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1、PCI患者术后抗凝治疗应重视的问题,PCI术后患者抗凝治疗应重视的问题,一、PCI术后患者抗凝治疗观念的变迁二、PCI术后患者不需要抗凝治疗的情况三、PCI术后患者需要抗凝治疗的情况四、PCI术后患者抗凝治疗，常用药物五、PCI术后应用UFH抗凝时应用注意的问题六、PCI术后抗凝，应重视基因型对药物作用的影响七、重视低分子肝素的抗凝作用八、直接凝血酶抑制剂应用于PCI九、口服抗血小板、抗凝药物的未来新星十、未来PCI围术期优化抗凝的首选药物 小结,一、PCI术后患者抗凝治疗观念的变迁,1979年Gruentzig首次PTCA，30多年来，CHD介入取得重大进步：从PTCABMSDES的进步，靶
2、血管狭窄率下降：由PTCA时代的50%BMS时代的20%DES时代1-5%。支架内再狭窄率显著下降，解决了靶血管治疗后担心的问题。但支架内血栓形成-成为更具威胁的主要问题。,PCI后血栓的发生率,80年代:早在BMS时代早期（80年代末）支架后急性或亚急性ST发生率：16（Sigwart et al）24%,（Surruys et al）90年代：1995年阿司匹林+抵克力得 ST率降至2-5左右。,北华大学附属医院心脏中心统计为0.3%。这归功于围手术期充分抗凝和抗血小板治疗的作用,阿司匹林+氯比格雷 阿司匹林+氯比格雷+b/a+围手术期抗凝治疗，,ST发生率0.5%,目 前,PCI后远期血
3、栓的发生率为0.2-1.2%,新近Stone等荟萃分析了RAVEL、SIRIUS、C-SIRIUS和E-SIRIUS（共1748例）及TAXUS-、（共3513例）结果：4年支架血栓总发生率 CYPHER组 BMS组 P TAXUS组 BMS组 P 1.2 0.6 0.20 1.3 0.9，0.30 14年血栓发生率，CYPHER组ST显著高于BMS对照组 TAXUS组ST也显著高于BMS对照组 ST非糖尿病组0.71%vs.糖尿病组1.42%,P=0.0004。,PCI后支架内血栓灾难性事件,E-CYPHER注册登记研究，190例ST如下表ARRIVE和E-CYPHER注册研究的联合分析随访
4、1年结果 由此可见，尽管DES支架内血栓发生率较低，但是其后果却是灾难性的。到目前为止，支架内血栓是PCI后主要的死因。,支架内血栓形成的相关因素,1、病人个体情况：（1）内源性血小板活性增加（可能原因有氯吡格雷抵抗、ASA抵抗或者全身炎症激活状态下导致的血小板功能亢进等）（2）各种因素导致的高凝状态（高脂血症、应激反应炎症激活、肾病综合征等）（3）糖尿病患者；（4）心衰（EF45%）者；（5）肾功能不全患（6）各种原因导致的低血容量者；（7）病人依从性差.2、病变局部情况：小血管（直径2.5mm)，长病变，开口或分叉病变，钙化病变，狭窄后扩张性改变及动脉瘤，不稳定病变，原发性夹层：3、介入手
5、术的技术因素：（1）选择支架过小（支架：血管=1:1.1），（2）支架未完全扩张或支架贴壁不良：（3）多支架重叠或者支架过长：（4）支架置入未能完全覆盖血栓、夹层或者壁内血肿等。（5）各种介入治疗器械导致冠状动脉机械性损伤；（6）其他：如冠状动脉内局部的放射治疗。4、支架自身因素：(金属材料致栓，金属覆盖率低导致支架置入后斑块的脱垂，DES的药物抑制细胞增生),抗凝治疗伴随PCI的始终,90年代：术后强化抗凝治疗，应用肝素。1998年日本各医院应用肝素剂量表，相当150-200 u/kg，肝素化治疗一周。预防血栓事件。近10年来，由于抗血小板药物作用的强大，研究发现PCI术后继续抗凝治疗和不抗
6、凝治疗的血栓事件发生率差异不显著，并且抗凝治疗与出血并发症相关。新的指南提出部分病人PCI后可以不抗凝治疗。,90年代：PTCA,Stent,PTCR UFH用量，术后24h连续抗凝,二、PCI术后不需要抗凝的情况,PCI术后抗凝的中国专家共识（急性ST段抬高心肌梗死PCI的专家共识）：“对于行非复杂的PCI，术后不应常规应用肝素”简单病变、无合并症的成功PCI（包括单纯PTCA和 支架植入）术后不常规应用静脉肝素抗凝治疗 2011年3月28日，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）更新2007版不稳定性心绞痛（UA）和非ST段 抬高心肌梗死(NSTEMI)诊疗指南发表于美国心脏病学
7、会杂志（JAmCollCardiol，2011），也是同样的意见。简单病变定义：血管直径2.5mm,病变长度15mm,病变部位血管段较直，稳定性病变。无合并症的成功PCI：无全身性疾病（糖尿病、自身免疫病、感染、结蒂组织病）、无心、脑、肾功能障碍，PCI血管TIMI3级，无夹层，支架：血管=1.1:1.,三、PCI后需要抗凝的情况,1、急诊PCI：ACS（STEMI、NSTMI）2、有合并症的PCI:合并全身性疾病（糖尿病、自身免疫病、感染、结 蒂组织病）、心、脑、肾功能障碍、恶性肿瘤等。3、复杂病变PCI：血栓性病变、夹层病变、支架节段内狭窄 和扩张并存病变（串珠样病变）。4、病变斑块不稳定
8、：不稳定性斑块病变，5、植入直径小的支架、长支架、多支架、重叠支架6、应用复杂技术：Crush stenting，Culotte stenting,等复杂技术的PCI7、应用“消斑”技术8、CTO病变 开通后植入支架9、弥漫性病变、扭 曲型病变10、重要部位病变：LM病变、前三叉病变11、闭塞时可能危及生命的病变：残存单一供血的血管PCI12、其它,支架张开不全,支架贴壁不良,血栓性病变的血栓演变,Takano M,Ohba T,Inami S,et al.Angioscopic differences in neointimal coverage and in persistence of
9、thrombus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-month implantation.Eur Heart J.2006 Sep;27(18):2189-95.,Takano M,报告 46例伴有血栓性病变ACS，行PCI-支架植入前及术后6个月随访血管镜检查的结果，另人吃惊的仍观察到血栓的身影,6个月后仍持续存在血栓的比例 BMS 组 29%DES 组 86%,血栓性病变应持续抗凝,PCI后需要抗凝治疗的情况,支架内血栓 LM闭塞,PCI后需要抗凝治疗的情况,PCI后需要抗凝治疗的情况,四、PC
10、I术后抗凝治疗的常用药物,间接凝血酶抑制剂:肝素钠、低分子肝素、维生素K拮抗剂:华法林直接凝血酶抑剂:水蛭素、比伐卢定 阿加曲班 达比加群酯a抑制剂:利伐沙班(Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban)依杜沙班（Edoxaban）奥米沙班(Otamixaban)间接Xa因子抑制剂:磺达肝葵钠(Fondaparinux)-未来优化抗凝首选 艾卓肝素(Idraparinux),有充分PCI术后应用的报告,没有充分PCI术后应用的报告,五、PCI术后应用肝素抗凝治疗应重视的问题,1抗凝强度(指南推荐)：ACT 250350s（HemoTec法）或300-350s（Hemachron法）建议
11、肝素剂量：60100IU/kg 联合使用GPIIb/IIIa抑制剂时 肝素剂量50-70u/Kg 靶ACT为200-250s。如负荷剂量后ACT没有达标，可以追加2000-5000u,PCI术后应用肝素抗凝应重视的问题,2、肝素维持剂量（遵循指南）:PCI术中应用肝素抗凝，术后注意开始给肝素维持 剂量的时间和用量：术后开始给维持量的时间是：肝素体存量4000u或ACT200s可以给维持剂量12-15u/Kg.h,可以根据体内的代谢速度，700-1000u/h 静脉肝素维持24-48h,之后可以改为皮下注射1w.,此做法与较低的支架内血栓发生率相关。,PCI术后应用肝素抗凝应重视的问题,3、检测
12、血红蛋白、红细胞压积、血小板：PCI前、后如使用普通肝素，除常规监测抗凝水平以外 还应测定血红蛋白、红细胞压积、血小板，注意血小板减少症或出血并发症。,PCI术后应用肝素抗凝重视的问题,4、肝素诱导的血小板减少症：1-5%（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）型：特点 是常见一种良性反应，与免疫性反应无关，与肝素直接激活血小板有关。血小板计数5010 9/L，极少显著降低；可自行恢复。型:是免疫介导的综合征。多种肝素制剂均可引起，普通肝 素、低分子肝素、达那肝素钠等。引起严重血小板减少，主要并发症并非出血，而是血栓形成，临床可发生广泛的动、静脉血栓形成，即
13、HIT with thrombosis syndrome,HITTS HIT的发病机制：血小板激活后寿命缩短；活化血小板聚集，在血栓形成过程中被消耗；聚集血小板结合到内皮细胞和白细胞上后被清除。,PCI术后应用肝素抗凝应重视的问题,5、HIT治疗若血小板计数50 109/L，则停用肝素应慎重，因为部分患者血小板可自行恢复正常，而停用肝素可使血栓症状加重或复发。若血小板计数50 109/L则应立即停用，数天内血小板计数即可恢复正常，且常常在停药后几小时血小板即开始升高。抗栓治疗，可选用LMWH和重组水蛭素。达那肝素钠是一种葡萄糖胺聚糖混合物(主要是硫酸肝素和硫酸皮肤 素)，体外可抑制HIT-Ig
14、G对血小板的激活，并可通过抑制因子Xa减少凝血酶生成。重组水蛭素则与HIT-IgG 无交叉反应，且能直接抑制凝血酶活性，其抗凝效果可通过激活的部分凝血活酶时间进行监测。AHA/ACC新指南写到：在HIT患者使用比伐卢定或argatroban替代肝素治疗（类适应症，证据级别：B）,六、PCI术后抗凝，应重视基因型对药物作用影响,CYP2C19失功能等位基：CYP2C19失功能等位基因导致氯吡格雷 转化为活性代谢物的能力降低。携带CYP2C19失功能等位基因者，氯吡格雷预防心血管事件可能无效。氯吡格雷抗血小板作用依赖于细胞色素P450（CYP）系统对药物的激活。荟萃分析显示:携带功能降低的遗传变异
15、基因（CYP2C19等位基因）患者者，服用氯吡格雷有较高的心血管事件风险、死亡风险和支架内血栓风险。美国FDA在2010年3月提出了警示，“由于基因多态性，携带CYP2C19功能减低基因的患者是氯吡格雷弱代谢者，比CYP2C19功能正常的患者在PCI术后心血管事件、死亡及支架内血栓发生率高”。FDA警示中提到，用于临床目的的CYP2C19基因型检测是可行的。ACC/AHA在2010年7月联合发表声明强调：现行的抗血小板治疗指南仍是治疗的基础，应谨重地采用最适当的方法判断氯吡格雷反应的变异。报告指出：目前，“循证医学证据还不足以推荐进行常规的基因型及血小板功能检测”。,携带CYP2C19失功能等
16、位基因的患者，应强调术后抗凝治疗,CURE和ACTIVE研究认为基因型变异对氯吡格雷影响不显著,CURE：比较安慰剂与氯吡格雷降低主要终点事件发生率。结果：无论遗传因素表型如何，携带失功能等位基因的杂合子 或纯合子患者，氯吡格雷均显著降低心血管事件发生率。携带功能增加的等位基因的患者，可以从氯吡格雷治疗中 获得更大的益处。氯吡格雷对于出血的效应，无论基因表型如何，均无差异。ACTIVE结论：氯吡格雷的作用和出血并发症，在携带功能丧失或功能增加 等位基因的患者之间没有不同。2010,8月ESC大会上Gilles Montalescotd报告强调：“临床上 普遍进行基因分型”的最终结论，还需要更多
17、研究的支持。,七、重视低分子肝素的抗凝作用,新近的SYNERGY评价了低分子肝素的作用。在ACS强化干预的情况下，比较了依诺肝素和UFH疗效。依诺肝素使30天主要心血管事件下降17%OASIS-5研究评价了磺达肝癸钠（Xa因子抑制剂）与依诺肝素的疗效。结果提示与依诺肝素1 mg/kg每天2次相比较，二者短期疗效相当，但每天1次磺达肝癸钠2.5 mg，能显著降低不良事件的发生，使大出血事件降低48%，30天的死亡率降低17%。AHA/ACC新指南中写到：低分子肝素作为普通肝素的替代药物应用于不稳定型心绞痛或非ST段抬高心梗患者的PCI治疗（a类适应症，证据级别：B）,ATOLL(ESC2010发
18、布)，肯定了低分子肝素作用,研究对象：STEMI直接PCI者目 的：比较静脉注射依诺肝素和普通肝素减少缺血和出 血事件的近期和远期结果方 法：多中心（43个分中心）随机临床研究。结果显示：在预防缺血事件、减少手术失败率、靶血管TIMI 血流、ECG-ST段回落等，依诺肝素优于普通肝素。,在充分抗血小板基础上,依诺肝素可用于STEMI急诊PCI及术后抗凝,下列3项至少符合2项：年龄 60岁ST 或暂时性 ST+CK-MB 或 肌钙蛋白,依诺肝素,IV 肝素,主要终点：30天的死亡或心梗,高危的NSTE-ACS患者,随机化(n=10,027),ASA鼓励早期PCI策略以及使用GPIIb/IIIa其
19、他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南(-受体阻滞剂,ACE-I,氯吡格雷，等等),60 IU/kg 12 IU/kg/hr(PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒),1 mg/kg 皮下注射，每12小时,PCI如果末次给药8小时内进行 无需静脉给药末次给药超过8小时 0.3 mg/kg 静脉推注,SYNERGY 研究：依诺肝素用于介入抗凝,SYNERGY Trial Investigators.JAMA 2004;292:45-54,20151050,Cumulative percentage of patients,Days from randomization,0,5,1
20、0,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR=0.80995%CI:0.702,0.933,15.6,12.8,P=0.0029RRR=17.9%,*Consistent therapy=no prerandomization therapy,or pt.randomized to the prerandomization therapy,SYNERGY 研究:连续用依诺肝素组30天死亡和心梗风险降低17.9%,N=5637,在TIMI严重出血以及GUSTO严重出血方面没有显著差异,Ferguson JJ,et al.JAMA.2004;292:45-54.,Days fro
21、m Randomization,在非ST段抬高ACS，采取早期干预治疗策略高危人群,依诺肝素至少和普通肝素一样有效,SYNERGY 研究主要疗效终点依诺肝素和普通肝素的效果相同,Ferguson JJ,et al.JAMA.2004;292:45-54.,SYNERGY 研究:30天出血事件：,-依诺肝素 UFH(n=4,993)(n=4,985)P-严重出血 2.7%2.2%0.08需要全血输血 17.0%16.0%0.155-,SYNERGY研究表明：PCI术中和术后持续使用依诺肝素的病人预后良好,上述表明 依诺肝素可能成为UFH的替代药物,八、直接凝血酶抑制剂用于PCI,AHA/ACC最
22、新指南中写到：择期行PCI治疗的低危患者，比伐卢定（bivalirudin）可以作普通肝素和血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂的替代药物（a类适应证，证据级别：B）HORIZONS-AMI研究：直接凝血酶抑制剂比伐卢定减少30天的 临床不良事件REPLACE-2研究：比伐卢定与UFH联合血小板糖蛋白IIb/IIIa 抑制剂，在非高危患者PCI治疗中的疗效和安全性。REPLACE-2研究结果：-主要终点事件 严重+轻度出血 单一比伐卢定组 9.2%，2.4%UFH+IIb/IIIa抑制剂 10.0%7.1%P0.001-,Harmonizing Outcomes with Revasculari
23、zation and Stents in AMI,UFH+GP IIb/IIIaN=1802,BivalirudinMonotherapyN=1800,30天随访率,ITT 原则分析,N=1778(98.7%),N=1777(98.7%),N=1802,N=1800,撤出 失访,915,1013,3602 名患者被纳入,HORIZONS-AMI 研究,Stone GW,et al.N Engl J Med.2008 May 22;358(21):2218-30,新型抗凝药物静脉用直接凝血酶抑制剂比伐卢定(Bivalirudin),HORIZONS-AMI 研究:比伐卢定减少30天死亡率,Num
24、ber at riskBivalirudin 1800175817511746174217291666Heparin+GPIIb/IIIa 1802176417481736172817071630,Death(%),Time in Days,3.1%,2.1%,HR 95%CI=0.66 0.44,1.00P=0.048,Stone GW,et al.N Engl J Med.2008 May 22;358(21):2218-30,比伐卢定减少30天心源性死亡率,Number at riskBivalirudin 1800175817511746174217291666Heparin+GPII
25、b/IIIa 1802176417481736172817071630,死亡(%),随访时间（天）,2.9%,1.8%,0.3%,0.2%,Cardiac,Non cardiac,HR 95%CI=0.62 0.40,0.96P=0.029,Stone GW,et al.N Engl J Med.2008 May 22;358(21):2218-30,RR=0.99 0.76,1.30 Psup=0.95,HORIZONS-AMI 研究:比伐卢定减少30天总不良临床事件(ITT分析原则),RR=0.60 0.46,0.77Psup 0.0001,RR=0.76 0.63,0.92 Psup=0
26、.005,1 endpoint,1 endpoint,Stone GW,et al.N Engl J Med.2008 May 22;358(21):2218-30,九、口服抗血小板和抗凝药物的未来新星,1、新型抗血小板药物优良作用正在显现：普拉格雷（Prasugrel）和替格雷洛（Ticagrelor）：新的ADP P2Y12受体拮抗剂，作用均强于氯吡格雷。新近公布的PLATO研究，比较了替格雷洛与氯吡格雷在ACS中的疗效和安全性。共入选了43个国家的18 624例 STE ACS 和 NSTE ACS 者。随机分为 替格雷洛（90mg，2次/日）组或氯吡格雷（75mg/d）组。随访612个
27、月。结果：替格雷洛与氯吡格雷相比：替格雷洛一年的初级终点事件（心血管死亡、MI和卒中）发生率降低16，全因死亡率降低19，同时支架内血栓发生率较氯吡格雷组低，且大出血的发生率没有显著增加。TRITON-TIMI 38：比较了普拉格雷和氯吡格雷在ACS患者PCI治疗中的疗效和安全性。入选13608例拟行PCI术的中危至高危ACS受试者服用普拉格雷（60 mg负荷剂量，10mg 维持剂量）或氯吡格雷（300 mg负荷剂量，75 mg维持剂量），随访615个月。结果：普拉格雷组缺血事件发生率显著低于氯吡格雷组，包括支架内血栓，但是普拉格雷组患者的出血风险要高于氯吡格雷组。,九、口服抗血小板和抗凝药物
28、的未来新星,2、口服抗凝药物新星-达比加群 第60届美国心脏病学学会年会（ACC 2011）2011年4月2-5日在美国新奥尔良隆重召开。RE-LY试验：结果发表受到空前评价 双盲、随机化、开放标签研究，入选18 113例有1个卒中风险、无抗凝禁忌证的非瓣膜性房颤患者。分组：华法林组（INR 2.03.0，n6022），达比加群 110 mg bid组(n6015)和 达比加群150mg bid组(n6070)。观察时间：1-3年。主要终点：卒中和体循环栓塞。安全性评估：治疗期间的出血。结果（与华法林比）：达比加群 110 mg bid达到非劣效性，达比加群 150 mg bid达到优效性。达
29、比加群110 mg bid疗效与华法林相比无统计学差异，安全性更佳；达比加群150 mg bid的安全性与华法林相似，疗效更佳。达比加群组颅内出血的发生率均显著降低。达比加群预防卒中/栓塞、出血益处不受年龄和肾功能的影响。达比加群安全性好，用药方案简单，不需复杂监测，达比加群是目前最有希望取代华法林的抗凝药物。,未来可能成为PCI术后抗凝的优秀药物-达比加群,十、未来PCI围术期优化抗凝的首先药物,新型抗凝药物-Xa抑制剂-璜达肝癸钠 璜达肝癸钠用于PCI术中抗凝治疗还存在争议。OASIS5 和 OASIS5研究：静脉推注璜达肝癸钠Fondaparinux（2.5-5mg），与普通肝素比较缺血
30、事件相似，但出血发生率明显减少。,20,000例NST-ACS患者年龄大于60岁占66%，心肌标志物阳性,磺达肝癸钠组2.5 mg QD,OASIS-5,阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射GP IIb/IIIa,随机分组,依诺肝素组1 mg/kg BID,主要终点:9天时 死亡、心梗、难治性缺血、严重出血次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡）,结果,死亡/心梗/难治性缺血/严重出血：第30天,天数,累计风险比,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.8395%CI 0.76-0.90p0
31、.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,6个月时的联合终点死亡、心梗、顽固性缺血或严重出血,天数,累计风险比,0.0,0.05,0.10,0.15,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,依诺肝素,磺达肝癸钠,风险比 0.8795%CI 0.81-0.93p0.00001,风险比 0.8795%CI 0.81-0.93p0.00001,OASIS-5 and 6的 结 果,OASIS-5 1、与依诺肝素相比，磺达肝癸钠组严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2、在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低 3、磺达肝癸钠组的死亡率、心
32、梗发生率以及卒中发生率下降 OASIS-6与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠组：1、明显降低STEMI患者死亡和再梗，2、即使联合溶栓治疗也不增加出血。3、在未接受再灌注和溶栓的患者中获 益明显 4、死亡率明显降低.,小结,抗凝治疗贯穿PCI治疗的始终，重视PCI术后抗凝，可有效地减少ST事件的发生率。肝素钠是最常用的抗凝药物，对于简单的、成功的PCI，可以不用UFH，但复杂的、有合并症的PCI应抗凝治疗24h-1W,UFH12-15U/h,注意出血、血栓和血小板减少。不同的基因表型（CYP2C19）可能对药物发挥作用有影响。低分子肝素、新的直接和间接凝血酶抑制剂可能成为未来抗凝治疗药物中的新秀。,
