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1、H型高血压的危害与治疗进展,奥萨团队简介,“中国的Framingham”10多万病例16年跟踪研究“新英格兰医学杂志”和“柳叶刀”等发表SCI论文230篇2007年柳叶刀杂志所发文章被千人 医生网站推荐为“必读”影响因子超过800分 被引用次数超过8000次2008年欧洲脑卒中防治指南首次引用中国研究成果2008年9月启动2万余例中国最大样本的RCT研究院长徐希平教授（哈佛大学、伊利诺伊大学）20位国家特聘专家之一承担十七项国际科研项目 获得科研经费六千多万美元获得NIH资助最多的华裔科学家领导的医药研发团队哈佛大学获得最多资助项目的科学家,#Science2001年*美国千名医学家网站票选,
2、奥萨医药研究院“H型高血压”研究先行者,H型高血压H-type Hypertension,伴有血浆同型半胱氨酸升高(Hcy10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压Hypertensive patients,co-morbid with elevated plasma homocysteine levels,are defined as H-type hypertension.,胡大一 中华内科杂志 2008,47(12)：976-7,NOTES:Estimates are age-adjusted.Starting with 1999 data,causes of death were
3、 coded according to ICD10.,SOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statistics System.,Chartbook,Health,United States,2008,中美心脑血管疾病死亡率趋势比较,Stroke,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,Year,10,000,100,10,Deathsper100,000population(logscale),Heart disease,1985,1990,1995,2000,2005,Year,150,100,0,Mortality(1/100000)
4、,50,USA,Lisheng Liu,Cardiovascular diseases in China,Biochem.Cell Biol.85:157163(2007),Stroke,CHD,138,54,211.1,46.6,China,Asian Pacific Region Stroke(2002),H型高血压的诊断2006年美国AHA指南，高同型半胱氨酸血症：空腹血浆hcy10umol/L,JANA.2004；7；11-24Circulation,2006,113:e409449中华内科杂志，2008，vol.47,NO12,我国高血压发展趋势,2005年中国高血压防治指南,中美心
5、脑血管事件危险因素对比证实 H型高血压是导致我国脑卒中高发的最主要原因,Hcy病理作用示意图,同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成加速动脉粥样硬化的进程,Stroke.2004;35:345-347.,Stroke.2004;35:345-347.,多项大型流行病学研究荟萃分析血浆Hcy增加5mol/L，脑卒中风险增加59%,BMJ,2002,325:1202-1206,刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999,38（12）:821,Hcy水平越高，冠动脉病
6、变的支数越多,冠脉狭窄的患者降hcy治疗可以显著提高5年生存率,H型高血压增加心脑血管事件28倍,Relative Risk(Vascular Disease),H型高血压,中国安庆社区研究证实H型高血压(10umol/L)显著增加心脑血管事件风险,研究目的：评价我国人群高Hcy与心脑血管事件的关联高血压与高Hcy对心脑血管事件的联合作用MTHFR基因型、高Hcy血症对心脑血管事件发生的修饰作用方法：巢式病例对照（1995-2006）人群：安庆地区，39165人平均随访期：6.2年病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对,Li J et al.2009
7、(paper under review),遗传因素决定了中国人群易发生高Hcy血症与H型高血压！,同型半胱氨酸代谢通路,MTHFR,VB2,5,10 甲基四氢叶酸,Betaine,同型半胱氨酸,蛋氨酸,MTR,5 甲基四氢叶酸,四氢叶酸,VB12,VB6,SAM,SAH,BHMT,Dimethylglycine,MTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体内同型半胱氨酸的水平MTHFR C677T位点的遗传变异属于常染色体隐性突变（CC CT TT），带有677TT基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平,C677T,D919G,Am J Epid
8、emiol.2000;151:862877北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618,MTHFR 基因 C677T 变异存在巨大的地区差异性,MTHFR C677T 基因型与同型半胱氨酸（Hcy）水平关系密切,Huo et al.2010(paper under review),高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍,Lancet 2005;365:22432,Meta分析表明MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40),我国研究Meta分析同样表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正
9、相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84),Cerebrovasc Dis 2008;26:4862,H型高血压：我国高血压患者75%伴有HCY增高,91%,63%,75%,李建平等：北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618,治疗H型高血压是预防卒中的最佳策略,来自Polypill的概念不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同,BMJ 2003;326;1419,Hcy是脑卒中复发的独立危险因素,临床内科杂志 2009;26:666-668,1823例初发卒中，4.5年随访校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素高hcy显著增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险 54
10、%高hcy显著增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险 74%,依叶药物基因组为先导的首创组方,MTHFR TT基因型的高血压患者对ACEI类药物更敏感,H型高血压患者,JAMA.2008 May 7;299(17):2027-36.,WAFACS,n=5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.,研究证实：阻滞剂与降Hcy药物合用没有任何获益 ACEI与降Hcy药物合用进一步获益19%ARB、CCB与降Hcy药物合用能否获益？待研究！,依那普利,全
11、球首次科学地评价肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂对具有其主要适应症的高血压患者死亡率影响的研究。,研究设计严格纳入2001-2011年间全球20个心血管病发病率死亡率临床实验包含了158998名病人，随机治疗分为71401人服用RAAS阻滞剂，87597人对照组,应用RAAS抑制剂类降压药物与同一时期应用其它降压药物的高血压患者相比降低总死亡率和心血管病死亡率额外获益分别为5%和7,(HR0.93;p=0.018）,应用ACEI类降压药比其它降压药能额外降低10%总死亡率（p=0.036)，而ARB类降压药却没有额外获益。,结论在大量同期使用其他降低风险的治疗（包括他汀，抗血小板
12、治疗，利尿剂）的基础上，ACEI仍可进一步降低10%总死亡率；ACEI应作为高血压患者治疗的首选基础用药，ARB应该用于ACEI不能耐受的患者。,2010中国高血压防治指南（修订版）,2010中国高血压防治指南,最新的2010高血压指南（修订版）指出：高同型半胱氨酸血症(HHcy）是心脑血管的危险因素；高同型半胱氨酸血症(HHcy）的值为10mol/L；依那普利叶酸片降压降Hcy，多效综合干预，更适合中国人群,降低Hcy水平,降血压,显著降低,脑卒中,？,国家I类新药 依那普利叶酸片,依叶针对TT基因修饰配对,依那普利叶酸片疗效在纯合突变TT型病人显著优于野生CC型病人,Huo et al.2
13、010(paper under review),循证证实：依叶治疗H型高血压疗效优于单方联用,孙宁玲等.中国新药杂志,2009,18(17):1635-40,降低Hcy相对有效率提高10%，降压或降低Hcy提高22%,3.The renin-angiotensin system may be involved in both the development of hypertension and the metabolism of Hcy,Cell Biochem Biophys.2010;57:4958,依叶复方同时相调控HCY及ACE,H型高血压诊断标准：高血压+血浆Hcy大于10umol/lH型高血治疗方案：口服依叶片10.8mg/d,-卫生部脑卒中筛查与防控项目组,重视国家地区特征性危险因素，综合防治，窗口前移H型高血压是其中的重要筛查指标之一-卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会,卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室关于加强同型半胱氨酸（Hcy）监测，积极控制“H型高血压”的通知（2012年4月）,内容总结,脑卒中是我国居民第一位死因H型高血压增加脑卒中风险28倍我国约75%的高血压患者为H型高血压依那普利叶酸片全球唯一获准治疗H型高血压且在心脑血管领域唯一具有基因导向治疗的药物依那普利叶酸片H型高血压治疗的最佳方案,
