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1、1,胃食管反流病认识十年变迁,2,定 义,胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）胃、十二指肠内容物反流入食管产生临床症状和/或并发症反流性食管炎（reflux esophagitis,RE）反流导致食管粘膜破损内镜阴性反流病(endoscopy negative reflux disease,ENRD)非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease,NERD)有烧心等反流症状，持续3个月以上，内镜下没有食管炎的表现 Waring Semin Gastointest Dis.2001;12(1):33-7,3,京沪两地GER

2、D流行病学调查资料,症状患病率 8.97%GERD患病率 5.77%RE患病率 1.92%,潘国宗 许国铭 郭慧平 中华消化 1999;4郭慧平 潘国宗 柯美云 胃肠病学和肝病学 1997;6(2)李兆申 许国铭 等 解放军医学 1997;22(4)许国铭 李兆申 等 解放军医学 1997;22(5),4,GERD发生率,年发生率（每10万人）,10-19,Spechler.1992,年龄,5,GERD症状发生率,烧心 烧心 烧心 反酸 胸痛 咳嗽 每天 周-月 年,7-10,15-30,45,19.8,30,10-20,Harding Chest 1997;111:1389-1402Phil

3、ip Gastroenterol Clinics of North Am1999;28(4):preface,%,症状,6,RE发病10年变迁（新悉尼的报告）,Xia,Dig Dis Sic 2001;46(12):2716-23,n=217 n=270 n=430,29,30,39,P=0.025，P=0.010,年,率,7,ENRD发病率,80年代：发病率32.%-50%90年代后：典型症状（烧心反酸）发病率30-70%,Johnsson Scand J Gastroenterol 1987;22:714Knill Scand J Gastroenterol 1984;19:72Sami

4、Gastroenterol-Clin-North-Am.1999;28(4):895,8,Jones Eur J Gen Pract 1995;1:149-154Trmble Dig Dis Sci 1995;40:1098-1104Shi Gut 1995;37:457-464Chan J Formos Med Assoc 1997;96:874-878,ENRD/GERD 流行率,9,ENRD-独立的酸相关疾病?,放大内镜：鳞柱交界处点状血管、三角状凹陷病理改变：可以有远端食管基底细胞增生，乳头延长,病理性反流：胃酸和胆汁反流生理性反流：对酸反流敏感度增加（6%-12%）（脆性食管、酸敏感

5、性食管）（Tender Esophagus，Acid sensitive Esophagus）其他原因引起反流,根据内镜、PH和胆汁测定分类,特征性表现,10,认识GERD的发病机制,11,食管的抗反流防御,酸的清除机制 唾液中的碳酸盐 食道蠕动+重力作用组织的抵抗力-粘液-致密结绨组织-离子通道（Na+/H+,Cl-/HCO3-)抗反流屏障下食道括约肌-横膈膜悬韧带,12,促进反流产生的因素,裂孔疝,下段食道括约肌压力下降,GERD,一过性LES松弛,无效食管动力（IEM）,胃排空下降,遗传？,神经支配收缩LES：胃泌素、P物质、胃动素舒张LES：CCK、胰泌素、VIP、PGE1,13,反流

6、物的损害,酸接触时间延长酸和胃蛋白酶消化酸胆汁可能比胃酸有更大的损害胃排空延迟绝大多数反流发生于白天及进餐后绝大多数反流是由于一过性下食管括约肌松弛所致,14,发病机理-酸GERD症状和食管下段的酸暴露,酸暴露时间%(24小时 pH4),GERD症状发生频率 Joelsson B，et al.Gut 1989,无症状 偶有 每天 持续,15,疾病的发生与食管酸接触的频率相关 正常 轻度食管 炎 糜烂性食管炎 症状发生频率 0 1 2 3 1 2 3 接触酸的时间(%)1.1%1.9%*3.0%*3.8%*6.0%*10.0%*11.2%*与正常对照组相比差异有显著性,Joelsson B，et

7、 al.Gut 1989,16,疾病严重程度与食管与酸接触的时间有关.随着 pH4 的时间%增加，疾病的严重程度增加食管炎的分级 pH 4的时间%(24 小时期间)1 8.8 210.2 315.7 溃疡22.6 Barrett食管22.0 狭窄 30.5,Joelsson B，Gut 1989,17,发病机理,胆汁？H.pylori？遗传？,18,RE酸、胆汁反流（113例）,Marshall,et al.Scand J Gastroenterol,2000,35(9),19,李兆申，长海医院 第二军医大学学报2001；22（3）：207-209,20,RE酸、胆汁反流（24例）,姒健敏、赵

8、岚 邵逸夫医院 2001,21,H.pylori与GERD,H.pylori感染在GERD的发病中 不起主要作用根除H.pylori既不能利于愈合 也不能防止复发,22,H.pylori与GERD,赞成根除,HP 在发病中起作用根除HP提高疗效PPI治疗GERD在HP感染患者危险性增加,反对根除,1.HP可防止GERD并发症如Barrett食管、异型增生2.美国FDA认为PPI 不加速萎缩、肠化发生，不推荐PPI治疗前作HP检测和治疗3.HP能加速RE的愈合。HP+:PPI治疗4周(86.1%:73.3%)、8周(96.4%:76.3%),J Lanbez Gut 2001;49:614-16

9、 JW Freston Gut;49:616-17Holtimam Gastroenteology 1999;117(1):11-6,23,遗传因素与GERD发病,1.作用和机制不清2.病例对照研究GERD发生食管腺癌危险性增加3.GERD家族聚集性可能与遗传和环境危险因素有关Cameron 报道25958孪生者，单卵双生的GERD一致性增加，一致率大于双卵双生，遗传因素解释30%的总体差异另报道1015孪生，单卵双生的GERD的配对一致率19%双卵双生3.4%（p=0.001）Cameron Gastroenterology 2002:122:55-59,24,GERD诊断反流症状识别,典型

10、症状烧心反酸反食,不典型症状非心源性胸痛慢性声音嘶哑哮喘慢性咳嗽,25,PPI诊断试验,Omeprazole test Young 1992 提出，Omeprazole 80mg 一次与内镜、PH测定和Bernstein 试验比较，诊断原因不名的胸痛奥美拉唑20mg一日二次一周试验性治疗，与24小时胃内 PH监测相比，敏感性75%，特异性85%经济/效益比高 Fass Gastroenterology.1998;115(1):42-9,26,GERD诊断寻找反流证据,27,食管24小时pH检测价值：是否反流和反流程度LES功能 抗反流术术后评价 阳性：PH4.2%Demeester总评分14.

11、72 pH5分钟反流次数 直立位pH4的%时间 最长反流时间,28,食管24小时胆汁检测1993年Bechi发明Bilitec：分光光度检测十二指肠胃食管反流（DGER）价值：有无胆汁反流阳性：光吸收值0.14占总时间1%,29,食管炎症的诊断,30,胃镜是诊断RE的主要方法价值排除上消化道不全梗阻疾病（溃疡病，胃癌）确认食管炎的分级并做活检确认并发症(Barrett上皮，不典型性增生，狭窄)疗效判定,31,国内外RE诊断标准,国内外共有30余种诊断标准Savary-Miller分级（1978年）洛杉矶分类（1996年）日本东京分级（1996年）中国烟台分级（1999年）,32,Savary-

12、Miller分级,I级:非融合性粘膜损害,红斑,渗出,表浅糜烂II级:融合性,未完全累及食管一周III级:完全累及食管一周,未引起狭窄IV级:溃疡,纤维化,狭窄,食管短缩,疤痕化伴Barrett食管缺点:显示病情晚,分级仅以病理变化为基础,33,洛杉矶分类,A级:有一个或几个5mmC级:粘膜融合性破损D级:全周性粘膜破损缺点:分级仅以内镜变化为基础 准确度难以把握,34,东京分类,0级:无食管炎所见1级:粘膜发红或白色混浊2级:糜烂、溃疡齿状线上5cm内,无融合3级:5-10cm内,有融合,非全周性4级:超过10cm,有融合,全周性优点:提高早期诊断和敏感性,兼顾内镜和疗效评价标准,35,烟台

13、分类,0级:正常I级:点状或条状发红、糜烂、无融合II级:条状,有融合,非全周性III级:全周性或溃疡优点:简单易掌握,比较全面,36,症状不典型/有警报症状,典型症状(烧心反酸）,内镜,粘膜破损,无粘膜破损,RE,24hPH监测、胆汁监测,NERD,PPI试验,无效 有效,GERD,GERD 的 诊 断 程 序,37,GERD治疗药物,促动力药抗酸剂 抑酸剂,抗酸药物 H+抑酸剂H+H+,粘膜保护剂,38,抗酸药,碱式铝镁盐为主非处方药作用高峰持续20分钟2小时有效控制20%的反流症状短期使用，缓解症状,39,胃酸分泌抑制剂,抑制作用强而持久缓解症状、促进溃疡愈合、疗效确切有最大剂量饱和性、

14、耐受性、停药反跳,M1受体抑制剂,G受体抑制剂,H2受体抑制剂,H+-K+泵抑制剂,40,H2RA,抑酸作用 pH4的时间:8小时 不能抑制餐后引起的胃酸分泌 临床效果 对内镜阴性食管炎有一定作用 对内镜阳性食管炎则效果差,41,PPIs,抑酸作用抑制各种刺激引起的胃酸分泌(包括餐后)24小时Ph4的时间 兰索拉唑30mg:66%（16-18小时）奥美拉唑20mg:51%（12-13小时）潘妥拉唑40mg:56%（12-14小时）临床效果缓解症状快,治愈率高对不同分级的食管炎均可有效治愈,42,43,大剂量H2RA与标准量的兰索拉唑比较,治愈率(%),4周,安慰剂雷尼替丁150mg qid兰索

15、拉唑30mg,*,*,治愈率(%),安慰剂雷尼替150mg qid 兰索拉唑30mg,4周,*p 0.01 vs placebo p value not quoted Euler et al.1993 Dorsch et al.1991,n=116106 106 n=61 618 64,44,45,Lansoprazole与Ranitidine 对ENRD患者疗效,%8周内烧心患者比率(平均),0,47,Richter et al,Gastroenterology 1999;116;A292,10,50,Ranitidine 150mg bid,*24.5,Lansoprzole 30mg q

16、d,*p0.05;vs ranitidine,25.0,n=831,35.4,白天,夜间,40,30,20,*19.3,46,47,Pantoprazole与Nizatidine 对GERD患者疗效,%1周内烧心缓解率 n=220,0,47,Armstrong et al,Am J Gastroenterology 2001;10;2849,20,100,Nizatidine 150mg bid,14.0*,Pantoprazole 40mg qd,*p0.05;vs Nizatidine,63.0,40.0,白天,夜间,80,60,40,36.0*,%4周内烧心缓解率,ENDR n=78,R

17、E n=122,*52.8,70.0,*42.9,33.7,Pan 36ENDR/66RE Niz 42ENDR/56RE,48,促胃肠运动药 目的：抗反流,胆碱能受体兴奋剂：新斯的明多巴胺受体抑制剂：甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵）、多潘立酮（吗丁啉）阿片受体抑制剂：纳洛酮胃动素受体激动剂：红霉素5-羟色胺受体4兴奋剂：普瑞博思 加斯清5-羟色胺受体3抑制剂：枢复宁 呕必停激素类药物：米索前列醇（喜克溃）,49,粘膜保护剂目的：促进愈合、防止复发,凝胶类抗酸药 达喜 氢氧化铝 吉胃乐硫氢键类 硫糖铝（胃溃宁、迪先）铋剂类 CBS、果胶酸铋、复方铝酸铋激素类 喜克溃 表皮生长因子柱状细胞稳定剂 施

18、维素、麦滋林-S、盖世龙、甘草锌、胃加强其它 溴隐停、色甘酸二钠、酮替酚、,金刚烷胺、呋喃唑酮,50,各治疗方案疗效比较方案 疗效PPIs bid+粘膜保护剂tid+促动力药 tid 92.3%PPIs bid 7691.2%PPIs qd+促动力药 89%PPIs 早餐前1次+H2RA睡前1次 PPIs qd 56.390.7%H2RA bid+粘膜保护剂tid+促动力药 tid 78.5%大剂量H2RA 4879%H2RA+促动力药 66%H2RA或促动力药 26.956.9%硫糖铝 40%,Vigneri N Engl J Med 1995;333:1106-1110 姒健敏 中华内科杂

19、志 2002,41(7):485-6DeVault Gastroenterol-Clin-North-Am.1999;28(4):831-45,51,GERD治疗策略（分期治疗）,I期：非系统性治疗（生活习惯、抗酸剂）II期：GERD轻症/NERD（H2RA+促动力药 或PPIs）III期：RE轻症（PPIs qd/餐后止酸剂）IV期：RE重症（PPIs+促动力药+/粘膜保护剂）V期：难治性GERD（PPI加量手术治疗）,52,GERD治疗策略逐渐增强疗法（Step-Up）,H2RA 8周,失败-改用PPI50%,改善50%,继续用H2RA50%,按需使用H2RA50%,治愈50%,失败-PP

20、I50%,治愈50%,失败-PPI50%,53,GERD治疗策略（推荐方案）逐渐减弱疗法（Step-down）,PPI治疗8-12w,改善85%,H2RA/Cisa,按需使用PPINERD83%RE26-61%,34%无症状,失败-内镜检查PPI维持,小剂量、周末、半量,失败-每天PPI20%,治愈85%,失败-内镜15%,失败-内镜15%,50%复发,PPI加量联合治疗,Inadomi Gastroenterol 2001;121:1095Bieszk Ann-Pharmacother1999;33:638,54,内镜治疗GERD10年进展,Nd/YAG激光形成贲门疤痕 Mvcgouran

21、Gastrointest Endosc 1990；36：207内镜下折叠术浆膜-浆膜吻合、瓣膜形成术LES区胶原注射（21例，短期随访有效)Shafik Surg Endosc 1996;10:529胃贲门肌肉注射乙烯-乙烯基-酒精（15例，4-12月随访，烧心评分下降）Devire Gastrointest Endosc 2002；55：335LES粘膜下植入明胶PMMA（10例随访5-11月，症状积分下降，PH4时间减少）Christos Gastrointest Endosc 2001；53：423,55,Barrett 食管,美国约有70-150万患者过去30年患病增加10倍Barre

22、tt食管癌变率0.5%/年,56,治疗Barrett食管和不典型增生,认真组织学检查(2名病理医生)确定重度不典型增生进行3个月的PPI强化疗法3个月内重复进行胃镜检查活检后,再确定治疗决策,外科切除,胃镜治疗Nd YAG激光治疗电凝法,PPI维持治疗6个月的监测,57,手术治疗,手术指征：药物治疗无效 患者拒绝接受药物治疗 或不能耐受药物治疗 有并发症存在 有严重机械性食管括约肌功能 不全或巨大食管裂孔疝手术方式：开腹胃底折叠术 腹腔镜下折叠术,58,经药物治疗后GERD,持续症状,确认胃镜检查,正规剂量的药物治疗（强抑酸、抗胆汁）,无效,24hpH监测、测压确认反流,手术治疗,症状缓解,维持治疗,不愿长期服药,手术治疗,愿意服药,减量维持,