多发性骨髓瘤讲课.ppt.ppt

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1、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM),讲授目的和要求,了解MM的定义、病因及发病机制熟悉MM病理生理掌握MM临床表现及实验室检查掌握MM诊断和鉴别诊断了解分期及预后掌握MM治疗方法,讲授主要内容,定义病因发病机制临床表现实验室检查诊断及鉴别诊断治疗,定 义,多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM):是一种以异常浆细胞在骨髓异常增生,引起骨髓造血功能衰竭,产生异常增多的单克隆免疫球蛋白,并导致多发性骨骼破坏等一系列病理改变为特征的浆细胞疾病.,浆细胞,浆细胞(plasma cell),又称效应B细胞.是骨髓中比例较少的白细胞,浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏.浆

2、细胞还可见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内.浆细胞具有合成,贮存抗体即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,参与体液免疫反应.,M蛋白(Monoclonal Protein),即单克隆免疫球蛋白是指理化性质十分均一,无与抗源结合的免疫活性(无完整结构,无活性)的免疫球蛋白.,本周氏蛋白(BerceJones),本斯琼斯蛋白:异常浆细胞 合成的M蛋白的多肽链亚单位(轻链),因轻链为小分子可经肾小球滤过排除,这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排出体外.,流行病学,我国MM发病率约为1/10万,低于西方工业发达国家(约4/10万)。发病年龄大多在5060岁之间,40岁以下者较少见,男

3、女之比为3:2。,【病因和发病机制】,细胞因子白介素-6(IL-6)是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高,提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。,【病理生理和临床表现】,(一)骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏(二)骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白(monoclonal immunoglobulin,M蛋白)引起的全身紊乱(三)肾功能损害,(一)骨髓瘤细胞对骨髓和其他 组织器官的浸润与破坏,1、骨骼破坏 骨髓瘤细胞在骨髓中增生,刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6,激活破骨细胞,导致骨质疏松及溶骨性破坏。骨痛为常见症状,随

4、病情发展而加重。疼痛部位多在骶部,其次为胸廓和肢体。活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能,多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病的特征之一,如浸润骨髓可引起骨髓病性贫血。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。,(一)骨髓瘤细胞对骨髓和其他 组织器官的浸润与破坏,2、髓外侵润器官肿大 如淋巴结、肾和肝脾肿大。神经损害 胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见,其次为神经根受累。脑神经瘫痪较少见。多发性神经病变,呈双侧对称性远端感觉和运动障碍。如同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者

5、,称为POEMS综合症。髓外骨髓瘤 孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。浆细胞白血病 系骨髓瘤细胞侵润外周血所致,浆细胞超过2.0109/L时即可诊断,大多属IgA型,其症状和治疗同其他急性白血病。,(二)骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白(monoclonal immunoglobulin,M蛋白)引起的全身紊乱,1.感染 是导致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少,免疫力底下,容易发生各种感染,如细菌性肺炎和尿路感染,甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。2.高黏滞综合症 血清中M蛋白增多,尤以IgA易聚合成多聚体,可使血液黏滞性过高,引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。在视

6、网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍。,(二)骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白(monoclonal immunoglobulin,M蛋白)引起的全身紊乱,3.出血倾向 鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制:血小板减少,且M蛋白包在血小板表面,影响血小板的功能;凝血障碍:M蛋白与纤维蛋白单体结合,影响纤维蛋白多聚化,M蛋白尚可直接影响因子的活性;血管壁因素:高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。4.淀粉样变性和雷诺现象 少数患者,尤其是IgD型,可发生淀粉样变性,常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便

7、秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以及肝肾功能损害等。如M蛋白为冷球蛋白,则引起雷诺现象。,(三)肾功能损害,为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制:游离轻链(本周蛋白)被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内,使肾小管细胞变性,功能受损。如蛋白管型阻塞,则导致肾小管扩张高血钙引起多尿,以至少尿;尿酸过多,沉积在肾小管。,血象,骨髓象,检验,其它检验,【实验室和其他检查】,(一)血象 贫血可为首见征象,多属正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成钱串状(缗钱状叠迭),可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快。晚期骨髓

8、瘤细胞在血中大量出现,形成浆细胞白血病。,血片中的浆细胞及红细胞串钱状排列,多发性骨髓瘤血象,【实验室和其他检查】,(二)骨髓 异常浆细胞大于10%,并伴有质的改变。该细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色,有时可见多核(23个核),核内有核仁14个,核旁淡染区消失,胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒,偶见嗜酸性球状包涵体(Russel小体)或大小不等的空泡(mott cell)。核染色质疏松,有时凝集成大块,但不呈车轮状排列。自骨压痛处穿刺,可提高阳性率。骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+,80%的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。,高倍镜下,骨髓瘤细胞明显增生,以原始骨髓瘤细胞为主,幼稚骨髓瘤细胞增

9、生,以成熟骨髓瘤细胞为主,多发性骨髓瘤骨髓象(浆细胞样骨髓瘤细胞),多发性骨髓瘤骨髓象(网状细胞样骨髓瘤细胞),桑椹状骨髓瘤细胞,葡萄状骨髓瘤细胞,Russel小体,【实验室和其他检查】,(三)血液生化检查 1.单株免疫球蛋白血证的检查(1)蛋白电泳:骨髓瘤细胞克隆产生分子结构相同的单株免疫球蛋白 或轻链片段。因此血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染 色带,扫描呈现基底较窄单峰突起的M蛋白。(2)固定免疫电泳:可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分形:IgG型骨髓瘤约占52%,IgA型占21%,轻链型骨髓瘤约占 15%。IgD型少见,IgE型及IgM型极罕见。伴随单株免疫球蛋白的轻链,不是链即

10、为链。约1%的患者血清或尿中无M蛋白,称为不分泌型骨髓瘤。少 数患者血中存在冷球蛋白。免疫电泳发现重链(、及)是诊断重链病的重要证据。(3)血清免疫球蛋白定量测定:显示M蛋白增多,正常免疫球 蛋白减少,蛋白电泳图,【实验室和其他检查】,2.血钙、磷测定 因骨质破坏,出现高钙血症,血磷正常。本病的溶骨不伴成骨过程,通常血清碱性磷酸酶正常。3.血清2 微球蛋白和血清白蛋白 2 微球蛋白由浆细胞分泌,与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子IL-6的活性呈负相关,均可用于评估肿瘤负荷及预后。,【实验室和其他检查】,4.C-反应蛋白(CRP)和血清乳酸脱氢酶(LDH)LDH与肿瘤

11、细胞活动有关,CRP和血清IL-6呈正相关,故可反映疾病的严重程度。5.尿和肾功能 90%患者有蛋白尿,血清尿素氮肌酐可增高。约半数患者尿中出现本周蛋白(Bence Jones protein)。本周蛋白的特点:由游离轻链或构成,分子量小,可在尿中大量排出。当尿液逐渐加温至4560时,本周蛋白开始凝固,继续加热至沸点时重新溶解,再冷至60以下,又出现沉淀。尿蛋白电泳时出现浓集区带。,【实验室和其他检查】,(四)X线检查 骨病变X线表现:典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害,常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处;病理性骨折;骨质疏松,多在脊柱、肋骨和盆骨。为避免急性肾衰竭,应

12、禁止对骨髓瘤患者进行X线静脉肾孟造影检查。(五)99m 锝-亚甲基二膦酸盐(99m Tc-MDP)骨显像,可较X线提前36个月显示骨病变。,其 他:血沉:明显增加 染色体检查:1/3患者有异常,以1、14重排最常见 细胞免疫学检查:CD38、CD56均有高表达 分子生物学检查:免疫球蛋白重链重排在骨髓中检出率为80 2微球蛋白检查:能反应肿瘤的负荷,诊断MM主要指标为:骨髓中浆细胞30%;活组织检查证实为骨髓瘤;血清中有M蛋白:IgG35g/L,IgA20g/L或尿中本-周蛋白1g/24h。诊断MM次要指标为:骨髓中浆细胞10%30%;血清中有M蛋白,但未达上述标准;出现溶骨性病变;其他正常的

13、免疫球蛋白低于正常值的50%。诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标,或者至少包括次要指标和的三条次要指标。明确MM诊断后应根据固定免疫电泳的结果按M蛋白的种类行MM分型诊断。,【鉴别诊断】,(一)MM以外的其他浆细胞病(plasma cell dyscrasia)(二)反应性浆细胞增多症(三)引起骨痛和骨质破坏的疾病,(一)MM以外的其他浆细胞病(plasma cell dyscrasia)1.巨球蛋白血症 因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致,M蛋白为IgM,无骨质破坏,与IgM型多发性骨髓瘤不同。2.意义未明的单株免疫球蛋白血症(MGUS)单株免疫球蛋白一般少于10g/L,且历经数

14、年而无变化,既无骨髓病变,骨髓中浆细胞不增多。血清2微球蛋白正常。个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。3.继发性单株免疫球蛋白增多症 偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等;这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。4.重链病 免疫电泳发现、或重链。5.原发性淀粉样变性 病理组织学检查时刚果红染色阳性。,(二)反应性浆细胞增多症,可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细胞一般不超过15%且无形态异常,免疫表型为CD38+、CD56-且不伴有M蛋白,IgH基因重排阴性。,(三)引起骨痛和骨质破坏的疾病,如骨转移癌,老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能

15、亢进症等,因成骨过程活跃,常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓徒片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。,确立多发性骨髓瘤的诊断和免疫球蛋白分型诊断后,应按国际分期系统(ISS)进行分期(表6-11-1),为判断预后和指导治疗提供依据。有肾功能损害者归入B组,肾功能正常者为A组。,表6-11-1国际分期系统(International staging system,ISS),【治疗】,对于无症状或无进展的骨髓瘤的患者,1.冒烟性骨髓瘤:即其骨髓中瘤细胞的数量和M蛋白已达骨髓瘤诊断标准,但无溶骨性损害、贫血、肾衰竭和高钙血症等临床表现者,2.惰性骨髓瘤:虽然有三个以下的溶骨病变,M蛋白达到中等水

16、平(IgG70g/L,IgA50g/L),但并无临床症状和进展者,1、2均可不治疗,但如果疾病进展及有病状的患者,则需要治疗。,(一)化学治疗,初治病例可选用MPT方案(表6-11-2),其中沙利度胺(反应停)有抑制新生血管生长的作用。VAD方案不含烷化剂,适用于MPT无效者。难治性病例,可使用DT-PACE方案,也可选用蛋白酶体抑制药Bortezomib(Velcade,万珂)和三氧化二砷。,表6-11-2 骨髓瘤常用联合治疗方案,(二)骨质破坏的治疗,二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用,如唑来膦酸钠每月4mg静脉滴注,可减少疼痛,部分患者出现骨质修复。放射性核素内照射有控制骨损害、减轻疼痛的疗效。,(三)自身造血干细胞移植,化疗诱导缓解后进行移植,效果较好。疗效与年龄、性别无关。预处理一般多采用大剂量美法仑(140200mg/m2)治疗,如有条件可采用大剂量(20Gy)放射性核素153Sm(153)内照射。如能进行纯化的自身CD34+细胞移植,则可减少骨髓瘤细胞污染,提高疗效。年轻的患者可考虑同种异基因因造血干细胞移植。为控制移植物抗宿主病的发生率,可对移植物做去T细胞处理。,【预后】,国际分期系统(ISS)与生存有密切关系。,

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