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1、MRSA感染的治疗指南,无利益冲突声明,专家组成员,Catherine Liu,MDHenry“Chip”Chambers,MDArnold S.Bayer,MDSara E.Cosgrove,MDRobert S.Daum,MDScott K.Fridkin,MD,Rachel J.Gorwitz,MDSheldon L.Kaplan,MDA.W.Karchmer,MDDonald P.Levine,MDBarbara E.Murray,MDMichael J.Rybak,PharmDDavid A.Talan,MD,目的,为成人及儿科医生治疗MRSA感染提供以证据为基础的指导建议讨论MRS
2、A导致的不同临床感染情况的处理方案该指南未涉及下列内容：健康护理实践中，MRSA 感染的预防策略（如主动监测、围手术期预防等）社区暴发流行的处理,背景,专家组2007年首次会议综述1961年至2010年期间通过 PUBMED 检索的文献：大多数为临床试验，但也有少量动物实验以及体外研究儿科感染性疾病学会（Pediatric Infectious Diseases Society）、美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）、美国急救医师学会（American College of Emergency Physicians）共同起草和审阅,临床主题,皮肤和软组织
3、感染（SSTI）复发性SSTIMRSA 菌血症与心内膜炎MRSA 肺炎MRSA 骨关节感染MRSA 中枢神经系统（CNS）感染,联合治疗或辅助治疗的作用万古霉素剂量调整与监测万古霉素药敏试验持续菌血症以及万古霉素治疗失败的处理MRSA 新生儿感染,证据分级评价系统,推荐分级A良好的证据支持推荐或不推荐使用B中度的证据支持推荐或不推荐使用C较弱的证据支持推荐使用证据评级证据来自于 1 控制严格的随机对照试验（RCT）证据来自于 1 设计良好的非随机临床试验，队列研究或病例对照分析研究（最好1个中心），多个时间序列研究，或者结果差异极为明显的非对照试验证据来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的
4、权威意见,Source:The periodic health examination.Canadian Task Force on the Periodic Health Examination.Health Canada,1979.Adapted and reproduced with the permission of the Minister of Public Works and Government Services,Canada,2009,美国 MRSA 的历史,美国侵袭性细菌感染的发生率,Klevens JAMA 2007;Bancroft JAMA 2007,侵袭性疾病发生率
5、（/100,000）,MRSA,肺炎链球菌,A组溶血链球菌,流感杆菌,脑膜炎奈瑟球菌,20052008年侵袭性医院获得性MRSA感染,Kallen JAMA 2010,CDC Active Core Bacterial Surveillance Data,每10,000人发生率,医院获得性社区发作医院发作合计,19932005年美国每年因SSTI急诊病例,Pallin Ann Emerg Med 2008,旧金山 1996-2004年MRSA感染的流行病学,Miller and Diep Clinical Infectious Diseases 2008,年,病例数,脓肿,切开引流术为基本治疗
6、措施(AII).单纯脓肿或疖行单纯切开引流术似乎已足够抗生素治疗能否提供额外益处?多个观察性研究：有无抗生素治疗治愈率均高3 个关于非复杂性皮肤脓肿 RCTs，2个尚未有结论的大型NIH试验,Rajendran AAC 2007;Duong Ann Emerg Med 2009;Schmitz G Ann Emerg Med 2010,p=.25,p=.12,p=.52,头孢氨苄,TMP-SMX,TMP-SMX,安慰剂,抗生素,TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,治疗失败是否为唯一重要终点?,Duong Ann Emerg Med 2009;Schmitz G Ann Emerg Med 2
7、010,p=.04,p=.58,p=.02,安慰剂,TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,TMP-SMX,复发或新发（%）,复发损伤的发生,30 天,90 天,10 天,抗生素治疗推荐伴有下列情况的脓肿,严重、广泛、快速恶化的蜂窝组织炎或脓毒性静脉炎全身疾病的体征和症状相关并发症或免疫抑制状态患者年龄较大或年幼难以引流部位的脓肿（如面部、手、生殖器脓肿）切开引流无效,(AIII),化脓性 SSTIs 的病原学,Moran NEJM 2006,化脓性蜂窝组织炎,引流液为脓性或未引流的脓肿有脓性分泌物推荐针对CA-MRSA行经验性治疗(AII).不建议针对溶血性链球菌的经验性治疗(AII).推荐治
8、疗时间为510天，但应根据患者临床应答情况进行个体化调整(AII),对非复杂性化脓性 SSTIs 口服抗生素的经验性治疗,*利福平不建议作为 SSTIs 的常规治疗,非化脓性蜂窝组织炎:-溶血性链球菌还是葡萄球菌?,推荐针对溶血性链球菌行经验性治疗(AII)前瞻性研究1,248 例住院病人73%由于 溶血性链球菌;27%未确定病因 96%对-内酰胺类治疗有应答回溯性研究2与-内酰胺类或克林霉素比，TMP-SMX 治疗失败 CA-MRSA 的作用尚不明确-内酰胺类治疗失败时，经验性抗MRSA治疗考虑全身毒性的发生,1Jeng et al Medicine 20102Elliott et al P
9、ediatrics 2009,非复杂性非化脓性蜂窝组织炎的经验性治疗,抗-溶血性链球菌抗生素(+/-抗MSSA)如果对治疗效果差，加用抗 MRSA 抗生素,复杂性 SSTI,手术清创，以及培养结果得出前行MRSA经验性治疗。,*替加环素：相关死亡率；考虑作为 MRSA SSTI 替代用药*头孢洛林（Ceftaroline）：指南公布后 FDA 批准使用,复发性 SSTIs 如何治疗?,复发性 SSTIs 如何治疗?,复发性 SSTI:细菌去定植,Raz R.Arch Int Med.1996;Ellis AAC 2007;Rahimian ICHE 2007;Whitman ICHE 2010
10、,去定植用口服抗生素?,不建议作为细菌去定植的常规措施(AIII)。若采取其他措施，依然有感染复发，考虑口服药物联用利福平行细菌去定植(CIII)。Cochrane 综述1:医疗实践中病人口服抗生素消除MRSA未发现益处系统综述2:利福平+抗葡萄球菌抗生素 与 单用抗葡萄球菌抗生素 金葡菌定植方面，联用利福平效优没有研究评价对感染率的影响注意药物间相互作用、副作用、耐药性发生,1Cochrane Review 2003;2Falagas ME AJIC 2007;35:106-14,MRSA 肺炎,万古霉素难以穿透进入肺上皮细胞内液以及肺组织万古霉素+利福平?小型开放标记 RCT：总效应优于单
11、用万古霉素(p=.047),但 利福平耐药发生达 1/3(相关治疗失败)。1利奈唑胺在肺上皮细胞内液浓度高于血药浓度,Jung Crit Care Med 2010,MRSA 肺炎:万古霉素与利奈唑胺?,1Rubinstein CID 2001;2Wunderink Clin Therapeutics 2003;3Wunderink Chest 2003,微生物清除率无差异MRSA清除率无差异,事后比较分析的局限性妨碍得出明确的结论,MRSA 肺炎,达托霉素不能应用于肺炎治疗，可被肺表面活性物质灭活达托霉素可用于血行感染性肺栓塞1氟喹诺酮类对某些CA-MRSA 有抗菌活性，但因潜在的耐药风险而
12、不推荐使用对严重社区获得性肺炎（CAP），如需 ICU 治疗，有坏死或空洞性浸润，脓胸等情况，推荐针对MRSA 经验性治疗如果培养无 MRSA生长，停止经验性治疗疗程:7-21 天,1Rehm JAC 2008;Silverman JID 2005,MRSA 菌血症和心内膜炎,IV 万古霉素(AII)或 IV达托霉素6 mg/kg QD(AI).236 病例随机接受 IV 达托霉素 6 mg/kg QD 与(万古霉素 或 nafcilin)+庆大霉素 1 mg/kg Q8 x 4 天一些专家建议 IV 达托霉素8-10 mg/kg QD(BIII).,Fowler VG NEJM 2006,庆
13、大霉素或利福平作为辅助治疗的作用?,不建议万古霉素加用庆大霉素(AII)或利福平(AI)，无有利的明确证据万古霉素+利福平:1个MRSA 心内膜炎的RCT1万古霉素+庆大霉素:仅有体外资料，尚无临床研究Nafcillin+庆大霉素 与 nafcillin 治疗 MSSA 菌血症 RCT:菌血症时间 x 1 天，但对发病率/病死率无差异2,1Levine Annals of Intern Med 1991;2Korzeniowski Ann Intern Med 1982,万古霉素加用庆大霉素或利福平可毒性,庆大霉素:肾毒性风险1利福平:转氨酶升高风险(5X 基线)、药物相互作用、耐药性2,1F
14、owler NEJM 2006;Cosgrove S CID 2009;2Riedel D AAC 2008,MRSA 菌血症和心内膜炎:感染源控制至关重要,明确感染源和感染程度，对其他部位感染进行清除和/或清创(AII)。推荐起始血培养阳性2 4天后再进行血培养，其后根据需要进行，以明确菌血症清除情况(AII)。推荐对所有菌血症成人患者行超声心动图检查(AII)。TEE 优于 TTE。出现下列情况，评估瓣膜置换术：出现大型赘生物（直径10mm）、1次血栓事件、严重瓣膜关闭不全、瓣膜穿孔或破裂、失代偿性心力衰竭、瓣周或心肌脓肿、新发传导阻滞,治疗疗程,已有观察发现治疗 14 天可降低治愈成功率
15、非复杂性菌血症：以下情况，疗程至少2周：排除心内膜炎无植入假体（人工瓣膜、心脏辅助装置、人工关节）治疗2 4日后续血培养未见MRSA繁殖有效治疗72小时内发热得到控制没有感染部位转移的证据。复杂性菌血症（不符合以上非复杂性菌血症的标准）:4-6 周,1Fowler NEJM 2006;Cosgrove and Fowler CID 2008,MRSA 骨关节感染,手术清创为主要的治疗方法(AII)。一些专家建议加用利福平 300-450 BID:动物实验、小型MSSA骨髓炎临床试验回溯性研究：治愈率80%，清创无益,Perlorth Arch Intern Med 2008;Dombrowsk
16、i J Infect 2008;Priest S Med J 2005,口服，静注，静注/口服治疗?,最佳给药途径尚未确定。IV，PO 或者 开始 IV 然后 PO（IV/PO）(AII).长期非轴性MSSA骨关节感染，随机试验1回溯性队列研究(MRSA 亚层分析):,1Euba AAC 2009;2Daver J Infect 2007,*61%同时接受平均21天的口服治疗*平均总疗程为60天和56天,治疗疗程?,最佳疗程尚不清楚，推荐至少8周(AII)。血源性脊柱感染：8周与 8 周 治疗效果相关性1,2以口服利福平为基础的联合治疗，一些专家建议再行13月，慢性感染或未清创者时间更长(CI
17、II),1Jensen Arch Intern Med 1998;2Priest S Med J 2005,治疗时间（周）,复发率 1,MRSA 中枢神经系统（CNS）感染,由于血脑屏障（CSF），治疗困难,1Von Specht EJCMID 2006;Dylewski J CJIDMM 2004;Pintado EJCMID;2Ntziora Ann Pharmaco 2007;Gallagher J Infect 2008;3Vartzelis Infect 2005;Levitz Ann Intern Med 1984,MRSA 中枢神经系统感染的治疗,CNS 引流管感染/脑膜炎取出引
18、流管，直至脑脊液重复培养阴性后再置入(AII)全身治疗无效可考虑万古霉素或达托霉素鞘内给药1脑脓肿、硬脑膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿切开引流的神经外科评估(AII)海绵窦或硬脑膜静脉窦脓毒性栓塞感染部位或脓肿外科清创术或引流术(AII)由于增加颅内出血，抗凝治疗具有争议,1Pfausler J Neurosurg 2003;Amod J Infect 2005;Elvy JAC 2005,MRSA感染辅助治疗,蛋白合成抑制剂（如克林霉素和利奈唑胺）以及静脉注射免疫球蛋白不推荐作为MRSA感染的常规辅助治疗(AIII)仅有有限的体外资料以及动物实验资料（一些实验还尚有争议）一些专家建议在出现特定病情
19、时可考虑用这些药物（如坏死性肺炎或严重脓毒血症(CIII),万古霉素剂量调整,推荐每 812 小时静注15 20 mg/kg/次(实际体重),单次剂量不超过2 g(BIII)疑似MRSA感染的重症患者，可予25 30 mg/kg（实际体重）负荷剂量(CIII)如果有因剂量过大而出现红人综合征的危险或可能发生过敏反应，延长输注时间至2小时，或事先予抗组胺药物与间歇性静注比较，持续输注并不能改善预后(AII),万古霉素血药浓度监测,稳态时获得血药谷浓度(经过45次给药)(BII)不推荐监测血药峰浓度(BII)对于MRSA严重感染，如菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎、严重SSTI（如坏死
20、性筋膜炎），推荐万古霉素血药谷浓度应维持15-20 g/mL(BII)对大多数SSTI患者，如果肾功能正常、无病理性肥胖，采用的常规剂量为1 g/12小时，无需监测血药谷浓度(BII),Moise-Broder P Clin Pharmacok 2004;Jeffres Chest 2006;Arbeit R CID 2004;Weigelt AAC 2005;Stryjewski CID 2008;Lipsky JAC 2005;Breedt AAC 2005,达成万古霉素谷浓度高水平：证据何在?,pK/pD：高水平谷浓度 达成目标AUC/MIC的可能性AUC/MIC 400 和 400 与
21、改善临床效应/微生物治疗效应的相关性1耐药:低水平谷浓度可出现耐药亚群选择(如 hVISA)3.临床资料：高水平谷浓度与预后无明显相关性4需要进一步临床研究注意 潜在肾毒性,1Moise-Broder P Clin Pharmacok 2004;2Jeffres Chest 2Charles P CID 2004;3Jeffres M Chest 2006;4Hidayat L Arch Intern Med 2006;Lodise AAC 2008;Maor JID 2009,MRSA对万古霉素敏感性降低,万古霉素异质性耐药金葡菌(hVISA):菌体形态小，菌落中部分亚群耐药万古霉素 MIC
22、 为2 g/mL一些中心可见“MIC creep（MIC爬坡）”现象可能由于细菌克隆分化或者人为操作造成,Alos JAC 2008;Holmes AAC 2008;Jones CID 2006;Sader AAC 2009,万古霉素MIC 能否预测预后?,如万古霉素MIC=2 g/mL，则达到AUC/MIC 靶目标的可能性为 0%万古霉素MIC为 2 g/mL 与治疗失败的增加有相关性所有观察性研究，大多数回溯性研究，有相似的结论,Mohr CID 2007;Sakoulas JCM 2004;Hidayat L Arch Intern Med 2006;Lodise AAC 2008;Ma
23、or JID 2009;Moise-Broder CID 2004;Soriano CID 2008,Mohr&Murray CID 2007,达到AUC/MIC 靶目标的可能性,对万古霉素敏感性降低菌株鉴定?,hVISA:菌群分析为“金标准”；对临床实验室而言劳动强度大、实际操作性不强。其他分析方法尚处于开发中监测 hVISA 不作为常规推荐VISA:129 株经 CDC 鉴定的金葡菌1 万古霉素MIC 为 2时，考虑其他方法(如 Etest)以提高 VISA 鉴别,1Swenson AAC 2009,万古霉素 MIC 2 g/mL分离株的鉴别,Sader AAC 2009,N=1800,*
24、二倍稀释法测定MIC，可以接受的差异为 1,如何通过万古霉素MIC值指导治疗?,如果临床分离菌株的MIC 2 g/mL，根据患者临床反应而非MIC值决定是否继续使用(AIII)如果临床和微生物评价效应好，则继续使用至随访即使进行了彻底清创术以及其他感染灶清创，如果患者无临床与微生物应答，不论MIC值，均采用替代治疗 如果临床分离菌株MIC 2g/mL(VISA 或VRSA)，采用替代治疗(AIII),VISA：万古霉素中度敏感菌VRSA：万古霉素耐药菌,万古霉素治疗中MRSA持续性菌血症处理,MRSA 菌血症细菌清除平均时间:7-9 天1治疗7天仍有持续性菌血症，需进行评估以确定是否更换治疗：
25、评价患者临床综合效应确定万古霉素谷浓度是否达标搜寻并清除其它感染灶评估微生物学资料（万古霉素MIC、血培养结果）,1Levine Ann Intern Med 1991;Fowler NEJM 2006,万古霉素治疗中MRSA持续性菌血症处理,MRSA持续性菌血症或万古霉素治疗失败:治疗建议,一般而言，建议更换治疗而非万古霉素基础上加用其他药物（如利福平/庆大霉素）如果分离菌株敏感，可考虑大剂量达托霉素（10 mg/kg/天）联合其他药物(BIII):庆大霉素 1 mg/kg IV Q8利福平 600 mg PO/IV QD 或 300-450 mg PO/IV 2次/日利奈唑胺 600 mg
26、 PO/IV BIDTMP-SMX 5 mg/kg IV BID-内酰胺类 注:之前接触万古霉素及万古霉素MIC值增加与达托霉素MIC值升高相关(1 g/mL).,1Sakoulas G AAC 2003;LaPlante K AAC 2004;Tsuji BT AAC 2005;Credito AAC 2007;Baltch A AAC 2008;Rose W AAC 2008;2Sander A Int Care Med 2002;3Markowitz N Ann Intern Med 1992;4Falagas ME JAC 2006;5Nace JAC 2010,对万古霉素或达托霉素敏
27、感性降低，如何治疗?,奎奴普丁/达福普汀7.5 mg/kg/剂 IV Q8(CIII)成功治疗万古霉素治疗失败病例，但对不明感染源的心内膜炎和菌血症应答率低TMP-SMX 5 mg/kg/剂 IV BID(CIII)体外研究：对达托霉素不敏感菌株，达托霉素+TMP-SMX 比单用达托霉素表现更快杀菌活性利奈唑胺 600 mg PO/IV BID(CIII)病例序列研究显示，单用或联用其他抗生素治疗成功，对左侧心内膜炎预后差 特拉万星10 mg/kg/dose IV QD(CIII)1 例MRSA持续性菌血症治疗成功报道,Sander A Int Care Med 2002;Markowitz
28、N Ann Intern Med 1992;Steed AAC 2010;Falagas ME JAC 2006;Nace JAC 2010,实施测定,所有MRSA感染的治疗应包括对原发感染病灶和其他可能的感染病灶的鉴别、清除和/或清创对MRSA菌血症患者，起始血培养阳性2 4天后再进行血培养，其后根据需要进行，以明确菌血症清除情况,实施测定,万古霉素应根据实际体重进行剂量调整(1520 mg/kg/剂，每 812h)，每剂不超过 2 g。严重感染患者血药谷浓度维持在 1520 g/mL替代万古霉素治疗时，需考虑体外药敏实验数据对 MSSA 感染，-内酰胺类是用药首选,研究争议:MRSA 菌血
29、症/心内膜炎,超声心动图是否对所有MRSA菌血症患者适用？还是仅对某些特殊情况而言？对特殊病例是否足够?转移性感染灶的隐性疖鉴别范围多大？基于症状和体征鉴别的方法是否足够？抑或满足研究所需的最小判断标准？治疗感染持续或复燃的措施如何?什么样的药敏试验和MIC折点可以预测治疗失败，特别是对于万古霉素而言?,研究争议:MRSA 骨髓炎,胃肠外与口服治疗的效能如何?口服降阶梯治疗是否为延长胃肠外治疗的替代措施?提高万古霉素谷浓度对骨髓炎治疗是否有益?当万古霉素MIC增加时，治疗骨髓炎的替代方法是什么?利福平在联合治疗中作用如何?早期手术干预是否改善预后?与器械相关的感染最佳治疗措施是什么?实验室标记物(ESR/CRP)该如何用于指导治疗?,研究争议:MRSA SSTI,非化脓性蜂窝组织炎的病原菌是什么?覆盖MRSA的起始经验性治疗是否必要?对脓肿特别是关于复发感染以及家庭成员间的传染，抗生素治疗是否能产生更有益的效应?复发性SSTI的发病机制是什么?利福平在联合治疗中作用如何?细菌去定植对预防复发性SSTI是否有效?如果有，什么是恰当的措施?,
