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1、1,H 型高血压防治措施,1/5/2024,同型半胱氨酸制病机制,氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成,Stroke.2004;35:345-347.,Homocysteine(Hcy):含巯基的氨基酸，蛋氨酸的中间代谢产物,1969,冠状动脉,血脑屏障,眼底血管,外周静脉,1/5/2024,受遗传和环境因素影响中国75%的高血压患者伴有高Hcy,六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）,N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报(医学版)2007(39)中华医学杂志 2008
2、，88（42）:2957-2961,MTHFR TT基因型频率高我国：25美国：112 叶酸严重缺乏我国：2060美国：0.06%,1/5/2024,高Hcy和高血压协同增加血管事件风险28倍,JAMA.1997,277:1775-1781,1/5/2024,“H型”高血压H-type Hypertension,伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压定义为H型高血压Hypertensive patients,co-morbid with elevated plasma homocysteine（hcy）levels,are defined as H-type hypertension.,中华内
3、科杂志 2008,47(12)：976-7,1/5/2024,同型半胱氨酸（Hcy）中国高血压患者心血管八大危险因素之一,1、高血压分级2、男性55岁，女性65岁3、吸烟4、糖耐量异常和（或）空腹 血糖受损5、血脂异常6、家族史7、腹型肥胖或肥胖8、血同型半胱氨酸升高（10mol/L）,1/5/2024,2012 中国脑卒中大会,H型高血压中国卒中最重要的危险因素,卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市41家卒中基地的数据分析,1/5/2024,SOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statistics System.Chartbook Health,United
4、 States,2008,有效控制H型高血压 预防卒中的新思路,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,Year,10,000,100,10,Deathsper100,000population(logscale),心脏病,1985,1990,1995,2000,2005,Year,150,100,0,Mortality(1/100000),50,USA,Lisheng Liu,Cardiovascular diseases in China,Biochem.Cell Biol.85:157163(2007),138,54,211,47,China,脑卒中,脑卒中
5、,心脏病,1/5/2024,H型高血压的治疗方法？,1/5/2024,最新中国高血压防治指南中的H型高血压治疗药物,中华高血压杂志 2011,19:701-743,国家I类新药 自主知识产权唯一获SFDA批准适应症国家医保用药国家基本药物用药,1/5/2024,依叶治疗H型高血压的组方基石,基因组方分子协同循证验证,1/5/2024,亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）甲基化四氢叶酸生产的限速酶,1/5/2024,C 胞嘧啶 T 胸腺嘧啶 A 丙氨酸 V 缬氨酸,Trabetti,E.J Appl Genet,2008.49(3):p.267-82.,MTHFR基因C677T 基因多态性,位于人
6、类1号染色体1p36.3.，分为野生CC型，杂合CT型，纯合突变TT型,1/5/2024,MTHFR基因型C677T多态性和Hcy,MTHFR 677 CTMTHFR 耐热性Hcy 再甲基化障碍 Hcy 升高与CC基因型相比，TT型患者Hcy水平升高25%左右,Frosst,P.,et al.Nat Genet,1995.10(1):p.111-3.McNulty,H.,et al.Proc Nutr Soc,2008.67(2):p.232-7.,1/5/2024,MTHFR C677T TT基因型与高Hcy相关,高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍,Acta Unive
7、rsitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42,1/5/2024,ACEI的药物基因组学,1/5/2024,MTHFR TT 基因型,同型半胱氨酸升高2倍,对ACEI类药物最敏感,基因决定组方,+,1/5/2024,依叶治疗H型高血压的组方基石,基因组方分子协同循证验证,1/5/2024,Cell Biochem Biophys.2010;57:4958,CSE:胱硫醚 裂解酶,同型半胱氨酸HCY竞争CSE酶，导致H2S的含量降低，继而：活化血管内皮ACE促进细胞内肾素合成促进肾素从细胞内的分泌，导致循环肾素水平增加,H型高血压的协同制病机制,高Hcy 协同
8、ACE作用于肾素-血管紧张素系统,1/5/2024,Cell Biochem Biophys.2010;57:4958,依叶协同阻断H型高血压致病分子通路,1/5/2024,依叶治疗H型高血压的三大组方基石,基因组方分子协同循证验证,1/5/2024,依叶（ACEI/叶酸）组方 进一步降低血管风险,JAMA 2008;299:2027-36,结论：ACEI/叶酸组方为基础，可进一步降低心脑血管事件风险19%,WAFACS研究:5442例，平均随访7.3年，随机、对照、双盲研究,1/5/2024,依叶治疗H型高血压的独特优势,首创剂量独特复方,1/5/2024,美国医学研究所推荐成人每天从补充剂
9、和强化饮食中摄取的叶酸应不超过1mg,1/5/2024,大量叶酸积累可能导致叶酸逃逸,gene,大量叶酸积累导致甲基过剩，DNA超甲基化，引起基因沉默,1/5/2024,依叶独特配比剂量 降Hcy疗效最佳,1/5/2024,Efficacy of Folic Acid Supplementation in Stroke Prevention:New Insight from a Meta-analysis,Int J Clin Pract 2012;66:544-551,全球15项RCT结果，共纳入55,764 人的荟萃分析,依叶独特配比剂量 显著降低卒中风险,1/5/2024,来自1966-
10、2006全球 8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析结论：1、持续干预36个月，方显著降低卒中风险29%2、Hcy有效下降20%，方显著降低卒中风险23%,依叶复方长期、有效控制H型高血压,Lancet 2007;369:1876-82,1/5/2024,依叶复方 安全性最佳,依那普利与叶酸间相互反应最少，杂质比最低,1/5/2024,依叶中叶酸的溶出快于且高于叶酸单方制剂，与依那普利溶出曲线呈现高度的重合，最大程度实现两个主药在体内的协同作用,依叶独特复方工艺 协同起效,1/5/2024,依叶的临床应用,一、适应症H型高血压，即伴有同型半胱氨酸升高（Hcy10mol/L）的原发性
11、高血压二、用法用量口服，每日1次，一次一片。长期服用,1/5/2024,血管紧张素转换酶抑制剂存在咳嗽的原因,最常见，国外临床试验中约5%10%的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。咳嗽并非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失。,1/5/2024,ACEI:同时干预RAS和KKS系统，发挥双系统保护作用,扩张血管 Prostacyclin NO tPA,收缩血管 ICAM-1,VCAM-1 生长因子 氧自由基形成 PAI-1 平滑肌细胞增生 基质降
12、解,对抗血管紧张素 II作用的蛋白,内皮功能异常 炎症反应 凝血 动脉粥样硬化,缓激肽,血管紧张素II,无活性肽,血管紧张素I,-,-,ACEI,Ferrari R.Expert Rev Cardiovasc Ther.2005;3:15-29.,干咳是治疗有效的一种快速敏感反应,患者使用ACEI干咳率更高，同时血管保护和死亡率下降也更明显,1/5/2024,治疗H型高血压疗效优于单纯降压,1/5/2024,固定复方依叶达标优势显著 降低Hcy相对有效率提高 10%降压或降低Hcy相对有效率提高 22%,综合达标显著优于联合用药,中国新药杂志 2009,18(17):1635-40,有效：Hcy 下降幅度20%或降至 10 mol/L,1/5/2024,依叶与依那普利降压平稳性的比较,依叶II+III期临床试验数据,1/5/2024,依叶H型高血压起始联合治疗的核心选择,1/5/2024,易患H型高血压的人群,1、有卒中家族史的高血压患者2、40 岁以上的男性高血压患者3、合并其它心血管危险因素的高血压患者4、已发生靶器官损害的高血压患者5、MTHFR677 TT基因型的原发性高血压患者,1/5/2024,小 结,H型高血压是中国心脑血管疾病最重要的危险因素 依叶H型高血压首选基础用药基因组方、首创剂量、独特处方安全、有效、方便,有效控制H型高血压显著降低卒中风险,谢谢！,
