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1、肿瘤免疫与免疫治疗(Tumor Immunology&Immune Therapy),肿瘤免疫,肿瘤免疫是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤 发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。,肿瘤抗原 定义：指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表 达的抗原物质的总称。产生机制：细胞癌变过程中合成的新的蛋白分子 异常的细胞蛋白的特殊降解产物 突变等使正常蛋白质分子的结构发生改变 正常处于隐蔽状态的抗原表位暴露 多种膜蛋白分子的异常聚集 胚胎抗原或分化抗原的异常表达,1.根据肿瘤抗原的特异性来分类：1）肿瘤特异性抗原（Tumor specific
2、antigen,TSAs）是指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常组织细胞的新抗原。多数肿瘤抗原的免疫原性较弱。2）肿瘤相关抗原（Tumor-associated antigen,TAAs）是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显上升，不是肿瘤细胞所特有的成分。如胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因产物等。,肿瘤抗原的分类及特征,TSAs的证实,2.根据肿瘤诱发和发生情况的分类法1)理化因素诱发的肿瘤抗原 特点：特异性高、抗原性弱 有明显的个体差异 很少出现交叉抗原,2）病毒诱发的肿瘤抗原 EB病毒 B淋巴细胞瘤、鼻咽癌 HPV 宫颈癌 乙肝与丙肝病毒
3、 原发肝癌 人嗜T淋巴细胞病毒-1（HTLV-1）成人白血病（ATL）特点：同一种病毒可诱发不同类型的肿瘤 可表达相同的抗原 具有较强的抗原性,3）自发性肿瘤抗原 肿瘤细胞表面具有肿瘤特异性抗原，大多数肿瘤属此类。自发性肿瘤抗原大部分可能为突变基因的产物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如p53等）的突变产物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。某些自发性肿瘤抗原是由所谓“沉默基因”在细胞恶变时表达（如黑色素瘤抗原MAGE1MAGE-12等）。特点：类似于化学诱发的肿瘤 具有各自独特的抗原性，抗原交叉少或无,4）胚胎抗原或分化抗原 是胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，胚胎后期减少，出生后
4、逐渐消失或仅存微量，细胞癌变时，此类抗原可重新合成。分为两种：1）分泌性抗原：由肿瘤细胞产生和释放；如AFP可作为肝硬化、肝癌诊断、疗效观察和复发的指标。2）膜结合性抗原：疏松结合在细胞膜表面，易脱落；如CEA，在结直肠、食管、胃、肝、胰等肿瘤发生时可 检出，用于辅助诊断，但特异性不高；,抗肿瘤免疫反应,肿瘤免疫耐受 肿瘤免疫逃逸,抗肿瘤免疫反应 肿瘤发生后，机体可通过免疫应答机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，涉及多种免疫成分，包括先天性免疫（非肿瘤特异性免疫）和获得性免疫（肿瘤特异性免疫），二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答
5、起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答具有更重要的意义。,机体对肿瘤抗原的免疫应答1.体液免疫应答,1)激活补体系统溶解肿瘤：IgM、IgG1和IgG3与肿瘤抗原结合成IC，活化补体攻击并溶解肿瘤。2)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：吞噬细胞、NK、PMN等依靠ADCC效应杀伤肿瘤瘤细胞。3)抗体的免疫调理作用：吞噬细胞在有IgG时，通过FcR发挥 吞噬作用。,4)抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体作用：抗体可通过封闭肿瘤细胞表面某些受体而影响肿瘤细胞的生物学行为，如抗转铁蛋白的抗体可通过封闭肿瘤细胞表面的相应受体 阻碍其功能 抑制肿瘤细胞的生长。5)抗体使肿瘤细胞上的黏附
6、特性改变或丧失作用：抗体能使肿瘤细胞粘附特性改变甚至丧失，有助于控制肿瘤细胞的生长与转移。,2.细胞免疫应答,细胞免疫在机体抗肿瘤效应中发挥重要作用。1）CD4+T细胞：参与B细胞、巨噬细胞、NK细胞和CTL的活化和抗瘤效应。2）CD8+T细胞：CD8+T细胞在机体抗肿瘤效应中起关键作用。此外，M、DC等抗原递呈细胞可摄取、加工处理和递呈肿瘤抗原，通过激发特异性T细胞免疫而发挥抗肿瘤效应。,3.非特异性抗肿瘤免疫,1）NK细胞的杀瘤效应：被视为机体抗肿瘤的第一道防线2）M的杀瘤效应3）+T细胞的杀瘤效应：可直接杀伤肿瘤细胞，并且不受MHC限制。此类细胞还可分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用。此外，
7、抗肿瘤的非特异性免疫还涉及中性粒细胞和多种细胞因子的作用。,肿瘤免疫逃逸,由于肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分造成免疫逃逸由于宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态造成免疫逃逸,由于肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分造成免疫逃逸 1.肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤抗原可发生表位减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤，此现象称为“抗原调变（antigen modulation）”。2.肿瘤细胞的“漏逸”肿瘤生长早期，体内仅出现少量肿瘤细胞，机体免疫系统未能对其识别并产生应答。一旦肿瘤迅速生长并形成瘤细胞集团后，肿瘤抗原的编码基因可能发生突变，从而干扰或逃避机体的免疫识别，此现象称
8、为肿瘤细胞“漏逸（sneaking through）”。,3.MHC分子表达异常 某些肿瘤细胞表面MHC-类分子表达减少或缺失，导致抗原递呈功能障碍，影响肿瘤特异性CTL活化和抗肿瘤效应。4.肿瘤细胞导致的免疫抑制 肿瘤细胞可分泌IL-10、TGF-和PGE2等细胞因子，抑制机体抗肿瘤免疫应答。5.肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被“封闭”“抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些非特异性成分覆盖。例如：肿瘤细胞可高表达唾液黏蛋白等物质。,血清中存在封闭因子 封闭因子可封闭肿瘤细胞表面的抗原决定簇或效应细胞的抗原识别受体，使肿瘤细胞逃脱效应细胞的识别和杀伤。7.肿瘤抗原加工、处理和递呈障碍 某些肿瘤
9、细胞不能将抗原肽MHC-I类分子复合物转运至癌细胞表面，如某些肿瘤细胞内LMP-1、LMP-2和TAP表达低下。,8.肿瘤细胞共刺激分子表达异常 某些肿瘤细胞虽可表达MHC-类分子和肿瘤抗原，但B7等共刺激分子表达低下或缺乏，不能为CTL提供共刺激信号，导致CTL失能或凋亡，从而使肿瘤细胞逃避T细胞的免疫监视。9.肿瘤细胞抗凋亡 某些肿瘤细胞可表达FasL，而活化的肿瘤特异性T细胞可高表达Fas，二者结合可介导肿瘤抗原特异性T细胞凋亡。,肿瘤免疫逃逸,由于肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分造成免疫逃逸由于宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态造成免疫逃逸,由于宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状
10、态造成免疫逃逸1.免疫功能低下，如宿主的抗原递呈功能缺陷。2.宿主的免疫耐受状态，如新生期经母乳感染导致特异性耐受。3.宿主体内的免疫促进因素，如血清中含有封闭因子。4.宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷，如放化疗时的免疫抑制状态。,Nature Reviews Cancer,2013,13,759771.,肿瘤的免疫治疗基本原则：提高肿瘤抗原免疫原性，激发和增强机体抗瘤免疫应答；提高肿瘤对抗瘤免疫效应的敏感性；在体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等。肿瘤免疫治疗的种类：主动免疫治疗：非特异性和特异性两类 抗体靶向治疗 细胞因子治疗 过继免疫治疗 基因治疗,A patient with round
11、 cell sarcoma of the jaw and abdominal metastases seen by Coley in 1899.a|Photograph after 63 injections with Coleys toxins;tumour had diminished to about half its original size.b|Photograph after further treatment with Coleys toxins.In his 1910 lecture at the Royal Society of Medicine Coley reporte
12、d that the patient was still alive and well.Images reproduced,with permission,from Ref.17(1910)Royal Society of Medicine.,1888年，Coley博士（1862-1936）对纽约医院15年以来所有的骨癌病人进行了系统回顾，发现大部分病人都死了，但有一个病人，医生已放弃了对他的治疗，但他却活着健康地走出了医院。调查后发现这个病人当时有两次遭受丹毒袭击而发高烧的经历，丹毒是一种由链球菌(streptococcus pyogenes)引发的严重皮肤感染。Coley博士首先想到将链球
13、菌株注射进病人体内的努力失败了。后来他通过一个朋友从著名的德国细菌学家Robert Koch那里得到了致命的培养株，病人接受细菌株后得了严重的丹毒并发高烧，但几天后他扁桃体和脖子上的肿瘤则完全消失了。因为使用活体细菌很危险并且给病人带来了极大的痛苦，Coley改进了他的方法。他将链球菌的毒素与另一种细菌混合，培养了Coley毒素，获得了成功。Parke-Davis公司将产品商业化了，加热了组方，降低了效率，但即使这样，这种弱化的毒素对不适于手术的病人仍有37%的治愈率。Coley的女儿详细记录了Coley疫苗对癌症的疗效：巨细胞骨瘤，手术+疫苗 5年存活率87%，不手术单用疫苗 79%乳腺癌手
14、术+疫苗 5年存活率 100%，不手术单用疫苗 65%Coley的试验开始了现代癌症免疫治疗之门。,卡介苗（Bacillus Calmette-Gurin,简称BCG，中文名称来自于其发明者卡氏-介氏）是用于预防结核病的疫苗，使用活的无毒牛型结核杆菌（Mycobacterium bovis）制成。接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌的免疫力。,非特异性主动免疫治疗 应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂，可非特异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应。后期的细胞因子治疗，如局部或全身给予细胞因子（如IL-2、IL-12和IL-15），可促进免疫
15、细胞活化，增强其抗肿瘤免疫效应。,特异性主动免疫治疗 应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原的疫苗刺激机体免疫系统，激发或增强机体的抗肿瘤特异性免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发，称为肿瘤特异性主动免疫治疗（specific active immuno-therapy,SAIT）。1细胞性疫苗（1）肿瘤细胞性疫苗（2）肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗2分子疫苗 3基因疫苗,细胞因子治疗 某些细胞因子具有直接或间接的杀瘤效应，故细胞因子治疗成为肿瘤免疫治疗的主要方案之一。,肿瘤的抗体靶向治疗,目前已设计的靶向治疗方案为：抗肿瘤单克隆抗体直接体内应用；抗肿瘤单克隆抗体与抗肿瘤药物、生物毒素、细胞因子或放射性核
16、素偶联；基因工程抗体-毒素（或酶）融合蛋白直接杀瘤；抗肿瘤单克隆抗体和抗效应细胞表面分子的抗体组成双特异性抗体，可引导杀瘤效应细胞向肿瘤灶集中；胞内抗体在肿瘤细胞内表达，特异性作用于致瘤的癌基因产物或端粒酶。,过继免疫治疗 向肿瘤患者体内输注具有抗瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应。回输的效应细胞包括：在体外用肿瘤抗原或淋巴因子激活的淋巴细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润的淋巴细胞等）、导入外源细胞因子基因并表达相应产物的淋巴细胞等。,Prof.Roseberg,易普利姆玛,基因治疗 应用适当载体将相关基因导入肿瘤细胞或效应细胞内，借助外源基因及其产物的效应，抑制肿瘤
17、细胞生长或直接杀伤肿瘤，称为肿瘤的基因治疗。1）免疫相关基因治疗 2）反义技术和核酶技术 3）肿瘤化疗药物前体酶基因治疗 4）提高造血干细胞对化疗药物的耐药性,Tebas P,Stein D,Tang WW,et al.GeneeditingofCCR5inautologousCD4TcellsofpersonsinfectedwithHIV.N Engl J Med.2014 Mar 6;370(10):901-10.,CCR5-delta-32突变能够提供对HIV病毒天然抵抗，但只存在于1%的普通群体中。锌指核酸酶（ZFN）技术 对患者的T细胞进行了改造模拟CCR5-delta-32突变,
18、减少了CCR5表面蛋白表达。没有CCR5，HIV无法进入，使得患者细胞能够抵御感染。研究小组将称作为SB-728-T的改造细胞输入到两组患者体内，所有患者在2009年5月-2012年6月间单次输入了大约100亿个细胞。6人从输入后的4周开始，在长达12周的时间里完全脱离抗逆转录病毒治疗，另外6名患者仍然接受抗逆转录病毒治疗。,肿瘤的浸润与转移(Tumor invasion and metastasis),具有局部浸润和远处转移能力是恶性肿瘤特有的性质，它是引起患者死亡的主要原因，因此研究肿瘤浸润和转移机制对临床治疗有十分重要的意义。,粘附和侵出基底膜,通过细胞外间质,与基底膜粘附,转移灶形成,血管形成,生长,恶性肿瘤浸润和转移机制,与宿主淋巴样细胞相互作用,肿瘤细胞的彼此分散,入侵ECM,入侵血管基底膜及内皮细胞进入血管,在血管内移行,再次入侵血管内皮细胞及基底膜（转移灶形成）,肿瘤细胞彼此分散的原因,连接结构不完整,带有负电荷,粘附分子的减少,肿瘤细胞入侵细胞外基质（ECM）的过程,粘着,降解,移出,肿瘤细胞在血管内移行,肿瘤,宿主淋巴细胞,炸弹,单个肿瘤细胞,临床治疗,抑制肿瘤血管的生成,改变肿瘤细胞之间的粘附性,减少肿瘤细胞与ECM及血管内皮细胞的粘附,使用酶抑制剂,发现新的肿瘤转移抑制基因,
