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1、,爱斯万在晚期或转移性结直肠癌一线治疗中的临床应用,幻灯说明,2,幻灯逻辑思路,对于需要强烈治疗的第二类患者，治疗的目标是使患者的肿瘤快速缩小，并延长患者OS,而且在副反应的发生上可以看到COX方案严重的为HFS，而HFS的处理方式为停药或减量，这样则意味着疗效的不能保证,大型三期临床研究结果显示SOX方案非劣于COX方案,目前对于这类患者指南推荐的方案为FOLFOX及FOLFIRI，XELOX方案由于其方便也被广泛应用,爱斯万作为最新一代DIF类药物，其与奥沙利铂联合使用的方案疗效肯定,从第二类患者推荐治疗方案的横向对比，SOX方案也不逊于其他方案,当然爱斯万也可以和分子靶向药物联用，临床研
2、究证明可以大大提高疗效,结论：爱斯万联合治疗方案可以是第二类需要强烈治疗肠癌患者的新选择,幻灯说明,3,幻灯内容要点对晚期结直肠癌患者进行细化分类，其中第二类患者的治疗重点是使肿瘤快速缩小，并进而提高患者的PFS及OS对于这类患者的治疗，目前NCCN指南推荐的方案为FOLFOX及FOLFIRI方案，XELOX方案由于其方便性也被广泛应用头对头研究对比，SOX方案非劣于COX方案，并且在有效率上明显高于COXCOX方案的HFS发生高于SOXSOX方案横向对比也不逊于其他方案爱斯万联合化疗方案继续联合分子靶向药作用效果更佳考虑到疗效和经济因素，爱斯万联合治疗方案可以成为结直肠癌转化性治疗的新选择,
3、目前NCCN/AJCC7th建议IV期mCRC患者的分层,第三类转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,强烈治疗,非强烈治疗,(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol 2010,第一类转移瘤有可能切除,第二类转移瘤不可切除，肿瘤负荷大或肿瘤相关症状明显,(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol 2010,快速缩小肿瘤，控制症状；,延缓进展；
4、（以单药为主）,提高切除率；创造治愈可能性,对于第二类患者,使患者肿瘤快速缩小，延长患者PFS及OS，并且关注患者的生存质量,NCCN指南对第二类患者的初始治疗推荐,关于几种推荐方案的期研究对比,结论：所有的推荐化疗方案均为以氟尿嘧啶类药物为基础FOLFOX及FOLFIRI成为推荐方案的首选以口服氟尿嘧啶类产品卡培他滨为基础的XELOX/CAPOX方案，由于其方便在临床中应用广泛,口服氟尿嘧啶类药物的分类,Sobrero A,et al.Eur J Cancer 2000;36:559-66.,口服氟尿嘧啶类药物,DIF类,非-DIF类,TS-1UFT,5-FUTegafurXeloda,DI
5、F=含DPD 酶抑制剂的口服氟尿嘧啶,口服氟尿嘧啶类的发展,9,5-FU,1968,第一代,第二代,第三代,1973替加氟800-1200 mg/day,1987氟铁龙800-1200 mg/day,1984优福定300-600 mg/day,1999爱斯万80-120 mg/day,1998卡培他滨1657 mg/m2/day,OH,CI,OH,N,HN,O,O,NH,N,KO2C,第二代DIF类药物-爱斯万的组成成分,结构式,成分名,简称,组成比,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西钾,FT,CDHP,Oxo,1：0.4：1,OH,CI,OH,N,O,O,NH,H,N,KO2C,DPD 抑制剂它的作
6、用效果是尿嘧啶的180倍,5-FU的前驱物,OPRT抑制剂,N,NH,O,O,N,10,肠胃道,肠胃道内FUMP=肠胃道毒性(腹泻,恶心呕吐),FBAL=手足综合症 神经毒性 心脏毒性,肝脏,肿瘤内FdUMP=抗肿瘤能力 骨髓内FdUMP=骨髓抑制,5-FU,吉美嘧啶,替加氟,奥替拉西钾,爱斯万,叶酸结合位,爱斯万作用机理,11,爱斯万联合用于mCRC一线的期研究,*S-1日本最新说明书(2010年7月,修订第17版),ASCO2011#3524,Park：SOX vs.COX 爱斯万晚期结直肠癌的一线治疗期研究,卡培他滨联合奥沙利铂（COX）方案作为晚期结直肠癌一线治疗而广泛应用。S-1可能
7、获得比卡培他滨更高的疗效。Phase I、试验揭示S-1联合奥沙利铂（SOX）方案用于晚期结直肠癌疗效至少与COX相仿。,ASCO2011#3524,Park：SOX vs.COX研究背景,转移性结直肠癌之前未接受过化疗患者,Arm A:SOXS-1:80 mg/m2 d1-14Oxaliplatin:130mg/m2 d13qW,Arm B:COXCapecitabine:2000 mg/m2 d1-14Oxaliplatin:130mg/m2 d13qW,R,Park：SOX vs.COX研究设计,15,主要研究终点:PFS(非劣效)次要终点:RR,OS,AE，QOL病人数:344(两组各
8、172)入组时间:Apr 2008Mar 2010,ASCO2011#3524,试验设计随机开放多中心期试验非劣效性试验研究者发起试验,Follow-up Time:20.5 months,7.2 months,6.2 months,Park：SOX vs.COX研究结果-PFS,ASCO2011#3524,20.9 months,19.9 months,Park：SOX vs.COX研究结果-OS,ASCO2011#3524,Park：SOX vs.COX研究结果-ORR,ASCO2011#3524,Park：SOX vs.COX研究结果-AE(Grade 2),ASCO2011#3524,
9、20,手足综合症在氟尿嘧啶类药物的比较,Clin Cancer Res 2008;14（）January 1,2008,添加了DPD抑制剂的药物(UFT,TS-1)可以降低手足综合症的发生,5-FU（bolus）,5-FU（ci）,Xeloda,UFT,TS-1,5-FU（bolus）,5-FU（ci）,Xeloda,UFT,TS-1,All Grade,Grade 3-4,Frequency of HFS（%）,0,25,50,75,Frequency of HFS（%）,0,10,20,S-1 80 mg/m2DIF,Xeloda 2500 mg/m2Non-DIF,进入体内的药量多,进入
10、体内的药量少,UFT 300 mg/m2DIF,进入体内的药量中,尿嘧啶,吉美嘧啶,DIF与Non-DIF药物的对比-手足综合症可能的发生机制,5-FU,5-FU,5-FU,FBAL,FBAL,FBAL,5-FU,5-FU,5-FU,手足综合症临床分级,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12:131-141.,卡培他滨发生手足综合症时的减量方案,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12:131-141.,由于从机制考虑，发生手足综合症的患者其DPD酶的表达水平必
11、定偏高，对这部分患者无论从疗效还是副反应的发生考虑都应该首选DIF类药物,基于独立评价的结果表明，SOX一线用于晚期结直肠癌的PFS及ORR显著优于COX，OS则有良好的超越趋势。研究也表明SOX与COX相比，显示良好安全性。由于研究显示SOX的缓解率更高，可能更加适合短期内需要高缓解率的患者(例如大肠癌肝转移）。SOX可成为晚期结直肠癌的一线治疗新选择。,Park：SOX vs.COX研究小结,SOX方案和其他方案期研究对比,IRIS+BV(贝伐单抗)vs mFOLFIRI+BV一线治疗mCRC随机对照研究,主要研究终点：安全性次要研究终点：有效性(RR/PFS),2011 Gastroin
12、testinal Cancers Symposium,Clin Oncol 29:2011(suppl 4;abstr 496),mCRC(n=60),IRIS+BV(n=30)CPT-11 150 mg/m2 iv d1S-1 40 mg/m2 po bid d3-16 q3w,R,mFOLFIRI+BV(n=30)CPT-11 150mg/m2其他为标化方案,T-CORE0702研究,结论：对于mCRC患者IRIS+BV是一种具有良好安全性/有效性的新选择,IRIS+BV(贝伐单抗)vs mFOLFIRI+BVT-CORE0702研究,FOLFOX+BEV 与SOX+BEV 治疗无法切除大
13、肠癌的随机比较期试验-SOFT试验 正在进行,S-1:3w/cycle(给药2周停药1周)Oxaliplatin:130 mg/m2BEV:7.5 mg/kg,无法切除晚期复发大肠癌1st line,mFOLFOX6+BEV 5-FU/l-LV:2w/cycle Oxaliplatin:85 mg/m2 BEV:5 mg/kg,R,层化因子机构Adj.有/无,目标病例数：500例 入组时间：2009年2月2011年1月,安全性确认（SOX+BEV组）：收集了50例患者的2个月的安全性信息，由疗效安全性评价委员会判断是否继续进行试验。,SOX+BEV,爱斯万应用于第二类mCRC患者初始治疗小结,Park研究显示，爱斯万联合奥沙利铂一线用于晚期结直肠癌的PFS及ORR显著优于卡培他滨联合奥沙利铂，OS则有良好的超越趋势，SOX可成为晚期结直肠癌的一线治疗新选择爱斯万联合分子靶向药物一线治疗，对于mCRC患者是一种具有良好安全性/有效性的新选择,
