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1、斯沃血液科AKI患者诊疗策略,血液科的感染AKI 血液科存在AKI，且会影响原发病预后和我们有关的感染治疗：什么菌 什么药 什么效,血液科的感染,血液系统三大细胞,人如何抗感染,免疫力正常人抗感染特点,血液科病人抗感染特点,1.白血病2.MPD/MDS3.骨髓瘤,1.再障2.缺原料,1.淋巴瘤2.噬血,1.坏死性淋巴结炎2.Castleman,外周血中细胞被破坏：1.ITP 2.溶贫,骨髓疾病,杂草丛生的白血病,寸草不生的再障,歪瓜裂枣的MDS,淋巴结和淋巴组织遍布全身且与单核-巨噬细胞系统、血液系统相互沟通，所以淋巴瘤可发生于身体任何部位。,lymphoma,治疗的并发症,感染,粒缺状态,原
2、发病,化疗后,两者均有,化疗后血白细胞变化,D1 D7 D14 D21,粒缺期,具体情况受给药剂量，骨髓耐受性影响，临床没有相同的病人，却有同样会用药的医生,韩冰;等.血液科2388例次住院患者感染危险因素的分析.北京医学.2007;29(6):327-329.,中性粒细胞缺乏的血液病患者感染风险显著增加,中性粒细胞缺乏的血液病患者感染风险是中性粒细胞正常患者的10倍以上当白细胞总数降低，出现中性粒细胞缺乏时，绝大部分患者易发生感染，且以院内感染为主,感染发生率（%）,中性粒细胞总数0.5109/L的患者,粒细胞总数正常的患者,一项回顾性研究，收集1993-2004年血液科2388例次患者，分
3、析其不同危险因素与发生感染的关系。发生感染的标准：有感染的症状体征，体温38，经临床治疗和观察证实为感染，可伴或不伴病原学证据。研究结果显示：中性粒细胞总数0.5109/L患者288例次，98.1%以上发生了感染；而粒细胞总数正常者1722例次，只有8.8%发生感染，均以院内感染为主。中性粒细胞总数0.5109/L和粒细胞总数正常者相比，有显著性差异（P0.01）。,P0.01,WBC数 病例次 感染例次 平均粒缺时间 平均感染时间 d 感染率%,0-0.5 97 74 3-27 0-10 76.30.5-1.0 103 42 1-21 0-11 40.81.0-1.5 67 20 1-23
4、0-10 29.9,实用内科杂志 2009,血液科接受移植治疗的患者IFD发病率高,不同治疗措施下感染几率存在差异，异体移植患者感染率高达5.4%,骨髓移植的相关处理同样增加患者感染风险,Kurosawa M,Yonezumi M,Hashino S et al.Int J Hematol.2012 Dec;96(6):748-57.,一项回顾性研究，入组2006-2008年2821例血液肿瘤患者，探究不同疾病和不同治疗方法下，患者侵袭性真菌感染的发病率。,（治疗方案）,血液科抗感染特点,经验性治疗,经验与病原学检查相结合指南与地区、医院特点相结合 指南是别人的经验 指南不是法律病种与具体病人
5、相结合,降阶梯治疗,强效、快速，争分夺秒的控制感染，以期安全度过粒缺期同免疫力正常患者的升阶梯的治疗方式有不同,AKI 肾损,AKI（Acute Kidney Injury）定义及分期,AKI（急性肾损伤）：是指肾脏功能的突然降低，包括但不仅限于ARF（急性肾功能衰竭）是一种包含各种病因的广泛的临床综合征,2012年KDIGO AKI指南,2012年KDIGO发布的最新AKI的分期诊断标准：,血液科患者AKI(急性肾损伤)的发生率,发生率：31.8%骨髓瘤127.5%白血病136%高危骨髓增生异常综合征268.5%高危血液恶性肿瘤321-100%HSCT 3,1 Christiansen,et
6、 al Eur J Intern Med.2011;22(4):399-406.2 Lahoti A,et al Cancer.2010;116(17):4063-4068.3 G.Adam Campbell,et al Chronic Kidney Disease,Vol 21,No 1(January),2014:pp 64-71,4 Zager RA,et al Am J Kidney Dis.1989;13(3):210-216.5 Hingorani SR,et al.Kidney Int.2005;67(1):272-277.6.Parikh CR,et al.Kidney Int
7、.2002;62(2):566-573.7 Kogon A,et al.Semin Nephrol.2010;30(6):615-626.8 Schrier RW,et al.Nephrol Dial Transplant.2005;20(4):678-683.,常见五类原因：肾毒性药物低灌注肿瘤溶解综合征肾小管坏死噬血淋巴组织细胞瘤病1,1 Canet E,et al PLoS One.2013;8(2):e55870.2 G.Adam Campbell,et al Chronic Kidney Disease,Vol 21,No 1(January),2014:pp 64-71,血液科患者
8、AKI的常见原因,AKI对患者转归的影响,1 G.Adam Campbell,et al Chronic Kidney Disease,Vol 21,No 1(January),2014:pp 64-712 Canet E,et al PLoS One.2013;8(2):e55870.3 Jennifer S.Scherer and Mark A.Swidler Chronic Kidney Disease,Vol 21,No 1(January),2014:pp 72-80,高危血液恶性肿瘤患者2,1,化疗未达CR患者发生AKI患者生存预期显著下降,Complete disease rem
9、ission,No Complete disease remission,Cancer.2010 Sep 1;116(17):4063-8.doi:10.1002/cncr.25306.,AKI 影响HSCT患者短期和长期生存率,G.Adam Campbell,et al Chronic Kidney Disease,Vol 21,No 1(January),2014:pp 64-71,血液科存在AKI，且会影响原发病预后,AKI和AKI高风险患者总的管理原则,KDIGO的AKI指南，推荐了针对AKI各期及高风险患者总的管理原则,2012年KDIGO AKI指南,斯沃血液科AKI患者诊疗策略,
10、血液科阳性菌感染,抗生素在肾损及防止肾损中的应用,什么菌什么药什么效,检出阳性率（%）,一项针对血液科患者致病菌流行病学的研究，入选268例粒缺伴发热的患者，“粒缺”定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）500/mm3，“发热”定义为口温38.3或口温38.0持续至少1小时。收集268份血液样本进行微生物学检查，检出阳性致病菌78例，MRSA检出率为12.82%，是检出率最多的G+球菌。,Mandal PK,et al.Indian J Hematol Blood Transfus.2015 Mar;31(1)46-50.,MRSA是血液科检出率最多的G+球菌,MRSA对多种抗菌药物耐药,耐药率%
11、,胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2014;9(20):369-378.,2013年1月-12月全国3672株MRSA耐药监测显示：未发现对利奈唑胺、万古霉素和替考拉宁耐药的菌株，但对其他测试的抗菌药物的耐药率均较高。,CHINET细菌耐药监测，收集2013年全国16家医院临床分离菌株，其中革兰阳性菌22863株，金葡菌中MRSA的平均检出率为45.2%，观察其对常用抗菌药物的敏感性和耐药性。对3672株MRSA进行耐药监测显示：未发现对利奈唑胺、万古霉素和替考拉宁耐药的菌株，但对其他测试的抗菌药物的耐药率均较高。,粒缺发热常见感染部位,Infection.2014 Feb;42(1):5-1
12、3,Graziani 1988;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.SmPC;14.Gee 2001;15.Gendjar 2001.Conte JE Jr et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46(5):1475-1480,斯沃组织浓度高，穿透性强,一项前瞻性，开放
13、性研究，入选25名健康受试者口服利奈唑胺600mg，每12小时一次，共给药5剂，确定稳态肺内浓度和药动学参数,研究显示：健康受试者口服利奈唑胺600mg，每12小时一次，共给药5剂后，肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度值高,肺上皮细胞衬液穿透率200-450%,针剂,片剂,治疗MRSA院内肺炎，斯沃的临床疗效优于剂量优化的万古霉素,ZEPHyR研究：期、双盲、随机、对照、多中心研究，比较斯沃和万古霉素治疗MRSA所致院内获得性肺炎（包括健康护理相关性肺炎）的疗效及安全性。共入选156个研究中心，入选1225例患者，448例确诊MRSA肺炎，其中339例患者符合条件纳入首要分析。主要终点是评估
14、PP人群研究结束(EOS)时临床疗效。PP人群：符合方案人群 MITT人群：改良的意向治疗人群 EOS时：研究结束时 EOT时：治疗结束时,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-29.,临床有效率(%),95/165,81/174,102/186,92/205,150/180,130/186,161/201,145/214,95%CI 0.5-21.6P=0.041,95%CI 0.1-19.8,95%CI 4.9-22.0,95%CI 4.0-20.7,万古霉素,Wunderink R,et al.CHEST 2008;134:1
15、200-1207,治疗72-96h进行微生物学评价；微生物学治愈定义为BAL检测时 MRSA 102 CFU/ml,研究设计随机、开放、对照、多中心研究比较斯沃和万古治疗MRSA VAP疗效1:1 随机化:斯沃，600 mg q12h(IV;治疗4天后或者第二次BAL后，可换成 PO或研磨后鼻饲)万古，1g q12 h IV(可根据肾功能或药物谷/峰浓度调整剂量)疗程：7 to 14 天,斯沃 片剂 100%利用度，疗效确切,医院性肺炎患者利奈唑胺组住院时间更短,1Patel et al.Critical Care 2014,18:R1572中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs
16、 Clin Rem），2013 年7 月，第32 卷第7 期,利奈唑胺,万古霉素,1,2,亚抑制浓度利奈唑胺即可抑制MRSA黏液产生,Effect of Linezolid in Comparison with That of Vancomycin on Glycocalix Production:In Vitro StudyDrago L,et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46(2):598-9.,金葡菌黏液产生,0.5倍MIC利奈唑胺治疗后金葡菌黏液产生,0.25倍MIC利奈唑胺治疗后金葡菌黏液产生,粘液与定植和毒力相关,利奈唑胺有效减轻MRSA
17、所致肺损伤。,Linezolid Dampens Neutrophil-Mediated Inflammation in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureusInduced Pneumonia and Protects the Lung of Associated Damages Journal of Infectious Diseases Advance Access published April 10,2014,组织损伤 吞噬细胞在吞噬的过程中，由溶酶体释放的多种蛋白水解酶也能破坏临近的正常组织细胞，造成组织损伤和炎症反应。,粒缺伴发热肿
18、瘤患者 安全性评价,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,万古霉素肾毒性危险因素,高剂量给药40 mg/kg q12h合用其他肾损害药物联合使用氨基糖苷类抗菌药物，肾毒性发生风险增加3-6倍患者病理生理状态（易感因素）万古霉素疗程使用超过21天是AKI独立危险因素,Rybak M et al.ASHP/IDSA vancomycin TDM.2009,万古霉素肾毒性机制,动物研究提示：通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死,动物研究：氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础,研究发现：在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联
19、,研究证明：糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分,，A.Gupta1 et al.Neth JMed.2011 Sep;69(9):379-83.,Dieterich C et al.Toxicol Sci.2009 Jan;107(1):258-69.Epub 2008 Oct 16.,Le Moyec L et al.Crit Care Med.2002 Jun;30(6):1242-5.,万古霉素肾毒性机制,肾毒性药物的叠加使用引发肾损伤,2012年12月-2013年4月一项前瞻性研究，入组46例HSCT术后使用万古霉素进行粒缺伴发热经验性治疗患者，对其血药浓度和
20、肾脏指标进行监测。90%以上患者未达到15-20mg/L推荐浓度，54.3%患者谷浓度低于10mg/L.45.7%（21例患者）发生了急性肾损伤。其中19例合并使用了肾毒性药物。,Int J Hematol Oncol Stem Cell Res.2013;7(4):1-9.,万古霉素使用是血液科患者发生AKI强预测因素,Pridictors and Outcomes of AKI injury in patients with AML or HR-MDS Cancer.2010 Sep 1;116(17):4063-8.doi:10.1002/cncr.25306.,Suzuki Y et
21、al.Clin Chim Acta.2015 Feb 2;440:183-7.,粒缺伴发热患者万古霉素血药浓度难达到疗效与安全平衡,AUCROC=0.72时，首剂谷浓度为11.1g/ml时可获得满意疗效,(敏感度 60%,特异度 87%),敏感度 77%,特异度 82%,AUCROC=0.83时，首剂谷浓度为11.9g/ml时与肾毒性相关,一项回顾性、单中心的队列研究，观察63例粒缺伴发热确诊或可疑感染革兰氏阳性菌接受万古霉素治疗的血液肿瘤患者，监测其血药浓度，以期对血液肿瘤患者找到合适的血药浓度推荐值。文章推荐值 为11.5ug/ml。,利奈唑胺肾脏安全性突出,利奈唑胺在体内代谢为肾(35%
22、)与非肾脏清除(65%)双通道排泄1.有研究证明：利奈唑胺在肾功能不全时的主要PK（药代动力学）参数没有明显变化2,本研究24位成年人分为4组，均给予单一剂量利奈唑胺600mg,研究其PK参数的变化情况分组情况为：1组：健康志愿者，无肾功能损害（CLCR80ml/min).组2：中度肾损害的非透析患者（CLCR40-80ml/min），组3：重度肾损害的非透析患者（CLCR10-39ml/min），4组：维持血液透析的终末期肾病结果显示：Cmax,T max,AUC 0-,Vd和CL TOTAL 在肾功能减退患者中没有变化；CLR（肾排泄途径）减少，但 CLNR(非肾排泄途径）增加,因此,建议
23、肾功不全患者无需调整剂量,1.利奈唑胺说明书 2.Alasdair P.MacGowan.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17ii25.,肾功能不全患者无需调整剂量轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量老年患者(65岁)无需调整剂量斯沃极少经P450酶代谢，药物相互作用少,1、利奈唑胺产品说明书。2、万古霉素产品说明书。,从利奈唑胺 说明书看合理使用,粒缺伴发热肿瘤患者 血液学毒性,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,斯沃 引起的血小板下降为可逆,血小板减少可能与个别患者利奈唑胺体内浓度过高有关。一项回顾性研究显示，当利奈唑胺的给药剂量大于22mg/kg/d的时候，血小板减少的发生率会上升。,利奈唑胺影响血小板的机制尚不清楚，其发生可能与骨髓抑制、免疫反应等有关，但均为可逆,与其潜在的可逆的血液系统影响相比，应用斯沃进行治疗的可以给患者带来更多的收益。,多种药物可能影响血小板，应用斯沃获益远高于风险,总结,血液科患者常伴粒缺、易发感染、MRSA检出高血液疾病本身和部分治疗药物可引发肾损伤利奈唑胺抗感染体现了有效性和安全性并重的特点利奈唑胺口服片剂100%利用度，方便有效,
