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1、急性肿瘤溶解综合征,前言,急性肿瘤溶解综合征(Acute tumor lysis syndrome,ATLS)是一组严重代谢紊乱性疾病，常见于对化疗敏感或肿瘤负荷重的肿瘤在治疗过程中大量肿瘤细胞的破坏,少数情况下由肿瘤细胞自动裂解而引起的快速释放细胞内物质,导致代谢失常和电解质紊乱而发生的一组代谢异常症候群。1980年Cohen等首次提出ATLS，临床主要表现为高钾血症、高尿酸血症、高磷血症和低钙血症、易并发代谢性酸中毒及急性肾功能衰竭（ARF)，病死率较高。如不及时采取措施,部分病人可突然死亡。ATLS可发生于各种肿瘤治疗后,病情发展迅速,临床表现轻重不一,易被临床医师忽视。因此提高对ATL
2、S的认识,早诊断、早治疗,对减少肿瘤患者相关的死亡率有重要意义。,Contents,临床特征,病理生理机制,预防与治疗,疗效与展望,ATLS的发生时间与相关肿瘤类型,发生时间：临床上ATLS常发生于肿瘤患者经治疗（常为化疗）后的早期，大多数情况发生于化疗后48一72h。相关的肿瘤类型：ATLS常发生在肿瘤细胞生长迅速的恶性肿瘤中，如淋巴细胞增殖性疾患中的淋巴细胞白血病、淋巴瘤，其中以急性淋巴细胞白血病(ALL)最为多见，亦可见于实体瘤如晚期乳腺癌、肺癌、卵巢癌，但发生率远低于血液系统恶性肿瘤。,ATLS的高危因素,因素,年轻人(常为25岁),肿瘤细胞恶性程度高,男性多见,化疗前乳酸脱氢酶(LD
3、H)水平较高,脱水血容量减少,少尿、酸性尿,典型临床表现为”三高一低”,高尿酸血症,高尿酸血症为ATLS的特征性表现，几乎所有ATLS的患者均有高尿酸血症，其发生是因为肿瘤细胞大量溶解后，核酸大量释放，嘌呤代谢产物尿酸在血液中浓度显著增加，超过肾脏的排泄能力而引起。ATLS病人均有不同程度的高尿酸血症所致的恶心、呕吐、嗜睡,血、尿中尿酸增高,尿中有尿酸结晶,有的可有尿酸结石,发生肾绞痛、血尿、尿酸性肾病、肾功能损害,偶可有痛风发作等。,高钾血症,高钾血症较为常见，血钾超过7.10mmol/L时可出现严重的心律失常。ATLS发生高钾血症的主要原因有:肿瘤细胞溶解，细胞内钾大量入血;ATLS常伴代
4、谢性酸中毒，细胞内的钾释出，引起细胞外增加;伴有尿酸性肾病时，钾排出减少。肿瘤细胞溶解破坏,细胞内钾释放入血,血清钾增高,可引起疲乏、无力、肌肉酸痛、肢体发冷、心动徐缓、心律失常,甚至心搏骤停。,高磷血症和低钙血症,血中钙、磷乘积为一常数，血磷增加的同时常有低钙血症。已证实幼稚淋巴细胞中磷的含量较成熟淋巴细胞多4倍，肿瘤细胞破坏后大量无机磷释放入血，导致高磷、低钙血症。低钙血症可致心肌收缩功能降低，而血磷明显增高时磷酸钙会沉淀在肾小管内，诱发加重肾功能衰竭。高磷血症和低钙血症引起畏光,神经肌肉兴奋性增高,手足抽搐。血磷与钙乘积60,则磷酸盐沉积于微血管和肾小管内造成皮肤瘙痒,眼与关节炎症及肾功
5、能损害等。,其他症状,代谢性酸中毒:早期病人感疲乏、无力、头晕,呼吸增强、加快,严重者可出现恶心、呕吐、嗜睡、昏迷。氮质血症和肾功能不全:病人尿量突然减少,严重者24小时尿量可400ml,血尿素氮逐日升高。Cohen等报道17例Burkitt淋巴瘤患者 此外，淋系肿瘤如ALL的肿瘤细胞极易浸润肾脏，引起间质性肾病，可部分解释为什么淋巴系肿瘤易于发生ATLS。,其中化疗后7例发生氮质血症，主要是由于肾脏不能清除过多的尿酸时，尿酸在酸性环境下可在肾小管形成结晶，损坏肾小管;高磷血症时磷酸盐结晶亦会沉淀于肾小管，引起肾组织损伤，从而导致氮质血症和肾功能不全，严重时出现少尿或无尿，发生急性肾功能衰竭。
6、,诊断标准,如伴发血容降低、高血磷、低血钙则支持ATLS。,血尿酸、钾、磷、尿素氮较化疗前增高25%,血钙降低25%,可作为肿瘤溶解的实验室依据,二项异常,综合文献报道,Arrambide提出了如下标准:任何恶性肿瘤患者，尤其是淋巴细胞增殖性疾患,且肿瘤负荷重者在治疗期间有下列二项异常：,Contents,临床特征,病理生理机制,预防与治疗,疗效与展望,病理生理机制,细胞凋亡机制,尿酸产生机制,高钾、高磷血症机制,D,肾功能不全机制,现代学者认为，ATLS主要是由于大量细胞破坏，细胞内离子及代谢产物进人血液，导致代谢异常及电解质紊乱。,病理生理机制,1.细胞凋亡机制临床上治疗恶性肿瘤的基本策略
7、是杀灭恶性增殖的肿瘤细胞(如常规细胞毒化疗)和诱导细胞分化(如维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病)。杀灭肿瘤细胞包括细胞凋亡和细胞坏死。细胞凋亡也称程序化细胞死亡,它是多细胞生物体重要的自稳机制之一。它通过主动清除多余的、特异性或分化能力与机体不相适应的以及已经衰老的无功能细胞,在胚胎发育、细胞数量的精细调控以及清除潜在的危险细胞等方面挥发其特有的功能。即将发生凋亡的细胞:,病理生理机制,即将发生凋亡的细胞:首先出现胞浆空泡,这可能来自于扩张的内质网,后者与胞膜融合,并自胞内排出;凋亡细胞最典型的形态学特征体现在细胞核的变化,表现为染色质向核周“崩溃”开始,进而形成一个或多个大的块状结构,此时,核
8、膜保持完整,染色质进行性固缩;整个凋亡过程中最富有特征性的生物化学改变是DNA降解;继核固缩和DNA降解后,形成所谓的凋亡小体而被吞噬细胞(主要是巨噬细胞)清除。与细胞坏死不同,细胞凋亡过程中因细胞内含物不释放入细胞外环境而不引起炎症反应和组织损伤。,病理生理机制,1.细胞凋亡机制 事实上目前大多数化疗药物是通过诱导细胞凋亡而清除肿瘤细胞的,常用的化疗药物如烷化剂、蒽环类、抗代谢类以及激素类等都引起细胞凋亡。当肿瘤细胞高度敏感或药物浓度超过一定程度时,就会引起大量细胞坏死,其代谢产物和细胞内有机物质进入血流,引起明显的代谢和电解质紊乱,尿酸、磷酸盐、戊糖和氨基丁酸在血中浓度急剧增高。另外大量细
9、胞崩解,细胞内的钾大量释放血液中,引起血钾增高,严重的病例还会引起肾功能不全,最终导致ATLS的发生。,病理生理机制,2.尿酸产生机制 尿酸是人类嘌呤分解的终产物,人体尿酸有两个来源,从食物中核苷酸分解而来的属外源性,约占体内尿酸的20%;而由体内氨基酸、磷酸核糖和核酸分解代谢而来的为内源性,约占体内尿酸的80%。有一部分病人在未治疗前即存在尿酸水平增高。治疗后,大量肿瘤细胞溶解,核酸分解而使尿酸生成大大增多。体内尿酸大部分是以游离尿酸盐形式随尿排出,其等电点为5.4,其达等电点时,尿酸几乎以游离形式存在,而在肾小管尤其是集合管腔内pH值接近5.0,肾排泄尿酸有赖于肾小管过滤,近曲小管分泌和重
10、吸收,排出量与尿酸在尿中的溶解度有直接关系。当肾脏不能清除过多尿酸,尤其是尿pH值低时,尿酸则以尿酸结晶的形式存在而很少溶解。尿酸结晶在肾远曲小管、肾集合管、肾盂、肾盏及输尿管迅速沉积,或形成尿酸盐结石,导致严重尿路堵塞而致急性肾功能不全。表现为少尿、无尿及迅速发展为氮质血症,如不及时处理,病情恶化可危及生命。,两性离子所带电荷因溶液的pH值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的pH值即其等电点。,病理生理机制,3.高钾、高磷血症导致高钾血症的机理可能有:化疗后细胞迅速溶解,大量钾进入血液;ATLS发生代谢性酸中毒,使细胞外液的H+进入细胞,而细胞内的K+释放出细胞外;肾功能不全使钾
11、排出减少。肿瘤细胞溶解,大量无机盐释放致高磷血症;因血中钙磷乘积是一个常数,血磷增高多伴有低钙血症。因此,高磷酸血症及低钙血症也较常见,高磷酸血症与高尿酸血症症状相似。,病理生理机制,4.代谢性酸中毒ATLS常伴有代谢性酸中毒,其机制是:肿瘤负荷增加,氧消耗增加;肿瘤患者血粘稠度增高,微循环障碍,组织灌流不畅,而形成低氧血症。使糖代谢中间产物不能进入三羧循环被氧化,而停滞在丙酮酸阶段并转化为乳酸。高热、严重感染可因分解代谢亢进而产生过多的酸性物质。肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻,从而使机体内非挥发性酸增多。肾功能不全时,肾脏排出磷酸盐、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在体内潴留,肾
12、小管分泌H+和合成氨的能力下降,HCO3-重吸收减少。,病理生理机制,5.肾功能不全机制肾功能不全是ATLS最严重的并发症,并且是导致死亡的主要原因。ATLS发生肾功能不全的病理机制尚不十分清楚。可能是与血容量减少和尿酸结晶或磷酸钙沉积于肾脏组织,导致肾功能急性损害有关。恶性肿瘤病人血容量减少的原因是:恶性肿瘤病人一般都有不同程度的消化道症状,加之在接受放疗或化疗期间,患者消化功能进一步紊乱,如恶心、呕吐、食欲下降,经口摄入量减少;发热及呼吸加快致不显性失水增多;呕吐病人使水分进一步丧失。血容量减少,有效循环血量随之减少而引起肾脏缺血,肾血灌注量减少,肾小球滤过率降低,引起少尿、无尿、肌酐、尿
13、素氮升高。,Contents,临床特征,病理生理机制,预防与治疗,疗效与展望,预先控制措施,对于高危患者，在化疗或放疗前应预先采取以下措施:,监测,水化,预防,预防尿酸盐沉积 化疗前及化疗后2天应口服别嘌呤醇500mg/m2.d(化疗期间200mg/m2.d)，以防止尿酸产物过量积聚。,适当水化治疗 化疗前1天、化疗期间及化疗后2天内，每日给予糖盐2000-2500ml/m2水化，使每日尿量保持在3000一4000ml，可配合甘露醇等利尿剂使用,碱化尿液在碱性环境下，不易引起尿酸沉积。因此，要注意碱化尿液，使pH7，具体措施是化疗前一天即给予碳酸氢钠3-8g/d静注或碱性合剂20-30ml，每
14、天3次，当尿酸正常时应停用,密切监测肾功能 视病情注意复查尿酸、血钙、血磷及其他肾功能指标。若尿中尿酸与肌酐之比1，对高尿酸血症诊断具有特异性，如在尿中查到尿酸结晶则更有助于高尿酸血症的诊断,治疗四部曲,A,B,C,D,治疗,1.降低血尿酸 化疗期间给予别嘌呤醇200mg/m2d，如血清肌酐177mmol/L(2mg/d1)，别嘌呤醇宜减量至100mg/d，当高尿酸血症纠正之后仍应适当减量，维持治疗1一2周.2.水化治疗 大量静脉输液(水化)可较快降低尿酸，但要防止利尿过度。具体措施是静脉输液维持每天尿量3000ml以上，同时或先后使用呋塞米，每次20一40mg，肌注或静注，每天1一2次，20
15、%甘露醇250ml，静滴，每天1次，以排泄过剩的尿酸。,治疗,3.纠正高血钾 对肿瘤细胞快速大量溶解破坏所引起的高钾血症,可缓慢静脉滴注葡萄糖酸钙(100mg/kg200mg/kg)和10%葡萄糖、胰岛素(4g葡萄糖1u胰岛素)1 000ml2 000ml,促使钾离子进入细胞,纠正高血钾。低钙不易矫治应考虑低血镁存在,可缓慢静脉滴注硫酸镁25mg/kg100mg/kg。4.血液透析 当使用上述措施无效，而有如下指征者，可考虑给予血液透析:血钾6mmol/L;血尿酸0.6mmol/L(10mg/d1);血磷酸迅速升高或0.02mmol/L(10mg/d1);液体容量负荷过度;有明显症状的低钙血症
16、者。,Contents,临床特征,病理生理机制,预防与治疗,疗效与展望,疗效报道,黄铮人综合国内文献130例ATLS,其中资料完整的61例,经采取积极的治疗措施后,仍有40例可获CR加PR,有效率65.57%,治疗无效死亡者21例,占34.43%。和虹等报道ATLS40例,仅3例因肾功能不可逆损害而死亡。鲁守斌等用中西医结合治疗ATLS 30例,他们的治疗方案是:化疗第1天起服中药五味消毒饮合八正散加减以清热解毒、化瘀利水治疗措施,每日早晚各服200 ml上述中药加西药治疗,结果30例ATLS经中西医抢救成功26例,有效率为86%,死亡4例,死于高钾者3例,死于急性肾功能衰竭者1例。,预后展望
17、,尽管ATLS可导致患者死亡，如救治及时，患者预后良好。因为ATLS的发生提示肿瘤对化疗高度敏感，血液系统肿瘤患者原有的淋巴结及肝、脾肿大明显缩小，外周血及骨髓中幼稚细胞比例下降，ALL患者常在短时间内达到完全缓解，而非血液系肿瘤患者原有的肿瘤表现也能迅速改善。近年来由于对发生ATLS的高危因素及临床表现的高度警惕和采取积极有效的治疗措施及密切观察有关的指标,ATLS的死亡率已大大减少。因发生ATLS的患者,其肿瘤对治疗反应良好，故肿瘤消退快。所以，只要对ATLS采取积极治疗措施,患者的ATLS得到控制后,进行下一步的治疗,如急性白血病和淋巴瘤,还可以获得CR及PR。可以说,ATLS虽然凶险,但只要有充分的思想认识,做到早期诊断、早期治疗,多数患者可平稳度过危险期。,
