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1、重症肌无力Myasthenia Gravis，MG,学习重点,1、2、3、,神经肌肉接头（Neuromuscular junction,NMJ）由神经末梢的突触前膜、突触间隙和肌纤维表面的突触后膜构成，神经末梢内充满含有ACh的突触小泡，突触后膜含有胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,AChE）和已酰胆碱受体（Acetylcholine receptors,AChRs）,NMJ的电镜超微结构：1、神经末梢(Nerve terminal)；2、突触间隙(Synapes)；3、肌纤维表面的突触后膜(Postsynaptic memberane);4、肌原纤维（myofilament
2、）,1,2,3,4,NMJ和AChR模式图,RyR,（Acetylcholine receptors,AChRs）,神经肌肉接头疾病Neuromuscular disorders,一、先天性1、突触前膜 ACh合成和包装缺陷 家族性婴儿MG 钙离子通道蛋白病2、突触间隙 先天性AChE缺乏3、突触后膜 先天性AChR异常,神经肌肉接头疾病Neuromuscular disorders,二、获得性1、突触前膜异常 肉毒中毒和肌无力综合征2、突触间隙胆碱酯酶缺乏 蛇毒中毒3、突触后膜AChR缺乏（MG）自身免疫性MG 儿童和新生儿一过性MG 药物性 MG 眼型MG 抗-AChR抗体阴性的MG,自身
3、免疫性MG的定义,MG是由于自身免疫异常导致的骨骼肌NMJ的AChR减少伴随神经肌肉传递障碍的自身免疫性疾病。1、免疫特点:约80的病人血清出现AChR-ab，另20%AChR-ab阴性者出现酪氨酸激酶受体（RyR）抗体阳性。2、病理特点:突触后膜免疫复合物沉积和AChR减少。3、生理特点：NMJ的神经传导障碍。4、临床特点：肌无力和活动后的病理性肌疲劳现象。通过休息和给予胆碱脂酶抑制剂可以使症状改善。,历史,1872年Willis对MG进行了首次描述后，1893年Goldflam报道了另一例病人，并提出肌疲劳现象是此病的主要临床特点，2年后Jolly通过对肌肉进行电刺激也发现了肌疲劳现象，并
4、描述为肌无力反应。1960年Simpson发现MG合并其他自身免疫病，提示此病和自身免疫相关。1964年在体外试验中发现MG的肋间肌微小终板电位波幅明显下降，推测重症肌无力的病变主要在突触前膜。1971年Engel发现MG突触小泡的直径和密度均和正常人没有明显的差别，终板的萎缩在突触后膜远比突触前膜明显。提示病变在突触后膜。,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,免疫功能异常病毒感染遗传基因异常胸腺功能异常,病因和发病机制,1973 Patrick采用电鳗含有大量AChR的电器官免疫家兔获得MG动物模型，Fambrough发现MG的终板缺乏AChR，应
5、用-银环蛇毒素标记MG病人的终板，发现AChR仅为正常对照的20。此后证实MG病人的终板在突触后膜存在IgG和补体的沉积，80的病人血清存在多克隆AChR-ab。2000年发现在AChR-ab阴性患者出现抗酪氨酸激酶受体抗体（RyR-ab）。,抗体产生的原因,导致人体对AChR或RyR产生抗体的原因还不明确。1、病毒感染：约10的病人在病毒感染后发病。2、遗传因素：许多MG病人和HLA相关，高加索人中HLA-A8、DR3相关，日本MG和HLA-A2、W61、DR9相关。我国MG和HLA-AW33、AW32、BW32、BW51、BW60有关。台湾MG和HLA-BW46、DR9有关。在病人健康的家
6、族成员存在电生理和免疫的异常，提示遗传因素在发病中具有一定的作用。3、和胸腺异常有关：胸腺含有肌原性细胞，其表面AChR作为抗原刺激单核细胞和T-淋巴细胞导致发病。,AChR抗体的作用部位,一、作用部位靶抗原位于烟碱型AChR的a1-亚单位，典型MG靶抗原位于e-亚单位，获得性慢通道综合征靶抗原位于g-亚单位，新生儿MG和复发性关节弯曲症,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,1、NMJ突触后膜结构破坏AcHR和酪氨酸激酶受体减少2、胸腺增生或肿瘤,正常NMJ,异常NMJ,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,
7、一般资料肌无力特点MG分类MG的变异型和特殊问题,临床表现：一般资料,1、患病率：47/10万，发病率为0.20.5/10万。2、发病年龄：任何年龄组发病。两个发病高峰，第1个高峰在20-30岁，女性多，第二高峰在50-60岁，男性较多。总体讲女性发病多于男性。3、诱发和加重的因素：精神负担、高热、月经、感染、刺眼的光线。4、死亡原因主要为MG危象。,临床表现：肌无力特点,临床特征：骨骼肌的病理性易疲劳现象是MG必有的症状。肌无力在长时间休息后消失或明显改善，活动后出现或加重为病理性肌疲劳现象。肌无力在夜间睡眠休息后消失，下午加重称为晨轻暮重现象。肌无力分布：85%-90的病人首发症状为眼外肌
8、麻痹，眼睑下垂和复视。其次为面肌、舌肌、咽喉肌和咀嚼肌群受累及，出现讲话弱和带鼻音。四肢或躯干肌也常受累，四肢近端肌重于远端肌，双侧多同时受累及。呼吸肌和咽喉肌无力急性加重导致气管和支气管分泌物阻塞，引起呼吸功能衰竭为重症肌无力危象。腱反射正常，没有锥体束征和感觉异常。,眼睑下垂,MG分类（Ossermann 1958，1971）,1、眼型：一侧或双侧眼外肌。约40眼型发展成全身型。IIa、轻度全身型：缓慢进展，伴随眼外肌症状。IIb、中度全身型：伴随延髓肌麻痹，一般不累及呼吸肌。III、急性快速进展型：病人表现为在几周和几月内急性发病和迅速发展的球部肌肉、全身骨骼肌和呼吸肌的无力，常合并胸腺
9、瘤。IV、严重型：由I、IIa和IIb发展而来，2年或更长时间后病情突然恶化，常合并胸腺瘤。,MG的变异型,1、儿童MG：先天性关节弯曲症和一过性新生儿MG 2、药物诱发性MG3、抗AChR-Ab阴性MG 4、局部肌无力，5、获得性慢通道综合征,2、药物诱发性MG,1、急性发病：几天内出现MG表现，无AChR抗体，撤药后症状迅速消失。可能和已存在的NMJ病有关。3、导致MG恶化：在几天和几周后发生，亚临床MG表现出来或已知的MG加重，存在抗AChR抗体，可以明确对MG产生影响的药物包括:抗菌素（新霉素、链霉素、庆大霉素、粘霉素和卡那霉素），抗风湿药物（泼尼松和氯奎），NMJ阻滞剂（箭毒、肉毒素
10、和维库铵），其他（奎尼丁、普鲁卡因酰胺、普鲁卡因、镁、P阻滞剂和苯托英。这些药物在病人绝对不用，非用不可，监护呼吸和吞咽，MG症状加重，停药3、慢性发病：引起MG。出现治疗后几周-几月，发展缓慢，停药后不完全恢复，出现抗AChR 抗体。药物有青霉胺、苯托英、氯奎、奎尼丁、三甲双酮、普鲁卡因酰胺。,MG相关问题,1、HLA 类型2、老年MG：少见，表现为眼肌和球部肌肉受累，肌无力持续存在多于肌疲劳现象，常合并胸腺瘤。3、怀孕：肌无力症状在怀孕期间恶化，也可以缓解，但常处于加重状态。分娩后70症状加重。4、胸腺瘤（大于30岁）：70的重症肌无力病人存在胸腺的异常，胸腺肿瘤出现在1040的病人。5、
11、合并其他疾病:1015的病人合并甲状腺疾病。其次合并红斑性狼疮、多发性肌炎和皮肌炎、干燥综合征、天疱疮、溃疡性结肠炎。,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,1、肌疲劳实验2、腾喜龙试验3、电生理检查，4、AChR-ab和RyR-ab测定5、胸腺CT检查和甲状腺功能6、肌肉活检。,辅助检查,1、疲劳试验（Jolly试验）：受累及的肌肉重复活动后肌无力明显加重为疲劳实验阳性。如连续咀嚼30次出现无力。Simpson试验：双眼向上注视1分钟出现眼睑下垂。2、药物试验：腾喜龙试验：腾 喜龙10毫克首先 静脉注射2mg，在45秒内无肌肉副作用出现再注射8mg。
12、注射后症状在几秒到一分钟后明显好转，持续10分钟恢复原状。新斯的明试验：新斯的明0.5-1mg肌肉注射，20分钟症状明显改善，疗效持续1-2小时。,电生理检查,进行重频刺激检查必须首先停胆碱脂酶抑制剂17小时。在MG病人高频刺激没有改变，在低频重复刺激出现波幅递减现象，一般采取3-5/秒刺激56次的方法，递减的幅度至少大于10以上。在静脉注射腾喜龙后好转。严重MG病人通过胆碱脂酶抑制剂也不能改善临床症状，在此情况下EMG显示肌病改变。,辅助检查,4、AChR-ab和RyR-ab测定：8090的病人出现阳性，在缓解期仅24的病人阳性。眼肌型约50阳性，轻度全身型阳性率为80，中度严重和急性全身型
13、100阳性，慢性严重型89阳性。在AChR-ab阴性的MG存在RyR-ab滴度升高。不同病人横向比较抗体滴度和临床症状无相关性。纵向比较，但血清抗体滴度下降50并持续一年以上多数病人的临床症状缓解，免疫抑制剂、血清置换和胸腺切除后临床症状的改善和血清抗体滴度的下降相关，胆碱脂酶抑制剂对抗体滴度无影响。注意：不同的试验方法和抗原的不同，其检查结果也不同。,辅助检查,5、胸腺和甲状腺检查：25的胸腺瘤在前后位和侧位X光检查阴性，CT检查有助于胸腺瘤的诊断。亚洲病人常合并甲状腺疾病，需要检查甲状腺功能G。6、肌肉活检：少部分病人出现淋巴溢现象和个别肌纤维出现变性改变，此外可见肌病改变。电镜检查显示神
14、经末梢和突触后膜萎缩变短，AChR脱失，出现免疫复合物沉积。,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断,治疗和护理,病程与预后,诊断程序MG的诊断标准鉴别诊断,基础研究（病理诊断）肌肉活检电镜检查(临床诊断)常规检查血清抗体、胸腺、甲状腺肌电图、药物试验、诱发试验病史、家族史、查体,MG的检查程序,MG的诊断标准（1999年）,1、临床表现：肌无力和病理性肌疲劳现象，2、药理学实验：胆碱酯酶抑制剂实验阳性3、电生理检查：肌电图显示低频重频刺激递减大于10%4、免疫学检查：血清AChR-ab或RyR抗体滴度升高5、形态学检查：NMJ的AChR减少和后膜破坏6、鉴别诊断：除外其他疾病。根据病人
15、出现获得性眼外肌和全身的肌无力和肌疲劳、腾喜龙试验阳性和肌电图的递减现象可以诊断MG，病人出现AChR-ab可以进一步证实此病的存在。如果还有其他神经肌肉病的依据，应当进行肌肉活检和血清酶学检查，如果没有眼外肌受累或仅眼外肌受累，没有晨轻暮重现象，出现不典型的神经系统改变，即使肌电图显示有递减现象和腾喜龙阳性MG的诊断不能确定。,鉴别诊断,包括眼外肌病变和出现肌疲劳的疾病中枢神经系统疾病：脑干疾病和肌萎缩侧索硬化心因性疾病：无力虚弱综合征或慢性肌疲劳综合征肌肉病：线粒体病眼肌型、眼咽型肌营养不良其他神经肌肉接头病：先天性肌无力综合征、LambertEaton综合征和肉毒杆菌中毒,发病原因,病理
16、改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,治疗原则治疗方法：1、增加NMJ的Ach量，胆碱脂酶抑制剂。2、针对免疫异常，免疫抑制剂和血浆置换。3、针对胸腺异常，胸腺切除和放疗。,治疗原则,进行个体化治疗。一般情况下首先应当考虑病人是否适合进行胸腺切除治疗。其次为应用胆碱脂酶抑制剂、强地松、环磷酰胺和血浆置换，应当关注病人的精神状态。,胆碱脂酶抑制剂,最常用的治疗和试验性治疗MG药物。单一用药，个别情况下联合用药。必须对每个病人进行观察，根据临床症状加重和缓解调节用药的剂量。首选溴比斯的明，对球部和骨骼肌无力效果好。此药作用持续36小时，一天服用4次和多次，每次10毫克，
17、而后逐渐加大到稳定可以耐受的剂量，和病人的生活习惯相适应。一次不超过120毫克，轻中度MG每天药物总量120360毫克。新斯的明起效快，持续23小时，对四肢肌无力效果好。,免疫抑制剂,1、激素：应用范围是小到中等剂量的胆碱脂酶抑制剂不能获得满意的疗效，胸腺切除术前或术后。激素治疗早期有可能加重病情出现危象（开始的3-8天），病人应当住院进行短期的监护、作好气管插管的准备。每两天给予泼尼松100毫克，清晨顿服，同时给予小剂量溴比斯的明，13个月获得稳定改善，46个月后继续好转，维持5080毫克/两天。必须缓慢减量至每两天20毫克，治疗1年后再经数月逐渐减量停药。总疗程3-4年。2、硫唑嘌呤：80
18、的病人可以获得疗效，每天给予150200毫克，此药有致畸作用，对男女均应避孕。临床症状改善一般出现在治疗后26个月，应当继续给予胆碱脂酶抑制剂。治疗维持12年，每周进行血象检查，每月进行转氨酶和肾脏功能检查，如果白细胞低于2500停药。极严重的全身型MG应当联合应用硫唑嘌呤和小剂量激素。,血浆置换,适应症：在非常严重的全身型和爆发型MG以及合并呼吸危象时如果上述方法不能很快获得治疗效果可以采用血浆置换来挽救病人的生命。疗效：一般血浆置换的第一天病情好转，血浆AChR-ab下降，经过几次置换后疗效可以得到巩固。为了获得长时间的病情稳定应当同时给予免疫抑制剂。缺点：出现大量的并发症、价格昂贵、作用
19、短暂。,胸腺手术或放疗,1、手术治疗：IIb、III和IV型MG病人如果在6个月内保守治疗症状没有缓解应当进行手术治疗。胸腺瘤可能是恶性的或呈现浸润生长，所以必须手术治疗。60岁以上的病人胸腺出现退休性改变，所以没有必要进行手术治疗。2、放射治疗：胸腺癌和其他胸腺瘤不能手术者，可以进行放射治疗。,重症肌无力危象,重症肌无力危象的严重症状是呼吸功能衰竭。1、肌无力危象是呼吸肌和咽喉肌无力急性加重以及气管分泌物阻塞，胆碱酯酶抑制剂不足导致。出现在50%的胸腺瘤病人和球麻痹的病人，最常见。2、胆碱能危象 胆碱脂酶抑制剂过量产生烟碱样运动终板阻断作用而引起。一般出现在胸腺手术和免疫抑制剂治疗病人症状好转后还给予高剂量的胆碱酯酶抑制剂，不常见。3、反拗危象是对胆碱酯酶抑制剂不敏感导致。？,危象的鉴别,重症肌无力危象的处理,在危急状态下首选抢救措施是进行人工呼吸。只有做气管插管并清除了气管内分泌物后，才能开始寻找导致危象发生的原因及进行其他治疗。应停止胆碱脂酶抑制剂数天，进行腾喜龙试验，静脉注射2毫克腾喜龙后病人更无力，停止试验，提示胆碱能危象；如果病人肌无力改善，提示肌无力危象。危机不能被马上控制，必须进行气管切开。长时间应用胆碱脂酶抑制剂可以引起运动终板对已酰胆碱暂时的不敏感，在进行持续监护情况下停止所有的药物14天，而后重新治疗多数可以获得满意的疗效。,
