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1、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）的药理学基础,主要内容,PPI作用机理研究和进展影响PPI作用的因素PPI临床应用中的几个问题小结,5min,10 hr,Parietal cells,PPI在体内的分布酸积聚,静止期与分泌期壁细胞的超微结构,(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),静止期,分泌期,(1)细胞内分泌小管；(2)小管泡系统；(3)高尔基复合体；(4)粗面内质网；(5)线粒体；(6)微绒毛,PPI的作用模式图,PPI为何对胞浆内的静止泵无作用,PPI的作用过程酸积聚和酸活化,这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成 这两个过
2、程都与PPI内在特性-pKa密切相关,Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.,PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1决定第一次质子化（嘧啶环）,导致PPI在壁细胞的积聚;pKa2则决定第二次质子化（苯并咪唑）,导致壁细胞中PPI酸活化的速率。当前PPI最大活化速率总体依赖第二次质子化，即pKa2。,Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.,不同PPI间的pKa,Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 20
3、06;23(Suppl.2),28.,PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的cys822位进行结合。还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的结合，而难以对发挥cys822作用。,Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.,不同PPI对质子泵作用位点的比较,与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点,PPI作用消退的三种机制,机制1：胞浆内的静止泵补充进入分泌
4、膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3：重新合成新的质子泵,半寿期54h,Cys 822难以解离,3天达最大效应,质子泵的循环再生过程,PPI作用的靶位,器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822),PPI与H2RA的区别,H2RA的浓度效应时间三维图,口服Losec后的浓度效应时间三维图,PPI H2RA,不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会一定浓度的持续时间,竞争性拮抗H2受体在受体处与His的浓度比浓度,作用方式,决定因素,效应依赖于,AUC(Area Under Curve
5、)=浓度 时间与药物PP的接触机率呈正比,PPI用药无耐受现象,Merki HS et al.Gastroenterology 1994;106:60-64.,Median Time(%)pH4,P0.001,连续给予雷尼替丁(150 mg qid)的平均胃内pH值变化,Leonard L,et al.Am J Gastroenter 2000,H2RA产生快速耐受性的机理,G细胞,胃泌素,ECL细胞,合成与释放组胺,壁细胞,H+,H2受体,迷走神经,Ach,质子泵,剂量越大耐受性产生越快,各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异,从药理学角度,治疗目的不同，对胃内最适pH
6、值所需的维持时间也不同,酸相关性消化不良 pH3 12h以上/天十二指溃疡 pH3 18h以上/天反流性食管炎 pH4 18h以上/天根除幽门螺杆菌 pH5 18h以上/天上消化道出血 pH6 20h以上/天,小时胃内 pH 4持续时间,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,0,20,40,60,80,100,8周后患者的治愈率%,Bell NJ,et al.Gut 1992;33:118-24.,反流性食管炎愈合和胃内pH 4持续时间的关系,影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间,影响PPI作用的因素
7、,代谢,药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合),药剂学过程(稳定性/崩解/释放),造成药物之间疗效差异的原因,药动学过程(ADME）,治疗学过程(修复/愈合),药效学过程(结合/抑酸),PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感有效期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解,药剂学因素,PPIs于40oC和相对湿度75的环境中6个月后微粒外观,Davidson,et al.Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22:1173-85.Anders K,et al.
8、International Pharmacy Journal 1996;10:210-3.,口服制剂的胃不溶性是关键,只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用所有口服PPI均为肠溶包衣制剂,不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH曲线,pH值,(g.ml-1),奥美拉唑累积溶出浓度,中国药学杂志 2003；38：360-363.,pH值,P0.01,losec,PPI不同pKa的影响,Kromer W,et al.Pharmacology 1998;56:57-70.,质子泵抑制剂:不同pH值活化时间,CYP2C19遗传多态性的影响,质子泵抑制剂(PPI)的代谢,CYP3A,CYP2C1
9、9,PPI,无活性代谢物,CYP2C19酶活性的基因量效关系,CYP2C19酶活性受一对等位基因调控,突变纯合子(mut/mut),杂合子(wt/mut),野生型纯合子(wt/wt),PMs,EMs,EMs,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,姚彤炜,等。药学学报 1999;34:338-341.,不同PPI代谢对CYP2C19的依赖程度,OmpPanLanRabEso,Meta-analysis of PPIs(on EE healing at 8w),Lansoprazolepooled,Rabeprazolepooled,Pantoprazolepooled,0.80 0.90 1
10、.0 1.10 1.20,Favors omeprazole relative Favors other PPI/IPPIrisk,Edwards et.al Aliment Pharmacol Ther 2001;15:17291736.,Esomeprazolepooled,PPI作用的优化,目标：延长单次给药的抑酸持续时间途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性,埃索美拉唑代谢的立体构象选择性(Stereoselective),代谢物,砜,5-羟基,5-氧-去甲基,27%,27%,2C19,3A4,46%,94%,4%,3A4,2C19,R-OMP,2%,埃索美拉唑,细胞色素P450
11、,细胞色素P450,bel,et al.2000.,=14.6,CL*int tot,=42.5,CL*int tot,*(ml/min)/mg protein,耐信口服吸收后的血浆浓度时间曲线,平均血浆浓度(nmol/L),0,500,0,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,1,2,3,4,5,6,7,8,Time after dose(hours),Lind T,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:861-867.,Andersson,et al Gastroenterology 2000;118:A1210.,0,2
12、0,40,60,80,100,对5-肽胃泌素刺激酸分泌的抑制率(%),健康志愿者,p=0.01,埃索美拉唑 20 mg,奥美拉唑 20 mg,健康志愿者中奥美拉唑和埃索美拉唑抑酸效应的变异,埃索美拉唑的优势,较低的“首过代谢”较低的总体内在清除率较高而持久的作用部位浓度与PP更稳固的结合,更佳的抑酸作用与疗效,bel et al 2000;Andersson,Bredberg et al 2000;Andersson,Rhss et al 2000;Hassan-Alin et al 2000;Lind,Rydberg et al 2000,PPI的临床用药问题,PPI可否与抗酸药同服?,服用
13、抗酸药一小时以上再服PPI,不影响后者的生物利用度。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991;16:315.,有些GERD有吞咽困难，各种PPI可否制成混悬液饮服?,Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服。而Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药。,Single Unit System 片剂(潘妥拉唑、雷贝拉唑),两种静脉制剂可以互换使用吗?,洛赛克水溶性差、性质不稳定对策：改变溶液pH、加入稳定剂；酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液:水溶性好，稳定性可适应临床应用；推注制剂(水针):专用溶剂，pH9.0，尽早使用;输注制剂(粉针)
14、:5%GS或NS 100 ml,pH10,数小时;不宜相互替代：水针过度稀释pH近中性,降解;粉针快速推注pH 11,静脉炎。,埃索美拉唑总比奥美拉唑作用更强吗?,多数(80%以上)情况如此。,埃索美拉唑在快慢代谢型个体中的AUC差异(口服15mg),Andersson,et al.2001.,0,2,4,6,8,10,AUC(umol.h/L),S-isomer omeprazole R-isomer S-isomer omeprazole R-isomer,快代谢型,慢代谢型,day 7,day 1,0,5,10,15,20,25,30,埃索美拉唑,AUC(mol x h/L),奥美拉唑,
15、给予单剂量的40 mg奥美拉唑或埃索美拉唑后AUC的个体差异,PMs,EMs,PPI的给药时间与频数对药效有影响吗？,优化给药时机,PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效；服药过早PP激活时已大部消除；服药过晚PP激活时尚未充分吸收；最佳时间：餐前 15-30 min,早餐服药优于不进早餐服药,OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01,Hatlebak K,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,给药频度的影响,一定程度上
16、增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推,药效学角度分次用药增加了PPI“捕获”活性质子泵的机率,药动学角度:分次用度延长维持时间,0,1,2,3,10 5 2.5 1.25 0.625,4,5,6,20 10 5 2.5 1.25 0.625,10 mg,20 mg,MEC=1.0,剂量越大，消除越多,过筛原理,如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数。,提示,慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比,PPI可与H2RA合用吗？,泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节,PPIs,H2RA
17、,PPI与H2RA不宜合用!,妊娠期可以服用PPI吗？,Losec 可以使用，其他PPI尚无充分资料，但药理研究均证实无致畸性。,抑制胃酸药与肺炎,Laheij RJ E,et al.JAMA 2004;292:1955.,肺炎年发生率(%),药物的安全性需要在大人群样本、长期用药观察基础上才能准确评估！,LOSEC的优势：5亿人次、15年临床应用.成为第一个OTC PPI药物,小结,PPI具有酸积聚、酸活化特性影响PPI疗效的因素：药物：pKa,Cys822,代谢对CYP2C19依赖程度患者：CYP2C19基因型，Hp感染状态医生：用药方法，联合用药ESO：活化快、抑泵稳定、消除慢、作用持久、个体变异小,
