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1、慢性咳嗽的治疗,咳嗽的分类（按照病程）,急性咳嗽,亚急性咳嗽,慢性咳嗽,国内外通常按照咳嗽的持续时间将咳嗽分为3类：,初诊患者主要因咳嗽，伴有或不伴咳痰、发热等症状求医,临床评估咳嗽已持续多长时间？,咳嗽时间3周,咳嗽时间38周,咳嗽时间8周,急性咳嗽感冒急性支气管炎急性鼻窦炎,亚急性咳嗽感冒后咳嗽(感染后咳嗽)细菌性鼻窦炎,X线胸片检查,有明确病变,肺炎肺结核肺癌慢性阻塞性肺疾病其它,无明确病变,咳嗽变异型哮喘鼻后滴流综合征嗜酸粒细胞性支气管炎胃食管返流性咳嗽变应性咳嗽心理性咳嗽,咳嗽病因诊断,询问病史,体格检查,无效,针对性治疗,通气功能+激发试验，诱导痰检查,明确诊断,选择性检查,有 效
2、,鼻窦片鼻咽镜,食管pH值,纤支镜,PNDs,GER,针对性治疗,可疑诊断,CT,IgE,A C,其 它,有 效,CVA,其它,E B,无 效,明显病变,停用ACEI,是,否,X线胸片,是否服用ACEI,无明显病变,PNDs,慢性咳嗽病因诊断流程,注：ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；SPT：过敏原皮试，IgE:免疫球蛋白E；CVA：咳嗽变异型哮喘；PNDs：鼻后滴流综合征(鼻炎/副鼻窦炎)；EB：嗜酸细胞性支气管炎；GER：胃食管反流；AC：变应性咳嗽,慢性咳嗽与气道炎症,已有应用不同监测技术的研究显示慢性咳嗽患者存在气道炎症反应多种炎性细胞参与慢性咳嗽的气道炎症反应过程气道炎症引起慢性咳嗽
3、的机制可能是释放出许多炎症介质或因子，提高咳嗽感受器（cough receptors）的敏感度，使气道感觉神经末梢更容易被激活,Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med 2004;169:15-19Carr MJ,et al.Respiratory Physiology 152:298311,研究人群：22例特发性咳嗽 20例嗜酸性支气管炎（EB）/咳嗽变异性哮喘（CVA）20例非哮喘性慢性咳嗽 18例正常人群检测指标：诱导痰上清液中半胱氨酰白三烯浓度及嗜酸性粒细胞计数,慢性咳嗽患者气道炎症水平升高,痰中白三烯浓度(ng/ml),不同类型慢性咳嗽患者
4、，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯浓度高于正常人群，其中在CVA/EB患者中尤为显著,慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加,Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-19,p0.01,痰中嗜酸粒细胞(%),CVA/EB患者嗜酸粒细胞水平高于正常人群,Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-19,0.3,4.2,0.3,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,2.8,3.2,3.6,4.0,CVA/EB,非哮喘性慢性咳嗽,
5、不明原因慢性咳嗽,慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高,4.4,正常,0.3,p0.001,在骨髓组织，与GM-CSF及IL-5协同促进造血干细胞的生长及后来的分化帮助嗜酸粒细胞募集在嗜酸粒细胞移行至炎症处后，白三烯可以延长细胞的存活时间，从而帮助维持炎症反应增加细胞因子和其他炎症介质因子的活性及生成增加气道炎症的指示标志一氧化氮的产生在支气管收缩、气道重塑及平滑肌细胞增生的过程中均起作用,白三烯参与气道炎症发生的各个环节,William Busse and Monica Kraft.Chest 2005;127;1312-1326,白三烯对嗜酸粒细胞的募集作用,William Busse an
6、d Monica Kraft.Chest 2005;127;1312-1326,LTD4 能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行,细胞黏附分子表达,细胞趋化性,固有表达,随机移行,LTD4刺激移行,MAC1平均荧光度,p,p0.01,LTD4刺激表达,0,20,40,60,80,100,120,140,0,20,40,60,80,100,120,140,p0.001,嗜酸粒细胞计数,白三烯与其它炎症介质的相互作用,半胱胺酰白三烯 CysLTs,细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等),细胞因子和其它炎症介质也会增强半胱胺酰白三烯的活性
7、及生成,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56M.Peters-Golden,et al.Clinical and Experimental Allergy 2006;36:689703,半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成,支气管收缩,粘液分泌增加,白三烯的生物学作用,水肿,嗜酸粒细胞募集,膜磷脂,花生四烯酸,LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4,磷脂酶A2,5-脂氧酶,转运,白三烯的代谢途径,CysLT1,CysLT1R,嗜酸粒细胞 肥大细胞巨噬细胞等炎性细胞组织细胞造血干细胞,BLTR,中性粒细胞,LT：白三烯CysLT1
8、R：半胱氨酰白三烯受体1,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,白三烯受体在炎症细胞的表达,单核细胞,肺巨噬细胞,B淋巴细胞,嗜酸粒细胞,Figueroa DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,白三烯是重要的炎症介质在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达,白三烯受体在大/小气道的表达,中心气道,周围气道,Evans J,et
9、al.Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4,呼吸性细支气管,上皮,平滑肌,肺泡,肺泡管,白三烯受体在外周血细胞中的表达,Figueroa DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233,B淋巴细胞,碱性粒细胞,巨噬细胞,单核细胞,中性粒细胞,嗜酸粒细胞,T细胞,多能造血干细胞,慢性咳嗽患者气道存在炎症反应，多种炎症介质水平升高白三烯是重要的炎症介质，同时还与其它细胞因子或炎症介质相互作用治疗慢性咳嗽，应阻断白三烯的生成,小 结,白三烯调节剂,花生四烯酸,白三烯,白三烯受体,5-脂氧合酶（5-LO）,5-脂氧合酶
10、抑制剂（齐留通）,白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特普仑司特扎鲁司特,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂分为两种,抑制激素敏感炎症介质(如细胞因子),白三烯受体拮抗剂,糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合共同影响气道的炎症过程,Sampson DZ.Clin Exp Allergy 1999;29:14491453Barnes PJ.Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27Claesson H E,et al.J Intern Med 1999;245:205227 Pric
11、e DB et al Thorax 2003;58:211216,吸入型糖皮质激素,阻断白三烯,半胱氨酰白三烯,激素敏感炎症介质(如细胞因子),Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48,糖皮质激素无法抑制白三烯的合成,细胞,肺泡巨噬细胞,肥大细胞,中性粒细胞,嗜酸粒细胞,嗜碱粒细胞,单核粒细胞,白三烯的合成,：减少,或,：增加,：无效,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93(3):232-6,随机、双盲、安慰剂对照研究 14例咳嗽变
12、异性哮喘患者 8例接受孟鲁司特10mg治疗，6例接受安慰剂 7 10天导入期，4周治疗期 评价指标：咳嗽频率,咳嗽频率自基线降低,Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6,-20.70%,-75.70%,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,安慰剂,孟鲁司特,p0.05,（%）,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘
13、,80,60,40,20,0,孟鲁司特,安慰剂,咳嗽频率自基线改变（%）,基线,治疗1周,治疗2周,治疗3周,治疗4周,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,随机、双盲、安慰剂交叉研究 13例咳嗽变异性哮喘患者，其中8例为吸入受体 激动剂难治性和5例吸入皮质激素难治性患者接受白三烯受体拮抗剂治疗14天评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性结果：白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状,Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7,咳嗽积分,p=0.0006,白三烯受体拮抗剂可显著降低CVA患者咳嗽症状积分，8例
14、吸入受体阻断剂难治性患者7例疗效良好,Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,7.75,3.25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,治疗前,治疗后,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗,Dicpinigaitis PV.Thorax 2004;59:7172,步骤1、吸入支气管扩张剂（受体激动剂）*,步骤2、吸入糖皮质激素,步骤3、白三烯受体拮抗剂（LTRAs）,步骤4、全身给予糖皮质激素（口服）,*:尽管受体激动剂可以在1周内改善症状，但为完全消除咳嗽，
15、仍需应用糖皮质激素:LTRAs是否应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行 更多旨在评估LTRAs对气道炎症及气道重塑作用的临床研究,白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状,回顾性群组研究，旨在评价白三烯受体拮抗剂对感冒样症状预防的可能性279例哮喘患者分为两组，白三烯受体拮抗剂治疗组（LTRA+）与白三烯受体拮抗剂未治疗组（LTRA）评价两组患者的感染次数、哮喘急性发作次数为期1年,Horiguchi1 T,et al.Allergology International.2007;56:1-5,对于无论是否吸入糖皮质激素，白三烯受体拮抗剂可以显著减少哮喘患者感染
16、的发生频率,1年内的感染次数,p0.05,p0.05,p0.05,Horiguchi1 T,et al.Allergology International.2007;56:1-5,0.3,0.3,0.3,1.6,1.3,2.3,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,合计,吸入糖皮质激素,未吸入糖皮质激素,LTRA+,LTRA,白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状,白三烯受体拮抗剂的疗效与uLTE4水平相关,选取48例轻-中度哮喘患者给予孟鲁司特治疗4周疗效判定标准有效：症状积分下降值 20%；2 受体激动剂用量下降值 20%；1秒量（FEV1）提高值 10%无效：其它均为无效治疗后25例
17、明显临床改善（反应者）；23例无明显改变（无反应者）比较基线有反应者和无反应者的尿白三烯E4（uLTE4）水平,白三烯受体拮抗剂的疗效与基线uLTE4水平相关,uLTE4（ng/L肌酐）,p0.05,224.50,175.30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,有反应者,无反应者,白三烯受体拮抗剂治疗有效者的LTE4水平显著高于治疗无效者,22例慢性咳嗽患者（男性13例，女性9例）接受孟鲁司特（5mg/日）治疗4周旨在了解孟鲁司特的临床疗效与患者基线血清嗜酸粒细胞阳离子（S-ECP含量、嗜酸粒细胞计数及IgE水平的关系治疗第3周，14例患者（68%）
18、的咳嗽停止对孟鲁司特治疗有反应的患者的基线S-ECP水平及嗜酸粒细胞计数均显著高于无反应者,Kopriva F,et al.J Asthma.2004 Oct;41(7):715-20.,白三烯受体拮抗剂疗效与基线S-ECP水平相关,慢性咳嗽患者，如果检测血清S-ECP水平或嗜酸粒细胞计数升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益,S-ECP（g/ml）,Kopriva F,et al.J Asthma.2004 Oct;41(7):715-20.,白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关,14.88,6.62,10.55,6.13,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,有疗效,无疗效
19、,有反应者,无反应者,p0.05,p0.01,小结,慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状临床研究显示，白三烯受体拮抗剂可用于治疗咳嗽变异性哮喘相关的慢性咳嗽，预防哮喘患者的感冒样症状如果慢性咳嗽患者的基线uLTE4、S-ECP水平升高，嗜酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益,临 床 病 例,病例1,女性，23岁，学生持续咳嗽2月余，无痰干咳，凌晨3、4点钟咳嗽剧烈。伴有咽痒，无发热、盗汗，无喘憋外院诊为“支气管炎”，规律抗感染治疗（口服2代头孢）止咳药物对症治疗2周无好转,病 史,追问病史：过敏性鼻炎病史2年，多秋季发作。此次发病前至今仍有间断发作否认吸烟史有食物过
20、敏史，具体不祥,检 查,查体：双肺呼吸音清，未闻及罗音胸部X线：双肺野纹理清晰，心肺未见异常,肺通气功能检查正常气道激发试验阳性，FEV1下降21.3%过敏原皮肤试验：尘螨及多种花粉阳性,诊 断,咳嗽变异型哮喘,治 疗,顺尔宁 10mg QN复方磷酸可待因10ml TID万托林 200g PRN,疗效,治疗1周后 患者咳嗽症状明显好转，停用止咳药物 过敏性鼻炎症状消失1月后复查 症状完全缓解至今已有半年，未复发,病例2,病 史女性，60岁主因“咳嗽加重2月”就诊干咳少痰，咳嗽之前有咽痒，剧烈咳嗽时伴尿失禁,既往反复咳嗽30年，长期从事化工工作，有浓盐酸、浓硫酸等挥发性气体接触史否认吸烟史否认过敏性鼻炎史,查体与辅助检查：,咽稍红，扁桃体不大，咽喉壁可见少量的淋巴滤泡增生双肺听诊未见异常胸片：未见明显异常支气管激发试验：阴性血常规：血嗜酸性粒细胞7.5%（0.5%-5%）,诊断,变异性咳嗽,治疗,顺尔宁 10mg QN复方磷酸可待因10ml TID,疗效,治疗1周后 患者咳嗽症状明显好转，停用止咳药物1月后复查 症状完全缓解至今已有3月，未复发,总结,白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作用，减轻气道炎症慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状慢性咳嗽嗜酸性粒细胞数量增加患者，给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益,
