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1、肿瘤病理形态学,1、肿瘤的概念 肿瘤(tumor)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物(neoplasm),常表现为局部肿块。,肿瘤细胞源自正常细胞转化,恶性肿瘤的自然生长史(life span)一个细胞的恶性转化转化细胞的单克隆性增生局部浸润远处转移,从理论上说，一个恶性转化的肿瘤细胞在理想情况下经过大约40个细胞周期的增殖后，达到大约1012个肿瘤细胞，从而引起广泛的转移，导致宿主死亡。,肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别肿瘤性增生 非肿瘤性增生/反应性增生,单克隆性增生 多克隆性增生失控性增生(相对无限制生长)
2、应答反应、防御性、修复性分化障碍(异常形态和代谢)分化成熟(正常形态和代谢)(恶性肿瘤)浸润及转移致瘤因素作用停止 刺激因素停止瘤细胞仍持续增生 细胞停止生长,2、肿瘤的命名,2.1 良性瘤 任何组织发生的良性肿瘤都称为“瘤”(-oma)。来源组织+瘤。如：纤维瘤(fibroma)；脂肪瘤(lipoma)；又如：皮肤乳头状瘤 结肠绒毛状腺瘤 卵巢粘液性囊腺瘤(甲状腺腺瘤，胎儿型),2.2 恶性瘤:carcinoma 癌；cancer 癌症,（1）癌（carcinoma)：上皮组织发生的恶性肿瘤。来源组织癌 如肝细胞癌、乳腺癌、鼻咽癌（2）肉瘤(sarcoma):间叶组织发生的恶性肿瘤。来源组织
3、肉瘤 如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、骨肉瘤,2.3 其他命名方式(特殊命名法和习惯命名法),.冠以人名：尤文肉瘤(Ewing sarcoma)霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma).冠以“母细胞瘤”：多数为恶性，如神经、肾、髓、视网膜；但有些是良性的，如软骨、脂肪、血管等.冠以“恶性”：恶性畸胎瘤，恶性脑膜瘤,.沿袭习惯：黑色素瘤、精原细胞瘤、白血病等，皆为恶性肿瘤。.对组织来源不明的肿瘤,根据形态命名 如腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤.冠以“瘤病”：指一些多发性或具有在局部弥漫性生长的良性肿瘤，如神经纤维瘤病，脂肪瘤病等。,神经纤维瘤病,结肠多发性息肉病,2.4 混合性肿瘤,肿瘤含有若干
4、种成分。涎腺混合瘤（多形性腺瘤）：纤维粘液样间质、上皮、软骨、骨畸胎瘤：可含有两个甚至三个胚层的成熟或不成熟的各种细胞或组织癌肉瘤：含癌和肉瘤两种成分,多形性涎腺瘤 畸胎瘤,食管癌肉瘤,3.肿瘤的分类,肿瘤的分类通常依据其组织来源或者分化方向进行分类，每一类别按其分化程度和生物学特征又分为良性和恶性两组。新系列的WHO肿瘤分类不仅以病理学改变作为基础，而且结合临床表现、免疫表型和分子遗传学改变进行分类。肿瘤分类举例见表1。,4、肿瘤的特性,4.1 肿瘤的一般形态和组织结构肉眼形态（大体特征）外形：决定于生长部位、方式、性质；颜色：血管多少、特殊色素、坏死等；硬度：种类、实质与间质、坏变钙化等；
5、大小:生长时间、生长部位、肿瘤性质;数量：单个、多个、无数（单/多中心）；,组织结构,肿瘤实质，即肿瘤细胞，决定肿瘤的性质和生物学行为。肿瘤间质，包括纤维结缔组织、血管，为肿瘤实质提供营养和支架作用。亦有限制肿瘤生长、扩散作用。,4.2 肿瘤的异型性,异型性(atypia)：是细胞分化障碍在形态学的表现，其大小反映了肿瘤组织的成熟程度（分化程度。在肿瘤学中，分化-differentiation是指肿瘤细胞和组织与其来源的细胞和组织在形态上的相似程度）异型性小高分化；异型性大低分化。恶性肿瘤有高、中、低/未分化之分。,间变（anaplasia)指的是肿瘤细胞缺乏分化。间变的肿瘤具有明显的多形性，
6、是恶性肿瘤的标记。,间变意为返祖，即去分化(dedifferentiation)，也可理解为已分化成熟的细胞倒退分化，返回原始幼稚状态。,目前认为，恶性肿瘤起源于组织的干细胞(stem cell)，是属于未分化细胞，在生长过程中逐渐分化，形成分化程度不同的同一肿瘤，而不是由已分化的细胞返回各种不同程度的去分化状态。未分化的肿瘤不一定有明显的异型性，而间变的肿瘤细胞则有明显的多形性，异型性显著。间变性的肿瘤几乎都是高度恶性的肿瘤,肿瘤的分化,高分化 中分化 低/未分化,肿瘤组织异型性 肿瘤组织在空间排列方式上(包括极向、层次及其与间质的关系等方面)与其来源的正常组织的差异。,肿瘤细胞异型性,瘤细
7、胞多形性核多形性胞浆多呈嗜碱性,肿瘤细胞异型性,4.3 肿瘤的生长,生长速度良性慢，恶性快。与肿瘤生长动力学的三个因素有关：1）瘤细胞倍增时间（doubling time）2）生长分数（growth fraction）3）瘤细胞的生成与丢失（production and loss）取决于瘤细胞生长分数和瘤细胞的生成与丢失之比,肿瘤细胞倍增时间 实验发现，多数恶性肿瘤细胞的倍增时间与正常细胞(24-48小时)相似或更长。因此恶性肿瘤的生长速度并不是由于培增时间缩短造成的。,生长分数：瘤细胞群体中处于增殖阶段(S期+G2期)的细胞比例,瘤细胞的生成与丢失,肿瘤是否不断长大及其长大速度决定于瘤细胞的
8、生成大于丢失的程度。由于营养供应不足、坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因素影响，有相当一部分肿瘤细胞失去生命力，在形态学表现为凋亡。生长分数较高的肿瘤(如急性白血病、肺小细胞癌)，由于细胞生成远大于丢失，生长速度要比那些生成稍微超过丢失的肿瘤(结肠癌)快得多。,肿瘤生长与血管形成,肿瘤刺激宿主血管持续生长，为其供应营养的过程-肿瘤血管形成。如没有新生血管形成，肿瘤在达到1-2mm的直径或厚度后(107细胞)将不再增大。诱导血管生成的能力是恶性肿瘤生长、浸润与转移的前提之一。,肿瘤生长与血管形成,新生血管形成对于肿瘤生长具有双重意义：一是获得营养和氧的供应，二是新生的血管内皮细胞可分泌多肽生长因子，
9、刺激周围肿瘤细胞生长。肿瘤内部新生的血管不规则，扭曲状，而且不完整，为恶性肿瘤的转移提供了有利的条件。,肿瘤生长与血管形成,血管生成因子：血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)。源自肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞(主要是巨噬细胞)。抗血管生成因子：野生型p53基因可诱导血栓孢素1的形成而抑制肿瘤血管形成。胞浆素原、胶原和甲状腺运载蛋白发生纤溶分解时分别产生的静止素、内皮静止素也能抑制血管生成。抑制肿瘤血管形成是肿瘤治疗的一个新途径。,生长方式,膨胀性生长（expansive growth）侵袭性生长（invasive growth）外生性生长（e
10、xophytic growth）,生长方式,膨胀性生长 外生性生长,侵袭性生长,膨胀性生长,侵袭性生长,侵袭性生长,4.4 肿瘤的扩散,直接蔓延direct spread,转移（metastasis）淋巴道转移（lymphatic）血道转移（hematogeneous）种植性转移（transcoelomic）,淋巴道转移,血道转移,血道转移,种植性转移,Krukenberg瘤 胃癌浸润胃壁侵及浆膜后，可种植到大网膜、腹膜、腹腔内器官表面，在卵巢处可形成Krukenberg瘤。其特点为双侧卵巢同时受累肿大，镜下见富于粘液的印戒细胞癌弥漫浸润和间质反应性增生。,4.5肿瘤的演进与异质化,恶性肿瘤在
11、生长过程中变得越来越富有侵袭性和获得更大恶性潜能的现象称为“肿瘤的演进”(progression),包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物现象的出现与肿瘤的异质化(heterogeneity)有关。,肿瘤的演进与异质化,肿瘤的异质化,是指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆过程。其原因是在单克隆性肿瘤的生长过程中，可能有附加的基因突变作用于不同的瘤细胞，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性。,肿瘤生长的生物学,4.6 肿瘤对机体的影响,肿瘤对宿主的作用首先取决于肿瘤的性质。肿瘤的生长部位不同，对机体的影响也不一
12、样。不同细胞起源的肿瘤，对机体的影响也不相同。,垂体生长激素腺瘤 巨人症,垂体生长激素腺瘤 肢端肥大症,垂体促肾上腺皮质激素腺瘤Cushing综合征,长期分泌过多的糖皮质激素，促进蛋白质异化、脂肪沉积，表现为满月脸、向心性肥胖、高血压、皮肤紫纹、多毛等。,癌症恶病质（cachexia）,临床：进行性消瘦、严重贫血和全身衰竭并非为肿瘤患者所特有，但癌症晚期常有发生，其严重程度通常与恶性肿瘤的大小和扩散程度相关。因素诸多：如消化系统肿瘤影响进食和吸收；肿瘤迅速生长而大量消耗机体营养物质；出血、感染、发热或肿瘤组织坏死所产生的毒性产物引起机体代谢紊乱；晚期癌瘤引起的疼痛；心理恐惧,异位内分泌综合征,
13、一些内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质，能引起内分泌紊乱而出现相应的临床症状。此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤，其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。此类肿瘤大多数为恶性肿瘤，其中以癌为多，如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌等；也可见于肉瘤。此外，APUD系统或弥散性神经内分泌系统的肿瘤，如类癌、神经内分泌癌等，也可产生生物胺或多肽激素而引起内分泌紊乱，如类癌综合征,副肿瘤综合征,由于肿瘤的产物(包括异位激素产生)或异常免疫反应(包括交叉、自身免疫和免疫复合物沉着等)或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或
14、转移灶所在部位直接引起的，而是通过上述原因间接引起，故称为副肿瘤综合征。,前述的异位内分泌综合征属于副肿瘤综合征。此外，血液高凝状态引起的静脉血栓形成和心内膜炎、痛风、高钙血症和自身免疫性关节炎等也属于此种综合征。认识副肿瘤综合征的临床意义在于它可能是一些隐匿肿瘤的早期表现，可由此而发现早期肿瘤。再者不要误认为这些系统的症状是由肿瘤转移所致，而放弃对肿瘤的治疗。与之相反，如肿瘤治疗有效，这些综合征可减轻或消失。,4.7 肿瘤的复发,由于恶性肿瘤具有浸润生长的特性，在一些情况下，肿瘤虽然经过手术摘除或放射治疗，但在组织内都可能遗留下一部分还具有活力的瘤细胞，经过一个或长或短的时期，又再生长繁殖，
15、在原来的部位重新长成相同类型的肿瘤，这个现象称为肿瘤的复发。,5.良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,鉴别要点参考表2。目前尚未发现特异性单一指标可以区分肿瘤的良恶性，二者的鉴别仍主要依据病理形态学改变，并结合生物学行为来综合判断，尤其是细胞异型性、侵袭与转移。交界性肿瘤(borderline tumor)-肿瘤的组织形态和生物学行为就介于良、恶性之间。良性肿瘤恶变。个别恶性肿瘤可以停止生长甚至完全自然消退。,6、常见肿瘤举例上皮性肿瘤间叶组织性肿瘤,乳头状瘤(papilloma)覆盖上皮，如鳞状上皮或尿路上皮，良性外生性生长，指样/乳头状、菜花状/绒毛状根部常有细蒂与正常组织相连镜下：表面覆盖增生上皮
16、，乳头轴心由具有血管的分支状结蒂组织构成。多见于皮肤、鼻腔、喉、外阴等处 可能与HPV有关外耳道、阴茎、膀胱和结肠处较易恶变,乳头状瘤,腺瘤(adenoma)由腺体、导管或分泌上皮发生的良性肿瘤多见于甲状腺、卵巢、乳腺、涎腺和肠根据腺瘤的组成或形态特点可分为：囊腺瘤(浆液性、粘液性；乳头状；卵巢)纤维腺瘤(女性乳腺最常见的良性肿瘤)多形性腺瘤(混合瘤-由腺组织、粘液样及软骨样组织等组成；最多见涎腺-腮腺)息肉状腺瘤(直、结肠；癌变率较高),腺瘤adeoma（息肉状、管状）,腺瘤adeoma（乳头状、绒毛状、囊腺瘤、纤维腺瘤）,鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)皮肤、口
17、腔、宫颈、阴道、食管、喉、阴茎支气管、胆囊、肾盂等处鳞化大体呈菜花状、溃疡状，侵袭性生长 镜下癌细胞呈巢状分布，与间质分界清楚。分化好可见细胞间桥或角化珠,鳞癌,基底细胞癌(basal cell carcinoma)由表皮原始上皮芽或基底细胞发生多见于老年人面部，如眼睑、颊及鼻翼处癌巢主要由浓染的基底样癌细胞构成生长缓慢，表面常形成溃疡，并可浸润深层组织，但几乎不发生转移，对放疗敏感(低恶),基底细胞癌,腺癌(adenocarcinoma)腺体、导管或分泌上皮发生胃、肠、甲状腺、乳腺、卵巢、子宫分化好具有腺体样结构，分化差可呈实性、条索状、印戒状根据形态结构和分化程度分管状腺癌、乳头状腺癌、实
18、性癌(乳腺；硬癌和髓样癌，现乳腺癌分类中不再使用)、粘液癌(胶样癌；如印戒状细胞50%-印戒细胞癌),腺癌（高、中、低/未分化）,免疫组化：癌细胞CK(+),硬癌,黏液癌,髓样癌,印戒细胞癌,腺 癌,乳腺浸润性导管癌,肺腺癌,免疫组化：ER PR,卵巢乳头状囊腺癌,腺 癌,纤维瘤与纤维肉瘤常见于四肢或躯干皮下纤维瘤外观呈结节状，有包膜，切面灰白，可见编织条纹，质地韧硬。镜下胶原纤维排成束状，相互编织，纤维间含有细长的纤维细胞。分化好的纤维肉瘤瘤细胞多呈梭形，异型性小；分化差者异型性明显，生长快，易转移，易复发。,纤维瘤与纤维肉瘤,免疫组化：纤维肉瘤 Vimentin(+),脂肪瘤与脂肪肉瘤脂肪
19、瘤常见背、肩、颈及四肢近端皮下组织。外观为扁圆形或分叶状，有包膜，质地柔软，色淡黄。镜下由分化较成熟的脂肪细胞构成，呈大小不规则的会叶，有纤维分隔。脂肪肉瘤多见40岁以上，发生于腹膜后及大腿的软组织深部。肉眼似脂肪瘤外观或鱼肉样。镜下瘤细胞形态多样，如星形、梭菜或小圆形，异型性明显。,脂肪瘤与脂肪肉瘤,平滑肌瘤与平滑肌肉瘤平滑肌瘤：子宫。梭形平滑肌细胞构成，互相编织呈束状或栅栏状，核长杆状，两端钝圆。平滑肌肉瘤：子宫及胃肠，中老年多见；肉瘤细胞异型性轻重不等，核分裂像对判断恶性程度有重要意义。核分裂像10个/50HPF表明恶性。免疫组化：desmin(结蛋白)，actin(肌动蛋白)胃肠道间质
20、细胞瘤(GIST)-胃肠道Cajal间质细胞(具有起博功能的与胃肠道蠕动有关的细胞)。免疫组化显示CD117和CD34(+),平滑肌瘤与平滑肌肉瘤,骨软骨瘤 骨巨细胞瘤 骨肉瘤 软骨肉瘤,毛细血管瘤 海绵状血管瘤 海绵状淋巴管瘤,表3 癌与肉瘤的区别,组织来源发病率大体特点组织学特点网状纤维免疫组化转移途径,7、癌前病变、非典型增生及原位癌,7.1 癌前病变指某些具有潜在癌变可能性的病变或疾病。1 粘膜白斑，癌变率约30%(鳞癌)2 息肉状腺瘤，可癌变(腺癌)，尤其是绒毛状腺瘤。多发性者属遗传性疾病，100%在50岁前癌变。3 纤维囊性乳腺病(伴导管上皮乳头状增生易癌变)4 慢性萎缩性胃炎(伴
21、肠上皮化生)及胃溃疡；5 皮肤慢性溃疡，经久不愈者(小腿)可癌变6 慢性溃疡性结肠炎，癌变率25%。7 慢性宫颈炎伴宫颈糜烂8 肝硬化，由慢性乙肝所致者,7.2 非典型增生(dysplasia）又称为“异型增生”。（主要是指上皮细胞的异常增生）增生的细胞形态和排列有异型性，如细胞大小不一，形态多样、核大浓染、核浆比例增大、核分裂增多，但无病理性核分裂；细胞排列紊乱，极向消失。可分轻、中、重度 CIN、,CIN,7.3 原位癌(carcinoma in situ),指粘膜或皮肤鳞状上皮层内的重度不典型增生已累及上皮的全层(上皮内瘤变级)，但尚未侵破基底膜向下浸润生长者。,8、恶性肿瘤的分级和分期
22、,分级，采用三或四级。分期采用TNM系统：T原发瘤大小程度(T1、T2、T3、T4）N局部淋巴结扩散程度（N0、N1、N2、N3）M有无远处转移（M0、M1）,9、肿瘤病理常规检查方法,活检(biopsy)是肿瘤诊断中最重要、最可靠的方法，一般能确定肿瘤的组织发生(组织来源)及病变的性质（良性或恶性）。病变组织的取得：切除、钳取、穿刺等。方法：石蜡法；快速冰冻法。脱落细胞学检查(exfoliative cytology)优点：快速、简单、经济、应用范围广，尤其适用于肿瘤普查。缺点：准确率较低。,其他辅助性检查方法,免疫组织化学检查电子显微镜检查流式细胞术图像分析技术：定量较为精确而且客观分子生物学技术：重组DNA技术、核酸分子原位杂交、原位多聚酶链式反应（PCR）和DNA测序等,
