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1、抗凝治疗与出血风险,ACS抗凝治疗20年的变化：疗效提高，出血增加,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,Death/MI,出血,1988ASA,1992ASA+Heparin,1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA,2003ASA+LMWH+Clopidogrel+Intervention,With permission from Christopher Cannon,1988,出血,ESC指南中出血分级标准,TIMI出血分级标准,GUSTO出血分级标准,ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS
2、,ACS人群中出血与死亡率的关系,ACS患者大出血与院内死亡率增加相关,Moscucci et al.Eur Heart J 2003;24:1815-23,24,045 ACS 患者参加GRACE注册研究,*After adjustment for comorbidities,clinical presentation,and hospital therapies*p0.001 for differences in unadjusted death rates,OR(95%CI)1.64(1.18 to 2.28)*,0,所有ACS,UA,NSTEMI,STEMI,10,20,30,40,*
3、,*,*,*,5.1,18.6,3.0,16.1,5.3,15.3,7.0,22.8,院内死亡率(%),院内大出血,Yes,No,ACS患者出血与30天的存活率下降相关,Rao et al.Am J Cardiol 2005;96:1200-1206,N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb,PURSUIT和PARAGON A&B研究,Log-rank p values are 0.0001 for all 4 categories,0.20 for no bleeding vs.mild bleeding,0.0001 for mild vs.moderate bleeding,a
4、nd 0.001 for moderate vs.severe bleeding.,合并出血患者群的30天死亡事件,Eikelboom Circulation 2006;114:774-782;published online August 14 2006,风险 5倍,0,2,4,6,8,10,12,14,0,5,10,15,20,25,30,出血,未出血,累计事件发生率(%),OASIS、OASIS-2及CURE注册研究(n=34 146),UA/NSTEMI患者输血与30天死亡率相关,Rao et al.JAMA 2004;292:1555-62,N=24,112 ACS患者 来自GUST
5、O IIb,PURSUIT 和 PARAGON研究,*Adjusted for baseline characteristics,bleeding and transfusion propensity and nadir hematocrit,ACS介入治疗患者出血与30天死亡率相关,Rao et al.Am J Cardiol 2005;96:1200-1206,N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb,PURSUIT 和PARAGON A&B研究,ACS患者出血与6个月死亡率相关,Rao et al.Am J Cardiol 2005;96:1200-1206,N=26,452
6、ACS患者来自GUSTO IIb,PURSUIT 和PARAGON A&B研究,出血事件显著增加患者住院时间及花费,住院天数,费用(美元),p0.01,p0.01,无出血,轻度出血,中度出血,大出血,无出血,轻度出血,中度出血,大出血,Rao SV,et al.Am Heart J.2008 Feb;155(2):369-74,增加住院天数,增加医疗花费,院内死亡率增加 30天内死亡率增加 6个月内死亡率增加 住院时间与费用增加,ACS患者出血与死亡率增加显著相关,院内死亡率(%),Aspirin*,THN*(噻吩并吡啶类药物),LMWH,UFH*,GPIIb/IIIa,停止抗凝治疗可导致死亡
7、率明显增加,Frederick A.Spencer,et al.Circulation 2007;116:2793-2801,*p0.001,*p0.05,病例：AMI伴消化道出血,病例：AMI伴消化道出血,病例：AMI伴消化道出血,病例：AMI伴消化道出血,病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝药,病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝药,出血引起ACS死亡率增加的机制,导致血流动力学障碍 激发交感神经兴奋状态 输血诱发的微循环失调、NO耗竭、免疫作用引起炎症反应被迫停用抗血小板和抗凝药物死亡率=ACS死亡率+出血死亡率+停药死亡率,ACS治疗的新概念,出血导致死亡，心梗和脑梗风险增加ACS急性期大
8、出血率与死亡率同样很高预防出血与预防缺血事件同等重要，并且可以明显降低死亡、心肌梗死和脑梗塞的风险出血风险分层是治疗决策的内容之一,“不仅仅关注疗效和缺血并发症同时还要注意到出血引发的相关风险”,出血的易患因素,患者年龄（岁）,55,Yang.JACC 46:1490,55-64,65-74,75,输血率,抗凝和抗血小板治疗：年龄与输血的关系,CRUSADE注册研究,(n=2074),(n=2063),(n=714),(n=5879),(n=1955),(n=178),普通肝素,低分子肝素,血小板糖蛋白(GP)IIb/IIIa 拮抗剂,治疗:,大出血(%),(n=2073),(n=2327),
9、(n=3998),(n=237),(n=922),Alexander JAMA 2004;294:3108,抗凝药物剂量与大出血的关系,SYNERGY研究表明从一种抗凝药转换为另一种TIMI大出血风险增加2倍,The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90,0,全部n=9978,未转换抗凝药n=9180,转换抗凝药n=798,5,10,15,20,患者比例(%),TIMI大出血,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给
10、予早期侵入治疗的随机开放研究,*各类肾功能组间比较 p0.0001,J J Santopinto,et al.Heart 2003;89:1003-1008,ACS伴肾功不全患者的出血及死亡率显著增加,*,*,GRACE(n=11774),患者比例(%),死亡,大出血,肌酐清除率(ml/min),大出血,50,100,150,200,0.02,0.04,0.06,0.08,依诺肝素磺达肝癸钠,OASIS-5研究：肌酐清除率与9天大出血发生率之间的关系,ACS患者出血危险因素多变量模型分析,Moscucci M,et al.Eur Heart J 2003;24:1815-23,ACS出血的处理
11、,出血事件预防和治疗,去除危险因素或诱发因素停药或减量确定的减少出血的药物（GI出血史应用PPI）特异性拮抗药物 华法林 维生素K（INR）肝素 100u 鱼精蛋白1mg 低分子肝素?！,低分子肝素的中和治疗,鱼精蛋白只中和低分子肝素60的抗因子Xa活性 ACCP7低分子肝素应用8小时出血继续 100抗因子Xa单位=0.5mg鱼精蛋白,对于小出血，应在不中断积极治疗前提下加以控制（I-C）对于大出血，必须中断或中和抗凝和抗血小板治疗，除非通过特殊介入治疗能完全控制出血（I-C）由于输血对预后有不良影响，应个体化采用处理对策，禁止给予血流动力学稳定，红细胞压积25%，或血红蛋白 8g/L 的患者
12、输血（I-C）,ACS治疗指南对出血风险的评估,Jean-Pierre Bassand,et al.Eur Heart J(2007)28,15981660,出血风险增加的相关因素（I-B）大剂量或过量的抗栓治疗抗栓治疗疗程过长多个抗栓药物联用切换不同的抗栓药物高龄，肾功能减退，低体重，女性低基线血红蛋白介入性治疗对高出血风险的患者，采用已知的可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法（如介入治疗）（I-B）,Jean-Pierre Bassand,et al.Eur Heart J(2007)28,15981660,ACS治疗指南对出血风险的评估,止血药物分类,促进凝血活性的止血药 维生素K
13、、醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精蛋白抗纤溶药 氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶血管止血药 酚磺乙胺、止血敏、安洛血（卡络柳钠）、芦丁局部止血药 凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵,用于止血的血液制品,全血与新鲜冷冻血浆凝血酶原复合物凝血因子血小板浓缩液,出血的预防,ACS患者出血风险相关危险因素,STEVEN V.MANOUKIAN,et al.Clin.Cardiol.30(Suppl.)2007:-24-34,减少出血的策略,确定每一个体的出血风险(年龄、性别、体重、肌酐清除率、出血史）使用更安全的抗血栓（抗凝、抗血小板）药物使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能）除
14、非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药物介入治疗优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，或使用闭合装置发生出血后，使用确实能减少出血的药物,住院期间大出血比例(%),p=0.0006,LMWH,GRACE：LMWH患者出血发生率显著低于UFH,单用药物,Jean-Philippe Collet,et al.EHJ 2005;26:2285-2293,P=0.0420,UFH,联合Gpb/a抑制剂,住院期间大出血比例(%),LMWH,UFH,0.01,0.10,1.00,10.00,100.00,1,1,2,4,那屈肝素,瑞威肝素,依诺肝素,达肝素,Lisa R.Dolovich,et al.
15、Arch Intern Med.2000;160:181-188,低分子肝素更好,普通肝素更好,低分子肝素和普通肝素比较导致大出血的比较,研究数量,相对风险,新型抗凝药物,2007 ESC NSTE-ACS指南中，引入了两种新型抗凝药物（增加安全性？）磺达肝癸钠比伐卢定,比伐卢定：直接凝血酶抑制剂,纤维蛋白,纤维蛋白结合位置,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶,凝血酶,催化点,基底识别点,ATIII/肝素,Rihal,Flather,Hirsh,Yusuf,1995,Acuity研究设计：随机分组,中到高度风险的不稳定心绞痛患者或NSTEMI患者给予介入治疗（N=13,800）,中到高度ACS风险,UF
16、H 或 依诺肝素 GP IIb/IIa,比伐卢定 GP IIb/IIa,比伐卢定,72小时内冠脉造影,PCI,保守治疗,CABG,R*,依照临床常规的剂量和次数服用阿司匹林和氯吡格雷,*依照血管造影分层,Stone GW et al NEJM 2006;355:2203,随机后的日期,累积事件发生率,0,5,10,15,20,25,30,35,Stone GW et al NEJM 2006;355:2203,Acuity研究-复合终点的净临床转归收益,首要终点净临床转归收益缺血复合指数大出血,比伐卢定10.1%7.8%3.0%,UFH/Enox+IIb/IIIa11.7%7.3%5.7%,R
17、R(95%CI)0.86(0.77-0.97)1.08(0.93-1.24)0.53(0.43-0.65),P value(非劣性)(优良性)0.0010.0150.020.32 0.001 0.001,Risk Ratio 95%CI,0,1,2,UFH/依诺肝素+GPI vs.比伐卢定,比伐卢定有效,UFH/Enox+IIb/IIIa 有效,上界非劣性分析,Stone GW et al NEJM 2006;355:2203,Acuity研究 首要终点结果,非双盲试验非劣效性界值问题不同研究方案的比较存在偏倚短期和长期随访结果表明，出血风险的降低对于转归无影响,比伐卢定的局限性,总 结,ACS治疗应综合考虑缺血与出血的风险出血风险与年龄、性别、体重、肌苷清除率等相关ACS患者大出血与死亡率密切相关制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内 合理选择低出血风险的药物、联合用药和非药物方法,
