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1、基于取象比类法探讨肿瘤微环境与肝癌从脾论治的关系张楠，姜家康2（L黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨，150036）本课题为黑龙江省自然科学基金项目基金资助（项目编号：H201478）*本文通讯作者：姜家康摘要原发性肝癌在我国属于高发疾病。研究显示中医药可以在肝癌的的治疗中有着重要的地位，脾虚内环境与肝癌发生发展密切相关，但其在分子层面的原理始终不明确。通过分析用取象比类法分析其中关系，可以从肿瘤微环境角度阐述肝癌从脾论治、为肝癌的中医治疗提供理论依据。本文认为肿瘤微环境角度与肝癌从脾论治有可比性，可以为肝癌的中医治疗提供理论依据。关键词：肝癌；脾；肿瘤微环境；取象比类Discussi
2、ononrelationshipbetweentumormicroenvironmentandtreatmentoflivercancerfromspleenbasedonanalogymethodAbstractPrimarylivercancerisahighincidencediseaseinChina.StudieshaveshownthattraditionalChinesemedicinecanplayanimportantroleinthetreatmentoflivercancer.Theinternalenvironmentwithspleendeficiencyisclos
3、elyrelatedtotheoccurrenceanddevelopmentoflivercancer,butitsprincipleatthemolecularlevelisstillnotclear.Throughanalyzingtherelationshipwiththemethodofimagecomparison,wecanexpoundthetheoryoftreatmentoflivercancerfromthespleenfromtheperspectiveoftumormicroenvironment.Andprovidesatheoreticalbasisfortrad
4、itionalChinesemedicinetreatmentoflivercancer.Inthispaper,webelievethatthetumormicroenvironmentiscomparablewiththetreatmentoflivercancerbasedonthespleen,whichcanprovideatheoreticalbasisforthetreatmentoflivercancerintraditionalChinesemedicine.KEYWORDS:Livercancer;Spleen;Tumormicroenvironment;Imagecomp
5、arisonclass原发性肝癌在我国是高发疾病，是目前我国第4位常见恶性肿缓解瘤病因及第2位肿瘤致死病因，对我国人民的生命和健康造成了严重威胁。对于中晚期原发性肝癌，现有治疗手段疗效有限，且易转移，死亡率高。因此，多学科综合治疗在肝癌中尤为重要。经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合分子靶向药物治疗已经成为中晚期肝癌综合治疗的一线治疗方案，但联合治疗的不良反应率高.患者耐受不良。回中医药可以在肝癌的联合治疗中发挥缓解症状，限制转移的作用。中医认为，癌症虽然发生在某一脏腑，但其病机与全身相关。肝失疏泄为肝癌病机演变的中心环节。肝脾在生理和病理上都密切相关,原发性肝癌中医证型以气滞血瘀证、肝郁脾虚
6、证最为常见。病位证素共析出4个病位证素，其中肝、脾最常见，占86.72%.肝脾同病在组合分布中占比最高，为40.450131“取象比类是具有中医特色的，符合中医哲学思想的研究方式。本文用取象比类的思维，分析肿瘤微环境的角度分析肝癌从脾论治的中医内涵。以期为肝癌的中医治疗丰富思路。1.中医对肝癌论治脾在肝癌的治疗中有重要的地位。脾气健运依赖于肝气的疏泄，肝主调畅气机，医学衷中参西录云“土得木而达.肝气条达则可助脾之运化，肝失疏泄也可导致脾失健运；肝藏血的功能依赖于脾之疏泄。脾气主统血，脾气健运，血液化生有源，可以养肝血，而肝血又可涵养肝气。体现了肝脾密切的生理关系。所以长期的肝病则可累及脾，金匮
7、要略云：见肝之病，知肝传脾，当先实脾”“实脾，则肝自愈。肝癌属本虚标实之证，以脾虚为本，在病情逐渐进展过程中呈湿热、瘀血、等变化。肝癌的临床表现中了除肝区疼痛、黄疸、腹水等属于中医标实的部分，乏力、纳差这些属肿瘤恶病质的表现，这些都是中医“脾虚.的表现。故肿瘤治疗应在治标实症状时辅以益气健脾，既能有助于治肝，又能固护正气。所以治肝当先实脾。如素问-刺禁论云：脾为肝使，肝虚当先实脾JM2 .肿瘤微环境肿瘤微环境(TME)是一个复杂的综合系统,是指与肿瘤内的癌细胞相互作用的周围细胞和组织。包括免疫细胞、血管、细胞外基质成分以及肿瘤周围区域存在的其他非癌细胞。TME通过为癌组织存活提供必要的营养以及
8、影响免疫系统对其的反应,在促进或抑制癌症的生长和进展方面发挥着重要作用。3 .L缺氧微环境肿瘤中缺氧微环境的形成主要是由于氧气供应和需求之间的不平衡。随着肿瘤细胞的增殖,癌细胞的高代谢和快速增殖导致氧消耗量超过氧供应。这会导致肿瘤内的区域乏氧。由此产生的肿瘤周围微血管结构及血液供应异常进一步导致肿瘤肿块内形成不同程度的缺氧区域,最终导致癌症的发展。.糖酵解是肿瘤细胞的一种异常代谢方法。20世纪，德国科学家WarbUrg观察到肿痛主要通过糖酵解的方式获取能量，这种使得肿瘤细胞需要摄取更多的葡萄糖来满足其能量需求，即使在氧气充足的情况下也依旧选择这种低效的供能方式，以满足肿瘤细胞的合成代谢需求,以
9、保证肿瘤细胞的生长和转移。最终导致微环境乳酸堆积此外.一些研究表明，因为有氧糖酵解可以使癌细胞更快地产生核昔酸、氨基酸和脂质等大分子生物合成所需的能量和中间物质，这可以支持癌细胞的快速分裂。它也可以使癌细胞逃避氧化应激或通过线粒体正常细胞呼吸期间引起的DNA损伤引起的细胞凋亡，从而更有利于其生长和转移。p而抑制肿瘤糖酵解可抑制肝癌细胞的葡萄糖摄取和乳酸产生。研究发现，白杨素是一种天然黄酮化合物，它可以与线粒体上的VDAC-I相结合，使HK-2的表达显著下降，在治疗后，抑制肿瘤糖酵解并诱导HCC细胞凋亡。.缺氧微环境主要与缺氧诱导因子家族的表达有关，其中HIF-Ia和HIF-2a在肝癌细胞中广泛
10、分布，并与肝癌的预后密切相关。间HlF-I相关信号传导通路是肝癌血管形成过程中的重要通路之一.也是诱导血管内皮生长因子(VEGF)的主要信号通路。肝癌作为血管丰富的实体瘤，血管生长在肝癌的进展中发挥了重要的作用。HIF-Ia促进基质细胞的招募和活动，基质细胞可以在肿瘤和缺血组织中适应低氧环境，HIF-Ia会稳定并转移到细胞核，高水平积累的HlF-Ia激活VEGF的转录，增强相关mRNA的转录，最终促进肿瘤血管的生成。并增加新生血管的通透性。阿HIF-Ia和HIF-2a具有高序列同源性，但对下游基因的调控互相独立。对肿瘤细胞增殖的诱导是一种竞争关系，HIF-Ia和HIF-2a之间表达的平衡会影响
11、肿瘤的增殖。这种低氧肿瘤生长和进展中的分子兄弟竞争部分是通过与关键细胞通路(包括C-MYC和mTOR通路)的相互作用介导的。肝细胞癌中，当患者处于轻度缺氧状态时，HIF-2a可以在PI3K/HlF-2ac-MYC等通路的调节下，与C-MYC结合并诱导肝癌细胞增殖。U2.2缺氧导致炎性微环境2.2.1 炎性微环境导致免疫逃逸在肿瘤发生发展及缺氧，酸性的微环境下，肿瘤组织及外围组织细胞会发生大量凋亡，释放细胞碎片及趋化因子，导致炎症细胞浸润及炎症因子分泌。在肿瘤微环境中，存在大量炎症细胞，如T淋巴细胞，B淋巴细胞、树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤(NK)细胞等在该区域浸润。这些炎
12、症细胞以巨噬细胞为主，是肿瘤相关炎症细胞的主要部分。炎性微环境主要通过炎性反应调控机体异常免疫、促进新生微血管形成以等影响肿瘤病程的发展。M正常细胞可以通过多种方式促进免疫反应。一种重要的机制是通过抗原呈现，即抗原在其表面显示外来或异常蛋白质的片段，以供T细胞和其他免疫效应细胞识别。此外，健康组织会产生细胞因子来帮助调节炎症，并将不同类型的白细胞募集到感染或损伤部位。正常人体的免疫机制能识别癌细胞上的肿瘤抗原,而有些肿瘤可以通过抑制或改变其抗原表达来发展逃避免疫系统的识别.这是由于炎症免疫细胞(TAMs、MDSCs,Treg细胞等)的募集，通过各种信号通路与癌细胞进行广泛的交叉干扰所致。这导致
13、T细胞的活化降低，使肿瘤细胞免于被免疫系统监控、识别及清除，造成肿瘤细胞的增殖，分化，迁移，侵袭。同2.2.2 肿瘤的血管生成是肿瘤发展的重要因素在肿瘤周围的缺氧微环境下，为了满足其营养需求并获得更多的能量支持增殖活动，癌细胞会通过诱导新血管生成来改善自身所处环境。血管生成过程中最重要的是血管内皮生长因子（VEGF）oVEGF-A是VEGF蛋白家族的成员，由于其在家族血管生成的功能中占主导作用，被称为VEGF。HIF和其他低氧调节基因、表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和致癌突变（VhI、ras、Wnt-kras信号通路基因）共同介导VEGF表达。在低氧环境下，肿瘤细胞会抑
14、制再生，刺激癌变，释放出VEGF来促进新血管形成以提高组织供氧水平，这个过程是在HIF-Ia调控之下完成的严慢用抗炎疗法治疗肿瘤已经在临床取得了一定的进展JACE和RFA联合使用可降低HlFTa水平，下调VEGF表达，从而抑制肝细胞癌血管形成。m2 .脾虚与肿瘤微环境的关系2工脾虚与缺氧微环境相关线粒体通过氧化磷酸化（OXPHC）S）代谢能量，该过程涉及将电子从NADH和FADH2转移到位于线粒体内膜的电子传输链（ETC）I）ETC在线粒体内膜上生成质子梯度，ATP合酶利用质子梯度产生ATP。这个过程也被称为线粒体呼吸链。线粒体在能量代谢中的作用可以保障细胞的基本生理活动，正如中医称脾为“气血
15、生化之源。在癌细胞中，由于OXPHe）S活性的改变，线粒体也会产生异常的代谢情况。中医脾气失调与肿瘤细胞的糖酵解类似。线粒体在触发和调节炎症方面也起着至关重要的作用。最近的研究表明，线粒体代谢异常会导致活性氧（ROS）的释放，激活炎性小体，从而激活炎症途径，从而导致组织损伤。薯独丸能够抑制脾虚证小鼠体内HlF-Ia的表达，改善肿瘤微环境的乏氧状态。薯技丸出自东汉张仲景金匮要略血痹虚劳病：虚劳诸不足，风气百疾，薯独丸主之”，功在脾气亏虚所致的虚劳百疾。而薯猛丸联合顺箱能够抑制缺氧诱导因子HIF-Ia的表达。1n现代医学证明，肠道菌群与中医脾的功能密切相关，健脾益气类中药可以维持肠道环境的平衡。阿
16、健脾方通过改善肠道菌群的数量和质量、修复肠道黏膜屏障来抑制肝癌，可以缓解菌群失调给肝脏细胞带来的危害。四王超等的研究表明，健脾益气汤可以通过抑制STAT3和gpl30信号通路，抑制RoCK1、RoCK2、AURKB的表达，从而降低Vimentin的表达水平，抑制肝癌细胞的增殖和凋亡。画2.2 痰与细胞粘附分子细胞粘附分子是参与细胞相相互粘附或与细胞外基质粘附的蛋白质。细胞粘附分子通过与受体酪氨酸激酶、WNT信号通路和GTPase等分子相互作用来调节信号转导途径。在癌症微环境中，它可以通过促进癌细胞粘附到体内其他细胞或组织来促进肿瘤的侵袭和转移。四中医痰为人体水液代谢障碍所形成的产物，肿瘤局部气
17、机郁滞，津液代谢不利，郁结为痰。痰性黏滞，致病广泛，易致邪气。其与细胞细胞粘附分子在肿瘤中的功能有诸多共通之处。都能促进肿瘤的侵袭和转移，所以可以视中医的痰为细胞粘附分子在组织间的积累。同半夏功在镇咳祛痰，半夏中的半夏多糖可以使脂多糖诱导的TNF-和IL-6释放，并抑制细胞黏附分子1(CAM-I)蛋白表达。以缓解其导致的中性粒细胞趋化作用。罔细胞粘附分子参与免疫细胞向炎症部位的招募以及这些细胞的激活。趋化因子可以诱导某些细胞粘附分子的表达，如细胞间CAM-I可以在炎症期间促进白细胞粘附到内皮细胞。细胞粘附因子与炎症细胞之间的相互作用与中医痰瘀之间的关系相似,痰性黏滞,痰瘀之间纠集,共同致病。2
18、.3 血瘀可以导致肝癌血管生成肿瘤细胞可直接表达促凝血蛋白，组织因子(TF)是其中最重要的一种。而肿瘤细胞释放的炎症因子，如IL-I仇TNF-O(等，会损伤内皮细胞，刺激TF等促凝物质释放，使血小板的聚集与活化，最终促进血液高凝状态的形成。阳血液高凝状态表现为血液流变学异常，血液呈高凝状态，此种状态和和中医学血瘀非常相似。血瘀是肝癌十分重要的病机之一，肝癌患者前期以血瘀为主，在恶性肿瘤末期，正虚与血瘀往往同时出现，血瘀贯穿了整个肿瘤发生发展的全过程。正虚与血瘀会导致肿瘤患者血液高凝状态，两种因素相互作用，贯穿于肿瘤病人病程的始终。一则气能行血，血流迟滞无力而成血瘀；二则气能摄血，气虚血失统摄,
19、血溢脉外离经而致瘀。恶性肿瘤晚期病人邪正交争日久，正气亏虚，气血两虚，血脉滞涩,以致瘀血不畅.而癌毒凝聚，使正气渐虚，以致瘀血和虚实互为因果。阎扶正化积丸功在扶正化积、活血散瘀，能改善人体血液循环的状态，血液的高凝状态。即3 .肿瘤与肝癌从脾论治的相关性肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，肝癌的微环境里有炎性因子、免疫细胞等浸润，各类微环境相互作用，相互影响。糖酵解会导致肿瘤缺氧微环境,导致了酸性微环境和炎性微环境，而炎性微环境导致的免疫逃逸又可以反过来增强糖酵解。而酸性微环境可以用趋化炎性因子，继而生血液高凝状态。几种因素之间相互作用，相互促进，最终导致肝癌血管生成。这一病理过程与中医脾失健运导
20、致脾气失调，继生病理产物，病理产物(痰和瘀血)之间相互作用纠集，导致肝癌的发展十分相似。而前文所述实验结果也可以支持肿瘤微环境可以解释肝癌从脾论治这一点，疏肝健脾以调整肿瘤微环境稳态，可以说是肝癌从脾论治的现代医学解释。而中医脏腑并不是解剖意义上的脏腑，是人体一系列生理功能的概括。取象比类法用具体的物象及其规律去解释抽象的原理。中医哲学思维的影响下，也受制于科技条件的发展，这种法在中医学理论里有着广泛的应用，从如五行理论和痰瘀湿等。画中医可以用大量临床实践得出的理论，用取象比类的方式去解释疾病发展过程中的一些列病理过程，可以在现代医学逐步探明分子水平上的病理过程中，发挥前瞻和指引的意义，而现代
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