特异性免疫治疗:常用卡
26、介苗、短小棒状杆菌、麻疹疫苗等接种。可用转移因子、干扰素、胸腺素、白细胞介素以及左旋咪唑治疗。,中医药治疗,辨证论治减轻放化疗毒副反应,第二节常见体表肿瘤,皮肤乳头状瘤皮肤癌痣与黑素瘤脂肪瘤纤维瘤神经纤维瘤血管瘤囊样肿瘤,皮肤癌,脂肪瘤(lipoma),皮肤黑色素瘤(大体),图示皮肤切除的恶性黑色素瘤，与良性相比更大更不规则。,神经鞘瘤(neurilemmoma)又名Schwann细胞瘤,神经纤维瘤(neurofibroma),血管瘤,展 望,肿瘤学科与基础研究在生命科学研究中占有举足轻重的地位。多项诺贝尔医学奖均与肿瘤研究相关，如癌基因细胞调亡等等肿瘤研究无疑仍然是本世纪生命科学主导研究领域,小结,重点内容：肿瘤的概念，癌前病变、原位癌、浸润癌的概念，肿瘤的转移方式及临床 表现，手术治疗的原则，常见化疗药物 的分类，不同肿瘤的放疗敏感度。难点内容：肿瘤的TNM分期，细胞增殖动力学 化疗药物的不同作用机制及靶点了解内容：肿瘤学的流行病学 肿瘤治疗的发展方向,课后思考题,1 肿瘤化疗药物的传统分类及 作用机制？2 肿瘤治疗时机的选择 及联合治疗应用原则？,参考书目,外科学（第七版）吴在德、吴肇汉主编。人民卫生出版社，北京临床肿瘤学概论。陈正堂主编。中国协和医科大 学出版社，北京现代肿瘤学（第二版）。汤钊猷主编。上海医科 大学出版社，上海临床肿瘤学。万德森主编。科学出版社，北京,
