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1、第七章 盐酸氯丙嗪的生产工艺原理,主要内容,一、概述二、合成路线及其选择三、2-氯吩噻嗪的生产工艺原理及其过程四、N，N-甲胺基3。氯丙烷的生产工艺及其原理五、盐酸氯丙嗪的生产工艺及其原理,第一节 概 述盐酸氯丙嗪是一种强安定药物，又称氯普吗嗪或冬眠灵；化学命名为2-氯-10-(3-二甲胺基丙基)-吩噻嗪盐酸盐。,本品为白色或微乳白色的结晶性粉末；有微臭，味极苦；有吸湿性；易溶于水、乙醇、氯仿；不溶于乙醚和苯。遇光易变色，水溶液中更甚，变色后毒性也随着增加，故应避光保存。熔点为194-198。,盐酸氯丙嗪是中枢神经抑制药，具有镇静和镇吐等作用，亦有阻断交感神经及降压作用。临床上应用于精神分列症
2、、狂躁症、焦虑症及更年期精神病，能减少幻想幻觉，抑制激动和兴奋。它对镇痛药、麻醉药有协同作用，并能使体温下降；故在外科手术上尚可用于低温麻醉。副作用主要有肝脏损害、血压降低及剥落性皮炎等。由于疗效可靠，所以目前被列为精神病治疗的首选药物之一。,第二节 合成路线及其选择,从氯丙嗪的结构来看，它可以视为由2-氯吩噻嗪(或称主环)和二甲胺基丙基(或称侧链)两部分组成。,目前已有的合成路线可以分为三类：第一类合成路线系分别合成主环和侧链，再将二者进行缩合；第二类合成路线是先合成主环，然后将侧链逐步引入；第三类合成路线则是先将侧链引入分子中，再进行环合。,一.分别合成主环和侧链的路线主要的问题：是选用什
3、么方法合成主环以及选用何种侧链试剂。主环的合成方法很多，根据它的结构可以看出它可以由二苯硫醚类化合物制得；也可以由二苯胺类化合物制得。,1通过二苯硫醚类化合物的合成路线 1)通过氮烯的主环合成法(p131)特点是反应步骤较短，但原料供应不方便；硫酚还具有恶臭；此外收率也不及目前的生产方法，所以工业上没有采用。,2)通过斯迈尔斯重排法的主环合成法(p131)通过Smiles重排所得的主环质量较好，但收率较低，原料供应不方便，需要自制，所以生产上未采用此法。,(3)通过乌尔曼缩合反应的主环合成法 这条路线步骤较长，原料供应不易，收率也不高，因此也难以用在生产上。,乌尔曼缩合,2由二苯胺类出发的合成
4、路线(都经过乌尔曼缩合反应),脱羧反应和硫化环合反应的条件并不相互抵触，因此也尝试将此二步反应于一步完成，并取得成功。,(1),特点：原料供应较为充足各步收率较为理想,(2)以上这两种方法，氯代苯甲酸中羧基的作用？,氯代苯甲酸分子中的羧酸基在反应中起活化氯原子的作用,(因为羧基是吸电子基团,能降低亲电碳原子的电子云密度）,(3)用溴苯代替氯苯，不必用羧基来活化溴苯，但反应不易控制。为了使反应正常进行，间氯苯胺的氨基必须先行乙酰化保护（为什么要保护？）特点：需用溴苯，间氯苯胺要经过乙酰化，因此生产成本和原料供应均不及前二法，并且收率也不高。（被淘汰的路线）,溴苯代替氯苯，溴苯活泼，容易使氨基上的
5、两个氢都被溴苯所取代，生成二取代产物，所以要先将氨基保护起来,3.侧链的引入,至于能和主环缩合形成侧链的试剂很多，一般均是N，N-二甲胺基丙基的衍生物；形成侧链的反应可由下列通式表示之。也可以用(CH3)2NCH2CH2CH2O2CO作为缩合试剂,(二)先合成主环而后逐步引入侧链的路线 这类合成法国外曾应用过，但无显著优点，目前被淘汰,(三)先引入侧链而后再进行环合的路线 在这类合成路线中，侧链在主环合成前就已引入分子中，理论上可行，但很难运用到生产上,目前国内选用的合成路线,这条反应路线步骤较少，总收率较高，约在45以上，原料供应也方便，所以为生产所采用。,第三节 2-氯吩噻嗪的生产工艺原理
6、及其过程,一.3-氯-2-羧基-二苯胺的制备1.工艺原理讨论：这一步骤中，为何要用邻氯苯甲酸而不是用氯苯或溴苯做原料？,单从产品的结构要求来看，其分子中的羧基是多余的。但是直接使用氯苯则反应活性不够；若使用活性较强的溴苯，其副反应较多；而且溴苯价又较贵。邻氯苯甲酸供应方便，并且由于羧基的影响，分子中氯原子比较活泼，收率也比较高。,2.反应条件及影响因素催化剂:铜粉及铜盐反应体系不能呈碱性，控制pH56（？）高温酸析3.工艺过程,(二).3-氯二苯胺的制备1工艺原理:在高温和铁粉催化下的脱羧反应3-氯-2-羧基二苯胺()和苯甲酸，哪个更容易发生脱羧反应？,2.反应条件及影响因素催化剂：铁粉，降低
7、反应温度，避免高温下的副反应产品分离：3.工艺过程,(三)2氯吩噻嗪的制备1工艺原理 3氯二苯胺()在碘的催化下与升华硫作用生成主环2-氯吩噻嗪()。,2.反应条件及影响因素催化剂：路易氏酸做催化剂，例如碘溶剂：氯苯或溴苯较好，吡啶和DMF不好硫化剂：升华硫2氯吩噻嗪的稳定性问题：在空气中由黄 绿、蓝，在碱性条件下，由黄 红,第三节 N，N-甲胺基-3-氯丙烷的生产工艺及其原理,(一)N，N-甲胺基丙醇的制备 1工艺原理：亲核加成2.反应条件：高温高压，注意安全3.工艺过程,(二)N，N-二甲胺基-3-氯丙烷的制备1.工艺原理2.反应条件氯化剂：氯化亚砜3.工艺过程,第四节 盐酸氯丙嗪的生产工艺及其原理,(一)氯丙嗪的制备1工艺原理,2.反应条件3.工艺过程,(二)盐酸氯丙嗪的制备1工艺原理这是氯丙嗪的游离碱(base)与氯化氢成盐的反应,2.反应条件及影响因素溶剂：无水异丙醇氯化氢通入量氯丙嗪盐酸盐的稳定性问题：遇光较不稳定，易变色并导致毒性增加（？），如何解决？3工艺过程,
