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1、非小细胞肺癌脑转移的综合治疗,晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多,2005年之前，双药联合化疗是晚期NSCLC标准治疗方案 2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局,1995 2005 2015,顺铂*1978,卡铂*1989,多西他赛1999,紫杉醇吉西他滨1998,长春瑞滨1994,培美曲塞2004,吉非替尼2005,厄洛替尼2007,埃克替尼2011,阿法替尼2015,克唑替尼2013,贝伐单抗*2015,晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代,2010以致癌驱动基因为靶点*,*亚裔腺癌突变发生率,腺癌,鳞癌,EGFR 野生型,EGFR 突变,
2、鳞癌,MET+,EGFR 突变,KRAS 突变,ALK+,其他野生型,鳞癌,NSCLC的治疗演变,2008,今天,Wu JSMO 2011Figure:Massachusetts General Hospital,data on file.Horn L,Pao W.J Clin Oncol.2009;26:42324235.,肿瘤脑转移的发生率,肺癌脑转移很常见,脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。出现在新发病人；治疗过程中；肺部病灶治疗有效。发生率提高？诊断技术提高；综合治疗后生存率延长；肿瘤细胞的异质性。,MenLung and bronchus 28%Prostate
3、 11%Colon and rectum8%Pancreas 6%Leukemia 4%WomenLung and bronchus 26%Breast 15%Colon and rectum9%Pancreas7%Ovary6%,American Cancer Society.Cancer Facts&Figures 2011.,肺癌脑转移的途径与部位,最常见的途径-动脉循环的血源性转移；脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血液变慢，易形成瘤栓，该处是发生脑转移瘤的最常见部位；脑转移瘤的分布与其重量（及血流量）有关，约80%的脑转移位于大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。,毛细血
4、管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织中通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障,血脑屏障,手术,手术切除是单个脑转移灶的重要治疗手段；对脑转移术后患者进行回顾分析(共3685例)，显示住院患者病死率从4.6%(1988-1990)降低到2.3%(1997-2000)对于多发脑转移患者，可行手术获得活检取材或减低瘤荷。也有回顾分析显示，选择预后好、病灶不超过3个的患者进行手术，生存得到获益手术WBRT可降低死亡率，显著改善患者生存,NCCN CNS Guideline 2012 V1,立体定向放射外科(SRS),SRS(包括刀)可控制脑
5、转移局部病变，对体积小、位置深的肿瘤治疗尤为有效与手术相比，损伤小，避免手术相关死亡发生，晚期副作用如水肿、放射性坏死较少见SRSWBRT与单纯WBRT治疗相比，总体人群生存无差别，但可显著提高单个脑转移灶患者的生存期(6.5月 vs 4.9月)，降低1年复发率，减少解救治疗的应用,Kawabe T et al.,Prog Neurol Surg.2012;25:148-55,NCCN指南2012版推荐替莫唑胺为标准化疗药物：-复发的局限性（病灶数为1-3）-或多发性（病灶数3）,卫生部原发性肺癌诊疗规范（2011年版）,孤立性脑转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，脑部病变可手术切除或采用
6、立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以进行全脑放疗。晚期肺癌患者的姑息放疗主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛、以及脑转移导致的神经症状等。预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗；而非小细胞肺癌全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论，根据每个患者的情况权衡利弊后确定。未列出针对脑转移的药物治疗。,循证医学证据：NSCLC脑转移的临床治疗选择,手术或立体定向放射外科(SRS)：主要适用于单发或1-3个转移灶全脑放疗（WBRT）：单发术后或多发颅脑转移灶药物治疗：替莫唑胺5/28（不是针对肺
7、癌脑转移）,局限性：1.完全假设在颅外病灶得到切除或控制的情况下！2.没有考虑非小细胞肺癌基因突变状态！,NSCLC脑转移的治疗获益时间,未予治疗者，中位生存时间（MST）仅约1个月。加用糖皮质激素治疗后，MST约有2到3个月。手术或立体定向放射外科（stereotaxic radiosurgery，SRS）：主要适用于1到3个转移灶，完全切除脑转移瘤和肺原发瘤MST为20个月。全脑放疗（whole brain radiation therapy,WBRT）用于治疗多发颅脑转移灶，30Gy/10次，疗程2周，多需4周后才能有神经系统症状缓解，但MST也仅约6个月，远期疗效不理想。,Kelly
8、K,Lung Cancer 1998;20:85-91.Horton J,Ther Nucl Med 1971;111:334-6.Posner JB.Semin Oncol 1977;4:81-91.,WBRT：生存与RPA分级,WBRT的不良反应,急性不良反应：脱发、恶心、呕吐、嗜睡、中耳炎、严重的脑水肿等多为一过性，但脱发、皮炎、中耳炎等可持续数月慢性不良反应：脑萎缩、脑白质病、放射性坏死、神经症状恶化、痴呆痴呆的发生率为11%(1年)至50%(2年)Anderson Cancer Center研究指出病人接受SRS和WBRT对于病人学习和记忆的损伤有较大的副作用和风险性,IRSA-Me
9、tastatic brain tumors,1.颅内外均有未控制病灶的患者。2.多发性脑转移的患者。,与单独WBRT相比，WBRT+化疗可提高缓解率,Mehta MP.,et al.J Neurooncol.2010;96:71-83.,*P0.05患者为脑转移瘤，包含部分其他肿瘤来源,2009年回顾性分析:二/三线力比泰单药治疗脑转移疗效,Bearz A,et al,Lung Cancer 68(2010)264268,力比泰可能成为脑转移NSCLC患者的一个有效治疗选择,两项力比泰III期临床研究的脑转移情况分析,对含力比泰的两项随机III期临床研究进行回顾性分析JMDB：一线治疗晚期NS
10、CLC(Scagliotti JCO 2008;N=1725)JMEI：二线治疗晚期NSCLC(Hanna JCO 2004;N=571)分别根据治疗组及组织学类型的不同，分析脑转移为唯一转移部位的发生率,ASCO 2010 W.F.Ortuzar,et al.,Abstract#e18047,力比泰可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率。虽然是回顾性研究，但仍反映出力比泰可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生。,ASCO 2010 W.F.Ortuzar,et al.,Abstract#e18047,GFPC 07-01：一线力比泰/顺铂治疗脑转移患者的疗效,研究设计：伴
11、有无法手术的无症状脑转移的晚期NSCLC患者接受力比泰500 mg/m2、顺铂75 mg/m2 D1;共6个周期化疗进展后或化疗结束后接受全脑放疗(WBRT)研究终点：首要终点：脑转移病灶的ORR 次要终点：脑外病灶的ORR，整体ORR，安全性和OS,Barlesi F.et al.,Annals of Oncology 22:24662470,2011,一线力比泰/顺铂治疗后，予以WBRT及二线治疗,Barlesi F.et al.,Annals of Oncology 22:24662470,2011,GFPC 07-01：患者基线特征,Barlesi F.et al.,Annals of
12、 Oncology 22:24662470,2011,GFPC 07-01：疗效,Barlesi F.et al.,Annals of Oncology 22:24662470,2011,GFPC 07-01：安全性,Barlesi F.et al.,Annals of Oncology 22:24662470,2011,GFPC 07-01：研究结论,该研究主要终点脑转移病灶的ORR为 41.9%，DCR为83.7%，1例病人CR；血液学毒性主要为中性粒细胞减少，非血液学毒性主要是肺炎，4级严重不良反应发生率很少；该研究证实，对不能手术的无症状脑转移患者，力比泰/顺铂是一个疗效卓越且耐受性良
13、好的一线治疗方案。,Barlesi F.et al.,Annals of Oncology 22:24662470,2011,一线力比泰/卡铂治疗NSCLC脑转移的观察性研究,研究设计：法国单中心(阿维森纳医院)自2009至2011年连续观察30例新诊断的非鳞癌型NSCLC脑转移，不适宜手术/放射切除的患者，予以力比泰/卡铂一线化疗力比泰500 mg/m2、卡铂 AUC 5，D1，21天为一周期，至疾病进展或不可耐受研究终点：脑内病灶的ORREFS(无事件生存期)、OS,Bailon C.et al,Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5,患者基线特征,Bailon
14、C.et al,Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5,治疗后的缓解率,10例患者达到PR，如左图；患者总体的颅内ORR为40%；颅外病灶的PR为17%；在12例缓解的病人中，激素用量从4139mg减少到2430mg；ITT人群中位EFS为31周，中位OS为39周。,2-3个化疗周期后的头颅MRI显象,Bailon C.et al,Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5,研究结论,研究显示一线力比泰/卡铂方案获得较高的颅内反应率(40%)，证明力比泰可穿过血脑屏障发挥疗效；相比之下颅外反应率低可能由于病灶较大，与骨转移及胸膜转移等相关；该研究
15、为非鳞癌脑转移患者提供了一线化疗的可能，进而将WBRT推迟至后续使用，减少颅内毒性和放疗对认知的损伤。,Bailon C.et al,Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5,晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代,2010以致癌驱动基因为靶点*,*亚裔腺癌突变发生率,腺癌,鳞癌,EGFR 野生型,EGFR 突变,鳞癌,MET+,EGFR 突变,KRAS 突变,ALK+,其他野生型,鳞癌,NSCLC的治疗演变,2008,今天,Wu JSMO 2011Figure:Massachusetts General Hospital,data on file.Horn
16、L,Pao W.J Clin Oncol.2009;26:42324235.,Patients With the Same Diagnosis and Clinical Features(Stage IV NSCLC),Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLC,In 2012:Most oncologists would agree that these patients have very different malignanciesMost oncologists would agree tha
17、t these patients should receive different therapy,Patients With the Same Diagnosis and Clinical Features(Stage IV NSCLC),65-yr-old malesmoker,squamous,KRAS Mt,Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLC,In 2012:Most oncologists would agree that these patients have very diffe
18、rent malignanciesMost oncologists would agree that these patients should receive different therapy,Patients With the Same Diagnosis and Clinical Features(Stage IV NSCLC),39-yr-old femalenever-smoker,adenoca,EGFR Mt,Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLC,In 2012:Most onc
19、ologists would agree that these patients have very different malignanciesMost oncologists would agree that these patients should receive different therapy,65-yr-old malesmoker,squamous,KRAS Mt,ALK fusion,54-yr-old malenever-smoker,adenoca,Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics o
20、f NSCLC,Patients With the Same Diagnosis and Clinical Features(Stage IV NSCLC),In 2012:Most oncologists would agree that these patients have very different malignanciesMost oncologists would agree that these patients should receive different therapy,39-yr-old femalenever-smoker,adenoca,EGFR Mt,65-yr
21、-old malesmoker,squamous,KRAS Mt,2013:First-line Treatment of Advanced/Metastatic NSCLC,75%,25%,Non-SCCa,SCCa,Platinum+paclitaxel,docetaxel,gemcitabine,orvinorelbine,nab-paclitaxel,No hemoptysis,Any hemoptysis,90%,10%,Carboplatin+paclitaxel+bevacizumab orplatinum+pemetrexed,Platinum+pemetrexed,pacli
22、taxel,docetaxel,or gemcitabine,EGFR mutation,+15%,KRAS or no other“actionable”mutation:80%,EGFR-TKI,EML4/ALKROS1,CrizotinibOr chemotherapy,Mutational analysis,Other mutations5%to 10%,Modified from Gandara D,et al.Clin Lung Cancer.2009;10:392-394.,35.5,TKI给突变患者的生存带来质的飞跃,1.Schiller JH,et al.N Engl J M
23、ed 2002;346:92-98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1,JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2,IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3,NEJ002易瑞沙EGFR
24、基因敏感突变患者(N=114)4,WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5,中位生存期(月),8.0,11.8,17.4,27.7,0,5,10,15,20,25,30,35,非鳞癌患者,腺癌、不吸烟患者,首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移,Villano JL,et al.Ann Oncol,2003,14:656-8.,Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-261.Porta R,et al.Eur Respir J 2011;37:624-631.Chiu CH,et al.Lung Cancer 2005,47:129
25、-138.Yi HG,et al.Lung Cancer 2009;65(1):80-84.Park SJ,et al.Lung Cancer 2012;77:556-560.Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:351-354.Iuchi T,et al.Lung Cancer 2013;82:282-287.,EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究,主要终点：PFS 次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,颅内病灶 PD 或 出现脑转移症状,厄洛
26、替尼150mg/天,一线含铂双药治疗26个周期后颅外病灶无进展 伴有无症状脑转移的 NSCLC 腺癌或 EGFR 活性突变（n=48）,CTONG 0803厄洛替尼二线治疗伴无症状脑转移的NSCLC,客观缓解率高达56.3%，疾病控制率高达75%,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,ITT人群：PFS长达 10.1个月,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,WBRT联合TKI,Ceresoli GL,et al.Ann Oncol,2004,15(7):1042-7.Wu C,et a
27、l.Lung Cancer,2007,57:359-64.,TKI治疗肺癌脑转移与EGFR突变状态相关,Porta R.,et al.Eur Respir J.2011 Mar;37(3):624-31.,本研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道一个32岁的中国女性，因头痛、恶心、呕吐的颅高压症状以及多次癫痫发作入院诊断为NSCLC伴多发脑转移及脑膜转移原发灶穿刺活检，EGFR检测为19外显子突变,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,Cancer Res.2009;69:873-878,用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂获知厄洛替尼能在 NSCLC 颅内转移
28、灶中的聚集,患者接受单药特罗凯150mg/d治疗，没有接受头颅放疗或化疗,厄洛替尼治疗前的头颅MRI：多发脑实质转移灶以及脑膜转移,厄洛替尼治疗3周后的头颅MRI：脑实质转移灶明显缩小，几乎达到完全缓解脑膜病灶消失,患者服用特罗凯2周：后定向能力恢复正常能够独自行走、进食，生活可自理,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,厄洛替尼治疗前的胸部CT：右肺原发灶,厄洛替尼治疗3周后的胸部CT：右肺原发灶明显缩小，达PR再过8周后复查病灶维持上述缩小程度,厄洛替尼治疗2周后，由于4度脓疱性皮疹，厄洛替尼减量到50mg。50mg的剂量服用后病灶一直维持上述影像学的缓解程度，PF
29、S长达 10.5个月。,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,病情介绍,患者陈某某，男，53岁；2011年2月因咳嗽胸部CT提示右下肺占位，即行右下肺切除术；术后病理腺癌，2.5*2*2cm,部分大细胞癌伴神经内分泌分化，第10、11组淋巴结转移；EGFR未突变；术后GP方案四个周期；2011年12月因“头痛10天”头颅MR示左侧额叶直径1.2cm结节，PET-CT示右肺门FDG代谢异常。,治疗经过：术后标本化疗敏感性检测ERCC1 高表达TS 低表达RRM1 低表达BRCA1 低表达UGT1A1 6/72011年12月14日起 PEM 500mg/m2 D1 CPT-
30、11 100mg D1、8、15 4周后重复二个周期后疗效PR四个周期后疗效CR,2011-12-06,治疗前,二个周期后,2011-12-06,2012-01-29,二个周期后,2011-12-06,2012-01-29,四个周期后,2011-12-06,2012-03-26,四个周期后,2011-12-06,2012-03-26,2014年2月复查CT，疗效仍然CR。PFS长达26个月。,病情介绍,患者张某某，男，61岁；2011年7月因咳嗽伴胸背部疼痛，CT提示右下肺占位，MRI提示胸腰椎多发骨破坏；行右下肺肿块穿刺术，病理示腺癌，因组织较少，EGFR未检测；诊断：右下肺腺癌伴多发性骨转
31、移期。,治疗经过：2011年8月3日起 PEM 500mg/m2 D1 DDP 75mg/m2 D1 3周后重复2个周期后评价PR4个周期后评价PR2011年11月2日起维持治疗 PEM 500mg/m2 D1 3周后重复维持6个周期后因CEA升高，2012年4月9日查头颅MR示右枕叶脑转移（单发）2012年4月9日口服TKI,PFS 8个月,治疗前（2011-08-01）,二个周期后（2011-09-14）,六个周期维持治疗后（2012-04-09）,维持治疗后出现脑转移（2012-04-11）,口服TKI 24天（2012-05-03）,口服TKI 24天（2012-05-03）,2013
32、年8月复查CT，疗效仍然PR。PFS长达16个月。,三例合并脑转移病例均未先行WBRT,1例有症状EGFR突变的病例-TKI1例无症状EGFR未突变的病例化疗1例维持治疗后PD，无症状且EGFR不明的病例-TKI,NSCLC合并脑转移治疗路径（江苏省肿瘤医院内科2012V1版）,合并脑转移患者,有神经系统症状,无神经系统症状,靶向,EGFR或ALK 突变,EGFR或ALK 未突变或未检测,WBRT+化疗,EGFR或ALK 突变,EGFR或ALK 未突变或未检测,靶向或化疗,化疗,脑部病灶有进展可加或加量TKI或加WBRT,脑部病灶有进展可尝试TKI。,脑部病灶有进展可加量TKI或加WBRT。,脑部病灶有进展尝试TKI或加WBRT。,二线,一线,
