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1、第七章抗肿瘤药,Antineoplastic Agents,学习重点,生物烷化剂的定义与分类氮芥类抗肿瘤药物的结构，各部分的作用脂肪氮芥与芳香氮芥抗肿瘤药物的区别与联系环磷酰胺的代谢途径，并在此基础上了解环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小的原因氟尿嘧啶的结构特点识别以下药物：环磷酰胺，氟尿嘧啶,1.定义,肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。,肿瘤概述,2.分类,肿瘤,恶性肿瘤增殖失控侵
2、略性生长转移不包在夹膜内,肿瘤概述,肿瘤概述,肿瘤概述,肿瘤概述,3.癌的由来,“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累累毒根深臧，穿孔透里”癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，其后果极为严重。,癌=岩,cancer,肿瘤概述,肿瘤概述,肿瘤概述,4.症状,早期症狀中晚期症狀感染胃肠道症状：恶心呕吐，食欲不振，便秘，腹泻，呃逆。
3、呼吸系统症状：呼吸困难，呼吸道感染，呼吸道分泌物泌尿系症状：尿路感染，尿频和尿失禁神经精神症状：失眠，精神错乱，瘫痪（偏瘫或截瘫），器质性大脑综合症全身并发症：皮肤症状：瘙痒和褥疮是终末期患者两个主要的并发症。带状疱疹，病理性骨折。性功能障碍,肿瘤概述,致癌因素,化学因素,物理因素,生物因素,1.病毒2.细菌3.霉菌,肿瘤概述,4.癌的发生,肿瘤概述,感谢癌细胞的形成,医学界研究发现，每个人每天都会有100200个细胞发生癌变。为什么呢？因为癌细胞本来是正常的细胞，它们牺牲自我组合起来吞噬了血液里的毒素使得自身发生了所谓的癌变，如果人体不产生癌细胞，就一定会得败血症，而得了败血症只要三四天就会
4、死亡。是癌细胞 的形成给了我们存活的机会！当癌细胞的形成数量超出了人体所能承受的比例也同样会影响人的生存。,肿瘤概述,5.癌症的治疗,使用药物,放射治療Click to add TextClick to add Text,手術治療Click to add TextClick to add Text,肿瘤概述,常见毒副反应,骨髓抑制 心、肝、肺、肾功能损害 胃肠道反应 过敏反应 皮肤、毛发、指甲等改变 远期影响（月经周期、生育功能、第二癌的发生等）,肿瘤概述,6.预防,改变不良生活习惯远离致癌物定期检查，及早治疗,肿瘤概述,始自四十年代氮芥50年代 烷化剂和抗代谢物；60-70年代 抗生素，生物
5、碱，金属络合物80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。90年代 天然产物，发义核苷酸，饿死肿瘤的抗体，端粒酶，芳构酶抑制剂，基因治疗,抗肿瘤药简介,1.发展,抗肿瘤药的应用趋势,1.从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物,抗肿瘤药简介,1）按细胞增殖周期药物分类 周期非特异性药物,烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素,周期特异性药物,作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲 氨喋呤 作用于M期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇,2.分类,抗肿瘤药
6、简介,细胞增殖周期及药物作用示意图,非增殖细胞群肿瘤复发根源对药物不敏感,增殖细胞群使肿瘤增大对药物敏感,2.分类,作用于DNA 烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分：紫杉醇,抗肿瘤药简介,2)-靶点,长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等,2.分类,3)根据化学结构和来源,抗肿瘤药简介,第一节生物烷化剂,Bioalkylating Agents,第一节生物烷化剂,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物,进而与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共
7、价结合，使其丧失活性,1.生物烷化剂的定义,2.毒副反应,属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应恶心呕吐骨髓抑制脱发等,3.分类-化学结构,氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类其他类：金属铂类化合物，三嗪，肼类,盐酸氮芥,赛替派,白消安,卡莫司汀,常用烷化剂类抗肿瘤药物,是一类含有双（-氯乙基）氨基即氮芥的化合物，其结构通式为：,氮芥类,1.发现：来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气，后发现芥子气对淋巴癌有治疗作用，但由于对人的毒性太大，不可能作为药用，后发现毒性较小的氮芥可以作为药物。分子结构可以分为载体和
8、药效团两部分。,载体部分用以改善药物在体内的吸收、分布和提高药物的稳定性，对药物选择性，活性，降低副作用关系很大。,2.结构,3.分类,氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等脂肪氮芥的作用机理：为SN2亲核取代反应，DNA等是亲核试剂，烷化剂的-碳是亲核中心。反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。由于N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强，但选择性也差。芳香氮芥的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反应速度变慢，为SN1亲核取代反应，反应速度取决于亲核试剂的浓度。降低药物的烷基化能力，同时减低毒性。,4.典型药物盐酸氮芥,结构和化学名 N-甲基-N-（2-氯乙
9、基）-2-氯乙胺盐酸盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethyl aminehydrochloride）,结构特点,脂肪氮芥,载体部分：甲基,烷基化部分：氯乙胺,稳定性,水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为35，注射剂的pH必须保持在3.05.0,缺点,只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差 毒性大（特别是对造血器官）,4.典型药物环磷酰胺,Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan),结构和化学名,N，N-双-（-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水合物（N
10、，N-bis（-chloroethyl）-N，O propylenephosphoricacid esterdiamidehydrate）,结构特点,环状磷酰胺内酯,氮芥,作用特点,毒性低，选择性好吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低，氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力，使毒性降低特殊代谢途径对尿道有刺激作用代谢过程中有丙烯醛生成,代谢途径（前药）,正常组织,肿瘤组织,作用机理图,合成,稳定性,水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用 加热时更易分解,抗瘤谱,用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效
11、毒性比其它氮芥小 一些病人观察到有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关,类似药物,异环磷酰胺 曲磷胺,受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。,乙撑亚胺类,赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副作用小。可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药物。代谢成替哌后起作用。,亚硝基脲类（Nitrosoureas）,本类药物以亚硝脲为基础：N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤
12、、黑色素瘤及胃肠道瘤等。,亚硝基脲类典型药物,洛莫司汀,司莫司汀,尼莫司汀,卡莫司汀,福莫司汀,吡葡亚硝脲,亚硝基脲的作用机制,在有机合成的烷化反应中发现，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白消安（busulfan）具有4个次甲基，是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，可使DNA中的N交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。,甲磺酸酯类和卤代多元醇类,主要是铂络合物类。这类药物进入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。,金属铂络合物,顺铂,Cisplatin,结构和化学名,（Z）-二氨二氯铂（cis-Dia
13、minedichloroplatinium（II）,发现,1969年首次报道 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性 以铂的配合物引起极大重视对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一,稳定性,顺铂在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存加热至170时即转化为反式 溶解度降低，颜色发生变化至270熔融,分解成金属铂水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，水解成低聚物无抗肿瘤活性且有剧毒 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为Cisplatin，临床上不会导致中毒危险,制剂,通过静脉注射给药
14、 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 用前配成溶液 pH 在3.5-5.5 间,作用机理,使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂 进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定 进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物 扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力,临床作用,用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物有协同作用 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等无交叉耐药性，并有免疫抑制作用,不足之处,水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短有严重的肾脏、
15、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，耐药性 长期使用会产生,研究方向,寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（）络合，合成一系列铂的配合物,同类药物,碳铂 生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似，但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低，但仍需静脉注射给药,铂类配合物的构效关系,小结,重点药物 环磷酰胺 顺铂烷化剂的类别和作用机制,1.为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？2.试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。3.氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并
16、简述各部分的主要作用。4.烷化剂按结构分为几类?每类各举一例。5.为什么芳香氮芥类药物的毒副作用小于脂肪氮芥类药物?,思考题,第二节抗代谢药物,Antimetabolic Agents,1.抗代谢药物的定义,抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径,抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重(40%左右),由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别,因此抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性烷化剂:与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧
17、失活性的药物,2.临床应用,抗瘤谱较窄 相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少,3.抗代谢物的结构特点,结构与代谢物很相似 将代谢物的结构作细微的改变而得（嘧啶拮抗物，嘌呤拮抗物，叶酸拮抗物）利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等,氟尿嘧啶,Fluorouracil，5-FU,结构和化学名,5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione,结构特点,尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念 以卤原子代替氢原子 以5-
18、FU抗肿瘤作用最好,合成,稳定性,在空气及水溶液中都非常稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定,作用机理,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？,抗瘤谱,显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物,不良反应,毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用,同类药物,作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低,替加氟,双呋氟尿嘧啶,巯嘌呤,Mercaptopurine，6-MP,结构和化学名,6-嘌呤巯醇一水合
19、物Purine-6-thiolmonohydrate,结构特点,次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体,合成,作用机理,巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成,应用,用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效,增加6-MP药物的水溶性，和选择性 因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低,溶
20、癌呤,同类药物,鸟嘌呤的类似物,巯鸟嘌呤,同类药物,甲氨蝶呤,Methotrexate，MTX,结构和化学名,L-（+）-N-对-（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸,结构特点,叶酸的衍生物核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病,稳定性,强酸性溶液中不稳定 酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性,作用机理,叶酸的拮抗剂 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长,作用机理图,甲氨蝶呤结构中的N与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用,抗癌谱,治疗 急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效 头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌,中毒解救-亚叶酸钙,Methotrexate大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸 与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性,小结,重点药物 氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤抗代谢药物的作用机制抗代谢药物的结构特征,1.为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？2.下列结构改造的目的。,思考题,
