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1、致 癌 因 素,1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素)4、放射线 5、病毒,第11章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,偶然发现（氮 芥 类）,随机筛选（亚硝基脲类）,推理设计（抗代谢药物）,寻找抗癌药的途径,二、研究及发展,52个临床使用 放线菌素D,生物烷化剂,嘧啶类药物 5-FU抗代谢药,A.Fleming H.Florey E.Chain R.Robinson D.Hodgkin R.B.Woodward,肿瘤化疗里程碑,1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端)2.1957年Amold合成了环磷酰胺,Du
2、schinsky 合成了氟尿嘧啶 3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素,抗肿瘤药的应用趋势,从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物,抗肿瘤药的两大障碍,抗肿瘤药物的常见不良反应,选择性不强,毒性大,耐药性,1.骨髓抑制2.胃肠道反应3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:第二原发肿瘤,不育,畸胎9.其他,细 胞 增 殖 周 期,生长比率(GF),三、抗肿瘤药物分类,周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝
3、裂霉素、柔红霉素、博莱霉素,1.按细胞增殖周期,周期特异性药物（cell cycle specific agents）作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇,2.根据化学结构和来源,烷 化 剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗 生 素：丝裂霉素、博来霉素等 植 物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂 类：铂类配合物和酶等,干扰 核酸生物 合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 破坏 DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和
4、柔红霉素干扰 蛋 白 质 合成：长春碱类、三尖杉酯碱等 影 响 激 素 平 衡：肾上腺皮质激素及雄激素等,3.根据作用机制,四、以DNA为靶点的药物,(一)烷化剂（alkylating agents）分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂,造成DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡。,氮芥衍生物 亚硝基脲衍生物 乙烯亚胺类 三氮烯 其它烷化剂 二氯金属化合物,1.氮芥类(Nitrogen Mustards),R,构效关系：,载体（药动团）,烷化基（药效团）,导弹式氮芥,脂肪
5、族氮芥的作用机制 SN2,鸟嘌呤,乙撑亚铵正离子,鸟嘌呤,交联DNA,交联DNA,鸟嘌呤,鸟嘌呤,碳正离子,芳香族氮芥的作用机制SN1,环磷酰胺代谢活化,2.亚硝基脲类（Nitrosoureas）,-氯乙基亚硝基脲，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。,典型药物,洛莫司汀,司莫司汀,尼莫司汀,卡莫司汀,福莫司汀,吡葡亚硝脲,亚硝基脲的作用机制,3.铂类化合物,（Platinum Coordination Complexes）,1961年，密西根州立大学物理学家Rosenberg 顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2)1971年
6、进入期临床试验 1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物 全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为$5亿。,(1)Cisplatin,(2),铂类抗肿瘤药物与DNA 的反应,(3)Carboplatin 全球(4)Oxaliplatin 欧洲,(5)nedaplatin 日本(6)Miboplatin 日本,S A R,抗肿瘤谱相对狭窄抗药性水溶性低静脉注射,1973年Cleare,Hoeschele,S A R,反式铂配合物,多核铂配合物,口服铂配合物,Pt（）配合物,4.氮烯咪唑类,（Triazeroimidazoles）,达卡巴嗪（Dacarbazine）,咪托唑胺（Mit
7、ozolomide）Prodrug,替莫唑胺（Temozolomide）脑部肿瘤,替莫唑胺的活化机制,5.环丙基吲哚衍生物,环丙基吲哚类化合物对DNA的烷基化作用,CC-1065链霉菌 Streptomyces zelensis,卡折来新（Carzelesin）,阿多来新（Adozelesin）,DU-86,应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞 DNA的合成，作用于S期；但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。,(二)抗代谢药物,（Antimetabolites）,1.叶酸
8、拮抗剂(Antifolates),叶酸的生物合成,氨基蝶呤的结构修饰部位,氨基蝶啶(Aminopterin)1953年首药 甲氨蝶呤(Methotrexate),依达曲沙(Edatrexate),雷替曲沙（Raltitrexed）,三甲曲沙（Trimetrexate）吡曲克辛（Piritrexim）,2.嘧啶类(Pyrimidine Antimetabolites),5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）1965年,阿糖胞苷（Cytarabine）1969年,5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制,卡莫氟（Camorfur）,卡培他滨（Capecitabine）,氟尿苷（Floxuridin
9、e）,5-去氧氟尿苷（Doxifluridine）,替加氟（Ftorafur）,吉西他滨（Gemcitabine）,DNA链终止剂二磷酸化产物-核苷酸还原酶抑制剂三磷酸化产物-DNA合成中抑制链延长。,吉西他滨的合成方法,吉西他滨的合成方法,3.嘌呤拮抗剂(Purine Antimetabolites),克拉屈滨(Cladribine),6-巯嘌呤（6-Mercaptopurine,X=H）6-硫鸟嘌呤（6-Thioguanine,51）,氟达拉滨（Fludarabine）,喷司他丁(Pentostatin),(三)DNA拓扑异构酶抑制剂(Topoisomerase Inhibitors),D
10、NA拓扑异构酶I DNA拓扑异构酶II不同细胞内不同表达细胞周期中的不同表达,安吖啶(Amsacrine),米托蒽醌（Mitoxantrone）急性粒细胞白血病,氮杂米托蒽醌（2-Aza-derivative）,洛索蒽醌（Losoxantrone）,吡咯蒽醌（Piroxantrone）,五、源自天然产物的抗肿瘤药物,天然来源抗肿瘤药物的作用模式,(一)直接作用于DNA的药物,放线菌素D（Actinomycin D）,放线菌素是链霉菌属（Streptomyces）和小单孢菌属（Micromonospora）产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。1940年瓦克斯曼从土壤微生物中发现了第一个
11、有抗菌活性的放线菌素类化合物。,吩噁嗪酮,环状肽链,2.博来霉素（Bleomycin）,博来霉素硫酸盐（Bleomycin sulfate）轮枝链霉菌属Streptomyces verticillus水溶性碱性糖肽类,腐草霉素（Phleomycins）利苏霉素（Tallysomycins）,A2,B2,一价铜离子络合物,博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰DNA和RNA的生物合成。博来霉素属细胞周期非特异性药物，主要作用于G2期，也作用于M期。,日本学者从链霉菌（Streptomyces caespitos
12、us）培养液和其它菌种中得到，具有好的生物选择性。通过半合成方法，目前已制得千余个丝裂霉素类似物，但无一能进入临床试验或获得成功应用。,3.丝裂霉素C（Mitomycin C）,丝裂霉素C 双活化及与DNA的双烷基化,氮丙啶基团,氨基甲酰氧基,(二)抑制DNA形成过程所需酶的药物,1.蒽环类,有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制DNA及RNA聚合酶。阿霉素是柔红霉素14-羟基类似物表阿霉素是阿霉素的4-OH差向异构体。,7-OH9-OHcis,阿霉素（Doxorubicin）广谱抗肿瘤抗生素,阿霉素的半合成方法,表阿霉素是C-4 上的羟基由阿霉素的a键
13、变为e键,表阿霉素的合成方法,2.喜树碱（Camptothecin）,喜树碱的体内水解,1966年从中国珙桐科喜树碱树（Camptotheca acuminata）（生长在加利福尼亚）提取分离得到。抑制哺乳类动物细胞核的拓扑异构酶I,影响DNA的转录和复制，导致细胞凋亡。喜树碱难溶于水，口服吸收差，在体内很不稳定，内酯环容易水解产生低活性、有毒的开环酸性化合物。尽管在动物中喜树碱的研究结果十分可喜，但它在临床中的严重毒副作用令人失望。,目前临床应用有,依利替康(Irinotecan),拓扑替康(Topotecan),3.鬼臼毒素类,鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（May
14、 apple）、美洲鬼臼（Podophyllum peltatum）中提取出的木脂体。是一种古老的民间药物（主要用于治疗痛风、止泻），毒性大不能用于临床,临床应用有,R=CH3,R=,替尼泊甙（Teniposide),依托泊苷（Etoposide）,我国工艺改进，首次用未经保护的4-去甲基-4-表鬼臼毒素和取代葡萄糖在三氟化硼乙醚催化下进行糖甙化，然后脱O-酰基保护基制得依托泊甙,依托泊甙半合成,依托泊甙的简便合成方法,(三)干扰微管蛋白聚合/解聚,长 春 碱 类（vinblastins）,与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。,
15、促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。,紫杉醇（Taxol）,1.长春碱类(vinblastins）,R R1 R2CH3 CO2CH3 OCOCH3 长春碱(Vinblastine)CHO CO2CH3 OCOCH3 长春新碱(Vincristine)CH3 CONH2 OH 长春地辛(Vindesine),长春花（Catharanthus rosea)非对称二聚生物碱,2.紫 杉 烷 类(taxanes）,紫杉醇（Taxol）,紫杉特尔（Docetaxel）,紫杉醇研发过程,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗
16、癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖,紫杉醇类抗肿瘤药构效关系,卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宫颈鳞癌 头颈部鳞癌 脑瘤等,紫杉醇是广谱抗肿瘤药物,六、合成的抗血管生成药物,饿死肿瘤,近年来，抗肿瘤血管生成药物研究进展非常迅速，全世界约有20种抗血管生成药物进入了临床阶段。化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治疗方法。,Folkman 1971年,阻断肿瘤血管生成,防止肿瘤转移,切断血管,阻止肿瘤血管疯长,肿瘤生长,刺激,血管内皮细胞分泌各种生长因子,肿瘤血管快速生长,肿瘤细胞恶性生长,血管,生长转移,(一)基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂,巴马司他（batima
17、stat）,马马司他（Marimastat）,(二)生长因子受体功能抑制剂,Gefitinib,Erlotinib 2005年上市非小细胞肺癌,Imatinib 分子靶向治疗2001首个上市的酪氨酸激酶抑制剂。血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。用于治疗慢性粒细胞白血病。,(三)内皮细胞迁移抑制剂,(四)内皮细胞的细胞骨架分裂剂,EMD121974,Combretastatin A4,环 磷 酰 胺,4-羟基环磷酰胺,4-酮基环磷酰胺,醛基代谢物物（开环物，不稳定）,羧酸代谢物物,磷酰氮芥+丙 烯 醛,抗癌活性物 膀胱毒性显著,肝脏,正常组织 酶,正常组织 酶,肿瘤组织,等摩尔,细胞毒作用,氮芥,环磷酰胺的代谢途径,
