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1、病毒性肝炎抗病毒治疗进展,研究生内科学课程,主要内容,病毒性肝炎概述慢性乙型肝炎概述：病原学，诊断抗病毒治疗进展治疗时机，药物选择，监测，特殊情况处理慢性丙型肝炎概述抗病毒治疗进展,能引起肝功能损害的病毒肝炎病毒非肝炎病毒黄热病毒、EBV、CMV、HSV、风疹病毒非嗜肝病毒肝损害为继发性病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的传染病,能引起肝功能损害的病毒,A,“Infectious”,“Serum”,Viral hepatitis,Entericallytransmitted,Parenterallytransmitted,F,G,?other,E,NANB,B,D
2、,C,肝炎病毒的分类,1947年,1947年,1970年,1978年,1989年,1989年,1995年以后,病毒性肝炎概述,以肝脏炎症和坏死病变为主主要通过粪口或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功异常部分病例：黄疸，无症状感染常见甲、戊型肝炎主要表现为急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,主要内容,病毒性肝炎概述慢性乙型肝炎概述：病原学，诊断抗病毒治疗进展治疗时机，药物选择，监测，特殊情况处理慢性丙型肝炎概述抗病毒治疗进展,全球HBV的流行与影响,全球人口60亿,约20亿人有HBV感染证据,3.54.0亿为慢性HBV感染,1540%发展为肝衰竭肝硬化和HC
3、C，100万/年死于HBV相关肝病,中国:HBsAg阳性率为9.09%，约1.2亿人为慢性HBV感染，其中慢性乙肝约3 000万例，每年死于与乙肝相关肝病约30万例,WHO and CDC fact sheets,available at www.who.int and www.cdc.gov庄辉.我国乙型肝炎病毒感染与挑战.中华传染病杂志.2005,23 Sup:2-6,人群HBsAg流行率下降,慢性乙肝病毒感染的自然进程,急性HBV感染,慢性携带者,康复,3050 年,慢性乙肝,稳定,进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,失代偿肝硬化(死亡）,5年1225%,5年2023%,新生儿时期9
4、0%,成年时9095%,5年615,HBV病原学,HBV结构示意图,电镜下HBV颗粒,HBV基因组结构,四个开放读码框架重叠，HBV基因组利用率150%,23%,39%,45%,100%,P区编码多种功能蛋白DNA聚合酶,RNA酶H,参与HBV的复制,大分子蛋白：39kDPre-S1,Pre-S2,HBsAg中分子蛋白：33kDPre-S2,HBsAg小分子蛋白(主蛋白)HBsAg 24kD,X区编码HBxAg,反式激活作用,激活多种调控基因,促进HBV或其他病毒复制,原发性肝癌发生可能起重要作用,从C基因和前C基因编码HBeAg从C基因编码HBcAg前C区变异前C基因1896位核苷酸变异,不
5、能产生HBeAg,HBV在肝细胞中的复制周期,慢性HBV感染临床诊断,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝肝硬化,乙肝相关肝癌,肝衰竭,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者,慢性HBV感染的自然史,Lok AS,et al.Hepatology.2009;50:661-662Liaw YF,Liver International,2009,29(s1):100-1-7,慢性HBV感染免疫耐
6、受期可能长期稳定,84.2%感染者仍保持免疫耐受,48例保持免疫耐受期感染的肝组织纤维化分期,香港57例免疫耐受期患者的5年随访,Hui CK,et al.Hepatology,2007,46:395-401,免疫清除期-慢性乙型肝炎HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎,肝硬化,例数%/年,Liaw YF et al.Hepatology,1988;8:493-496;Liaw YF et al.Liver Int.,2005;25:472-89Hsu et al.Hepatology,2002;35:1522-1527;,HBeAg(+)1 509 3 35 2.4(+)(
7、+)2 134 6.8 3.5(+)(-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年),免疫清除期-非活动（低复制）期HBeAg清除和转换降低了肝硬化发生的几率,慢性乙型肝炎肝硬化代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化：比较和诊断,代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期,HBeAg 血清转换后的不同结局,24%HBeAg阴性慢性乙型肝炎 HBV DNA 阳性,5%不确定,67%持续缓解,33%ALT 增高(2 x ULN),4%逆转为HBeAg 阳性,Hsu YS,et al.Hepatology.2002;35:1522-1527.,自发性H
8、BeAg清除(N=283),慢性HBV感染的自然史,Lok AS,et al.Hepatology.2009;50:661-662Liaw YF,Liver International,2009,29(s1):100-1-7,HBV DNA高载量是肝硬化发生的重要相关因素,N=3,774;p value for log-rank test,0.001,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006,130:678-686,Chen CJ,et al.JAMA,2006,295:65-73,1.0105cps/
9、ml,1.0-9.9104cps/ml,1.0104cps/ml,HBV DNA高载量是肝癌发生的重要相关因素,3653 例感染者，30-65岁HBsAg阳性1991和1992开始随访,HBV DNA 载量 促进 HCC 的发生,*根据性别，年龄，饮酒和吸烟的嗜好P=0.02P 0.001P 0.001,Chen CJ et al.JAMA 2006;295(1):65-73.,HBeAg、ALT与慢性HBV感染中肝癌的发生有关,HBsAg HBeAgALTRelative Risk-正常 1-升高 5.4+-正常 10.3+-升高 29.3+正常 61.3+升高 109,Yang HI,et
10、 al N Engl J Med,2002;347:168-74,慢性HBV感染的自然史,Lok AS,et al.Hepatology.2009;50:661-662Liaw YF,Liver International,2009,29(s1):100-1-7,(三)乙肝病毒携带者,*ALT和AST：1年内连续随访3次以上,血清HBsAg阴性（可伴有抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc阳性，或HBV血清学标志均为阴性）血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性有慢性乙肝的临床表现排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,(四)隐匿性慢性乙肝,定义：肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、
11、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。,(五)肝衰竭,2006年肝衰竭诊疗指南,2006年肝衰竭诊疗指南,肝衰竭分类,最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,(1)HBV DNA105 拷贝/ml(HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；(2)
12、ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；(3)如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化 S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗,HBeAg持续阳性40岁者预后差,Chen Y.Hepatology 2010;51:435,HBV DNA+ALT ULN-年龄 40 40-疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇）干扰素-,核苷(酸)类似物,双重机制 免疫调节作用抗
13、病毒作用,单一机制有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素-2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素-2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDASFDA,替诺福韦,IFN-a 的抗病毒机理,IFN-a,2 5OAS,2 5OA,激活Rnase-L,降解病毒mRNA,PK,多肽合成起始因子 失活（eIF-2）,阻断蛋白翻译,直接抗病毒作用,免疫调节作用
14、,促进肝细胞表达HLA-I增加NK活性增加CD4/CD8比值,促进肝细胞毒作用,tRNA的pCpCpA 末端降解,磷酸二酯酶,病毒蛋白转译抑制,2024/1/2,南华附一感染科肝病研究中心,38,普通干扰素治疗结果的Meta分析,1.8,12,17,33,7.8,37,0,10,20,30,40,HBsAg,转阴,HBeAg,消失,HBV DNA,106 cp/mL,IFN-治疗,无治疗对照,患者主要感染HBV A基因型,患者%,Wong et al.Annals Int Med 1993,Patients(%),12%,Di Bisceglie1,Fattovich2,24%,19%,4.5
15、18 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u,44%,26%,17%,欧美人群,Yalcin3,Alexander4,Yuen8,44%,Overallrange,对干扰素Meta研究的再分析：亚洲人群和欧美人群的疗效比较,22%,25,208,17,16,23,79,422,Lok6,54,1.Am J Gastroenterol 1993;2.J Hepatol 1989;3.Clin Infect Dis 2003;4.Lancet 1987;5.JVH 1994;6.Lancet 1988;7.Gastroenterology 1992;8.Hepatolog
16、y 2001,Lok7,2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u,亚洲人群,12%,Thomas5,33%,干扰素治疗后5年累积HBeAg、HBsAg转阴率明显高于对照组,累积清除率,月,1.00.80.60.40.20.0,0 12 24 36 48 60 72 84 96,实线：治疗组虚线：对照组,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率(%),HBeAg转阴率,PEG-IFN-2a和普通干扰素比较,n=46,n=51,n=51,n=51,HBVDNA转阴率,A
17、LT正常率,HBeAg转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,52 周治疗结束,0,10,20,30,40,50,%,22%,78 周随访结束,29%,Janssen et al.Lancet 2005,PEG-IFN-2b治疗52周，随访26周,HBeAg血清转换率,29%,27%,HBV DNA应答,干扰素的HBsAg消失率(随访6月,3年),7%,30%,PEG IFN-2b,HEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009 S105,3%,11%,PEG IFN-2a,随访3年后：HBeAg消失者中HBsAg消失率,佩乐能治疗HBeAg+乙肝
18、长期随访结果,HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%,81%仍维持 HBeAg(-)HBsAg(-)11%,1.Janssen et al.Lancet 20052.Buster et al.Gastroenterology Vol 135,No 2 2008,HBeAgnegative,ALTnormal,HBV DNA10,000copies/ml,HBsAgnegative,0,20,40,60,80,100,Percentage of initial responders(%),81%,78%,58%,30%,45%,HBV DNA400copies/ml,n=64,Buste
19、r EH,et al.Gastroenterology.2008;135:459-467,HBeAg 消失者随访3年后,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN-35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6月。可延长疗程至1年或更长。如治疗6月仍无应答，可改
20、用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN-2a 180 g聚乙二醇IFN-2b 1.01.5g/kg剂量和疗程可根据应答及耐受性等因素进行调整。,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。,84,Niederau C,et al.N Eng J Med 1996;334:1422-7.,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,
21、36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换对临床结局的影响,欧洲研究,亚洲研究,Janssen et al.Lancet 2005;Buster et al.Gastroenterology 2008,Wong et al.Hepatology 2010,PEG干扰素治疗后HBeAg血清转换持久,IFN抗病毒疗效的预测因素,(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBV DNA 2108 拷贝ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传
22、播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12周或24周时，血清HBV DNA不能检。(11)在PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或 HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。,干扰素治疗的禁忌证,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦（内地期临床）,基于核苷（酸）类似物的长期治疗,2024/1/2,LVD,FTC,LDT,Clevudine,ETV,L-核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,抗HBV核苷（酸）类似物的分类,不同核苷（酸）类似物作用于HBV DNA 复制的
23、不同步骤,2024/1/2,56,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,Guan,et al.2002,南华附一感染科肝病研究中心,2024/1/2,57,阿德福韦酯治疗eAg阴性慢乙肝5年研究结果,68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者(%),血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间(周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al.EASL 2005,Hadziyannis et al.AASLD 2005,n:69 58 69 65 55 64
24、53 64 59 55,67%,240,69%,240,南华附一感染科肝病研究中心,2024/1/2,南华附一感染科肝病研究中心,58,2024/1/2,南华附一感染科肝病研究中心,59,On-Treatment Proportion of Patients With/Without Cirrhosis With HBV DNA 400 c/mL on TDF,97%vs.95%p=0.423,On-Treatment Proportion of Patients With/Without Cirrhosis With ALT in Normal Range on TDF,83%vs.78%p
25、=0.381,Mean ALT 34.2&35.2 U/L,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定 100 mg，每日1次口服。阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。替比夫定 600 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、AL
26、T正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展,Liaw Y-F,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,延长ETV治疗可改善组
27、织学结果,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,巩固治疗时间长，停药后复发率低,P=0.0337,巩固治疗8 月,巩固治疗8 月,Chien R-N,et al.Hepatology 2003;38:1267-1273.,对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换,HBV DNA检测不到,ALT正常)平均随访44月,延长
28、LAM巩固治疗时间可减少复发,69,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,累积复发率（%）,随访时间（年）,暴露于风险患者数,12个月,12个月,61,117,61,117,34,81,23,49,14,33,2,12,Lee HW et al.Hepatology.2010;51(2):415-21.,LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归表明，HBeAg转换或消失后巩固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为H
29、BV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变
30、异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素对失代偿期肝硬化患者属禁忌证()。,核苷(酸)类似物治疗的相关问题：预测疗效和优化治疗,核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）:强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBV DNA监测 结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。,QL=检测下限(聚合酶链反应(PCR)-检测不到 300 copies/mL 用 COBAS Amplicor)从锁定数据库来的初步数据,Di Biscegli
31、e et al.2006,24周HBV DNA,copies/mL,2 年时PCR阴性（%）,早期(24周)强效病毒抑制与2年疗效相关(替比夫定及拉米夫定),路线图-24周应答不理想患者应该及早加药,Keeffe EB et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2007,加一种无交叉耐药的药物每3个月随访一次,换/加另一种药物或继续每3个月随访一次,继续每6个月随访一次,不充分应答3 log10 copies/mL,完全应答 300 copies/mL,部分应答 300 to 3 log10copies/mL,12周时:评估是否原发无应答,开始治疗,24周时:疗效的早期
32、预测因素,耐药相关几个概念图解,Ghany MG et al.Hepatology.2009,HBV polymerase,(wild-type),Lamivudine and wild-type HBV(一),Nucleotides,ss(-)DNA,high,affinity,Y,M,D,D,Y=酪氨酸；M=蛋氨酸；D=天冬氨酸,Lamivudine and wild-type HBV(二),HBV polymerase,(wild-type),Nucleotides,high,affinity,Lamivudine,inhibition,ss(-)DNA,Y,M,D,D,Lamivudi
33、ne and YMDD variant HBV,Y,V/I,D,D,Nucleotides,reducedaffinity,Lamivudine,weak inhibition,ss(-)DNA,HBV polymerase,(variant),V(缬氨酸)或I(异亮氨酸),目前国内上市药物中核苷酸类似物耐药位点,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,乙型肝炎病毒耐药的危害,病毒反跳、ALT复升 HBeAg血清转换率降低、肝脏病理进展,死亡 0.25%,肝炎活动 1年30%；5年80%
34、,急性肝衰竭 0.5%,肝移植失败,急性加剧5%,Lok ASF et al.Gastroenterology.2003,肝癌,1 Lai et al.Clin Infect Dis.2003;2 Westland et al.Hepatology.2003;3 Colonno R et al.EASL.2007;4 Gane et al.EASL.2006,核苷（酸）类似物初治和经治患者5年的耐药率,Patients with HBV DNA 400 copies/mL at Week 72 could add FTC to TDF;*Cumulative probabilities of
35、resistance taken;Nave HBeAg(+);Nave HBeAg(-);N/A not available.,Locarnini S.Hepatol Int 2008;2:147151.Lai CL,et al.N Engl J Med 2007;357:25762578;Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486495.Snow-Lampart A,et al.AASLD,2009,Boston,USA.Poster Presentation 480.Hepatology 2009;.532A,口服抗病毒药物不同程度存在耐药问题的
36、困扰,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。替
37、比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),AASLD Guideline.Hepatology 2009 EASL Guideline.J Hepatol 2009,
38、指南关于耐药挽救治疗的建议,患者的监测和随访,特殊情况抗病毒治疗,1.干扰素治疗无应答的处理2.NA治疗无应答的处理3.化疗和免疫抑制剂治疗的处理4.HBV/HCV合并感染患者的处理5.HBV和HIV合并感染患者的处理6.乙型肝炎肝衰竭的处理7.乙型肝炎导致的肝癌的处理8.肝移植患者的处理9.妊娠相关情况的处理10.儿童慢性乙型肝炎患者的处理,干扰素治疗无应答的处理,经规范普通IFN或PEG IFN治疗无应答者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（）。,NA治疗无应答的处理,对于NA规范治疗后原发性无应答者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度2 log10，应改变治疗方案继续
39、治疗（）。,接受化疗和免疫抑制剂治疗者的处理,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗者，应常规筛查HBsAg；若HBsAg阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可能出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。,Lau GKK.Hepatol Int 2008；2:152162,化疗期间HBV再激活的自然史,HBsAg-/抗-HBc+者化疗和免疫抑制剂治疗后肝炎发生率,平均发生时间在18.5周（12-28周）HBV相关肝炎发生率为3.3%（8/244）其中发生肝衰竭者达37.5%（
40、3/8）推荐密切监测HBV DNA和HBsAg，若阳转则应及时抗病毒治疗,Hui CK,et al.Gastroenterology.2006;131:59-68.,疗程基线HBV DNA2 000 IU/mL，完成化疗或免疫抑制剂治疗后，巩固治疗6个月；基线HBV DNA2 000 IU/mL，停药标准同免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者。药物选择预期疗程12个月者可选用拉米夫定或替比夫定。预期疗程更长者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯。,预防乙肝再活动抗病毒治疗建议,HBV/HCV共感染者,HBV/HIV合并感染患者的处理,乙型肝炎导致的肝衰竭,大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，不需要常规抗病毒
41、治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭的患者，只要检出HBV DNA，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。,乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。,NA治疗改善HBV相关HCC的生存率,Koda M,et al.Intern Med,2009;48:11-7.,肝移植患者,对拟肝移植的HBV相关疾病患者如可检出HBV DNA，应于肝移植术前13
42、个月起服用拉米夫定，每日 100 mg；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的药物治疗。对复发低危者（移植前HBV DNA阴性，移植后2年未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II）,低剂量HBIG+LAM长期治疗有效预防HBV再发,1009080706050403020100,365 730 1095 1460 1825 d,Days after transplantation,Anderson RD,et al.Clin Transplant.2007;21:510-7,Patients survival(%),
43、No prophylaxis,HBIG on days 0 and 2,Low-dose HBIG plus lamivudine,High-dose HBIG for long term,HBIG+Lam vs Lam,Zheng S et al.Liver Transplant.2006;12:253-8,LAM+HBIG,n=114 pts,LAM,n=51 pts,HBV DNA 105 at LT:Recurrence 88%in the LAM group vs 28%in combined groupHBV DNA 105 at LT:Recurrence 18%in the L
44、AM group vs 8%in combined group,妊娠相关情况处理,育龄女性患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物，且在治疗期间应采取可靠措施避孕。口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠患者，若是拉米夫定或其它妊娠B级药物，在充分告知风险、权衡利弊、患者知情同意情况下，可继续治疗。妊娠中出现肝炎发作者，视程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者知情同意情况下，可用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。,美国FDA关于抗乙肝药物妊娠安全性分级,Terrault NA,et al.Semin Liver Dis.2007;27:18-24.,Lam对胎儿
45、的影响,Terrault NA,et al.Semin Liver Dis.2007;27:18-24.,婴儿异常率,妊娠相关情况处理,育龄期妇女有指征者,治疗中妊娠者,妊娠中乙肝发作者,IFN或NUC,LAM/LdT/TDF,充分告知签署知情同意,有效避孕,继续 LAM/LdT/TDF治疗,充分告知签署知情同意,HBV母婴传播的证据拉米夫定多中心随机双盲安慰剂对照研究,晚期妊娠期拉米夫定治疗可防止HBV母婴传播，且安全性良好,Xu WM,et al.Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepati
46、tis B virus infection:a multicentre,randomized,double-blind,placebo-controlled study.J Viral Hepatitis,2009;16:94-103,儿童CHB患者的治疗,12岁以上（体重35kg）CHB普通IFN-治疗，剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗，或阿德福韦酯。,美国儿童HBV患者的治疗,Jonas MM,et al.Hepatology.2010;52:2192-205.,其他药物的治疗研究,(一)免疫调节治疗彻底清除H
47、BV感染,关键在于清除肝内cccDNA,而机体免疫是清除cccDNA的主要手段。治疗性疫苗,如前-S蛋白加HBsAg的蛋白疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等胸腺肽1可增强非特异性免疫功能,胸腺肽11.6mg,2次/周,皮下注射,疗程6个月。,(二)处于研究阶段的新结构核苷类似物1.恩曲他滨(emtricitabine,FTC)对HIV-1、HIV-2、HBV均有抗病毒活性。2.克拉夫定(clevudine,L-FMAU)尿嘧啶核苷衍生物,对HBV及EBV有显著抑制活性。3.帕拉德福韦入肝脏后转化成阿德福韦，主要在肝脏内;阿德福韦酯转化后主要在血浆中4.2,3-双脱氧-3-含氟鸟嘌呤核
48、苷酸(FLG)为一种能抑制HIV和HBV的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。5.其他LY582563(MCC-478)、LB80380(ANA380)和缬氨酰-L-脱氧胞嘧啶核苷(val-LdC)等。,其他药物的治疗研究,(三)抗HBV肝靶向前体药物的探索制成靶向前体药物已成为提高药物肝靶向性、优化药物传输、提高治疗效果的重要手段。1.胆酸(盐)肝靶向前体药物 2.糖基化肝靶向前体药物 3.微球介导的肝靶向前体药物,其他药物的治疗研究,(四)干扰病毒核衣壳装配的创新性抗HBV药物病毒核衣壳是HBV-DNA的合成场所,也是HBV-DNA复制的关键1.作用于HBV核衣壳的新药的研究 KARL等发现一类强效的全新的抗病毒化合物(Bay41-4109、Bay38-7690、Bay39-5493),它们对HBV核衣壳的成熟有抑制作用。2.以HBV核衣壳为靶点的创新药物研发的展望 核衣壳保护病毒基因组免于降解,在感染过程中又介导病毒基因组的释放,这是一个抗HBV药物潜在的新作用靶点。,其他药物的治疗研究,
