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1、2023神经病学综合征：家族性发作性疼痛综合征的研究进展家族性发作性疼痛综合征(familialepisodicpainsyndrome,FEPS)是一种常染色体显性遗传疾病，其经典的临床特征是一种剧烈的，发作性的、部位相对固定的阵发性疼痛，特别是易发生在下肢远端及关节部位，部分患者可通过热敷或者非苗体消炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)得到缓解。根据孟德尔遗传数据库，FEPS包括FEPS1、FEPS2、FEPS3三型。FEPS1由染色体8q21位上瞬时受体电位Al基因(TRPA1)的杂合变异引起,FEPS2由染色体3p22位上钠电压门
2、控通道。亚基10基因(SCN10A)的变异引起，FEPS3由染色体3p22位上钠电压门控通道诬基11(SCN11A)基因的变异引起。然而，仍有部分患者出现典型的发作性疼痛综合征，其遗传病因尚不清楚。FEPS虽然表现出相对独特的临床表型，但至今尚无明确的定义。本文将综述FEPS的亚型的主要临床表现，讨论不同亚型的致病机制、潜在的治疗策略和挑战，以期为临床医生对于该疾病的诊治提供一个系统的参考。01分型与临床表现1.1 FEPS1该型仅在南美洲的一个家系中被报道，该家系内14例患者符合常染色体显性遗传模式。FEPSl的临床特点是在婴儿期发作,通常为由禁食、疲劳、寒冷引发的阵发性间歇性上半身疼痛，疼
3、痛发作主要集中在手臂、肩部和胸部。疼痛的发作频率一般为每周1次，每次发作通常持续约1.5h,部分患者有前驱期，在前驱期发作有时可能中止，随后是一段疲惫和深度睡眠。剧烈发作时伴有一些自主神经症状，包括呼吸困难、多汗、全身苍白、心动过速等。患者在进食、休息时及温暖环境下疼痛可得到缓解，NSAIDs没有明显疗效。该病患者的定量感觉测试(quantitativesensorytesting,QST)和皮肤活检没有发现异常。遗传筛查提示TRPA1基因的22号外显子处存在杂合变异(c.2564AG,p.N855S)z并观察到存在明显的家系共分离现象。用已知可激活TRPA1受体的芥子油进行的测试表明，与未受
4、影响的个体相比，突变患者具有更强的耀斑反应和继发性痛觉过敏。突变导致TRPA1门控通道的功能增强，与增强的继发性伤害性痛觉过敏相关。1.2 FEPS2该型现共报道3例患者，来自两个独立家庭。第T列患者为男性，57岁时足部出现灼热和剧烈的阵发性瘙痒，其子于39岁时出现了类似症状。第三例患者为另一独立家系的女性，她在65岁时手、小腿和足部出现刺痛，足底偶尔会出现变红。FEPS2的疼痛发作与寒冷或其他触发因素无关,但温暖有时可以缓解疼痛。神经传导速度研究显示父亲和另一女性患者的结果正常，而儿子的动作电位幅度降低。对所有3例患者进行皮肤活检，父亲和儿子的表皮内神经纤维密度部分或完全丧失。在这对父子中，
5、发现了SCNIOA基因中的杂合错义突变(cJ661TC,p.L554P)另一女性患者携带杂合突变(c.3910GA,p.A1304TSCN1OA基因编码河豚毒素敏感通道Navl.8,体外功能研究表明，该通道功能获得与发作性疼痛有关。1.3 FEPS3该型与FEPS1和FEPS2不同，据报道FEPS3已在20多个家庭中发现。除了1例散发女性患者几乎所有FEPS3病例都来自大型常染色体显性遗传家族。FEPS3发生于婴儿或儿童早期，主要累及远端关节，特别是膝盖和脚踝,有时会向上移动到手腕、肘部和手掌,偶尔影响四肢近端和颈部。疼痛部位没有发红、肿胀、发热感、皮疹，而疼痛区域会感到极度寒冷。阵发性疼痛常
6、于下午或者晚上出现，并且周期性地发生。发作通常持续数十分钟不等，1个周期内可有数次发作。下雨、寒冷、应激事件等可作为发作的诱发因素。部分患者可同时观察到自主神经功能紊乱症状，如多汗、便秘和肠痉挛。部分患者对NSAlDS有一定的治疗反应。大多数受影响的患者描述严重的疼痛发作随着年龄的增长而减少。该型患者的神经传导速度检查正常，而QST显示一些患者的冷温阈值异常。一些患者的皮肤活检显示表皮内神经纤维密度不同程度的降低和无髓轴突的空泡变性，表明存在小纤维神经病变。在p.N820Y突变引起的伴有剧烈疼痛的感觉轴索神经病患者中观察到有髓神经纤维的轻度丢失。有趣的是，在发作性疼痛已经停止的FEPS3成年患
7、者中，无髓纤维可以出现严重的变性和丢失。FEPS3的致病变异为SCN11A基因的错义点突变，其编码钠通道NaVl.9。功能研究表明,Navl.9通道的功能获得与发作性疼痛相关。1.4 其他最近的一项研究表明,1例SCN9A基因突变(c.130GClp.E44Q)的患者表现为类似于SCN11A相关FEPS而非其他经典SCN9A相关疼痛疾病的阵发性膝关节疼痛。该患者为53岁男性，4岁时经历阵发性膝关节疼痛。每次发作症状持续数小时至数天，频率为每年4次。疼痛发作由疲劳和天气、季节变化引起，特别是当温度和气压下降时，保持温暖可以减轻疼痛；在12岁时疼痛发作次数开始减少,每次发作症状仍持续数小时至数天，
8、服用NSAIDS后疼痛有所改善。该患者父亲童年时期也出现过类似症状。此外，患者及其父亲均患有三叉神经痛。该基因变异的电生理功能研究表明，功能获得性突变是造成这种疼痛表型的原因。因此，与SCN9A突变相关的类似FEPS3表型的阵发性膝关节疼痛，是否可能作为FEPS的一个新的独立类型，值得临床继续观察。02发病机制FEPS的发病与背根神经节(dorsalrootganglion,DRG)的功能密切相关，DRG的感觉神经元是一组具有不同功能和组织化学特性的神经元，在传递和整合痛觉中起着至关重要的作用。其表达多个电压门控钠离子通道(voltage-gatedsodiumchannelzVGSC),包括
9、NaVl.1、Nav1.3xNav1.6.NaVI.7、NaVI.8和Nav1.9,对于动作电位的产生和维持至关重要，并有助于增加初级转导通道(如TRP通道)的敏感性。NaVI.7、NaVI.8、Navl.9的功能障碍可以表现为一组具有显著异质性的人类遗传性疼痛疾病，FEPS即是其中的重要表型之一。在此，重点讨论VGSC功能改变在FEPS发病机制中的作用。2.1 FEPS1FEPS1的致病基因编码瞬时感受器电位锚蛋白（transientreceptorpotential,TRP）z其是伤害感受通路中最重要的组成部分之一，并且为疼痛感觉所独有。TRPA1是哺乳动物中TRPA家族的惟一成员，主要在
10、感觉神经节的小直径C或A两维中表达，包括DRG和三叉神经节。这为验证TRPAl与FESPl关联的功能实验提供了基础。细胞模型的体外研究表明，在没有激动剂的情况下,野生型（WT）TRPA1的电流电压与突变体（p.N855S）相同，而突变体通道的电流比野生型大5.4倍。有趣的是，低温更有可能激活突变通道启动,并在生理温度下诱导更大的内向电流变化。几项研究表明，电压依赖性热TRP基于Ca2+依赖。因此,突变体p.N855S被认为与内向电流增加有关,并具有寒冷激活特性，这也解释了为什么温暖可以缓解FEPS1疼痛症状。2.2 FEPS2FEPS2的致病基因编码Navl.8,其在感觉通路中是必不可少的，它
11、负责动作电位去极化电位58%-90%的钠内流。止匕外，神经元中Navl.8的缺失或敲除会导致冷伤害性缺陷和炎症损伤。对两种突变体（p.L554P和PA1304T）的研究表明，Na1.8通道功能获得性增强是FEPS2的致病基础。与WT相比，p.L554P突变体在静息电位、去极化电压和失活方面没有显著差异。然而，它具有很大增强作用，在失活后的恢复过程中增加了DRG神经元的兴奋性。此外，pL554P突变体在一系列分级刺激下也显示出更多的动作电位和自发放电。p.A1304T突变体与p.L554P相似，其对缓慢斜坡刺激和峰值斜坡电流反射的响应幅度有所不同。功能实验证实,这两种突变体都会引起阵发性疼痛，主
12、要发生在更快的电位恢复和更多的动作电位出现时。2.3 FEPS3FEPS3的致病基因编码Navl.9通道，其被认为与抗河豚毒素的Na+电流有关，具有独特的生物物理特性。Navl.9通道主要在DRG、三叉神经节和肠道肌间丛的伤害性神经元中表达。该通道在神经元炎症性痛觉过敏中也起重要作用，并且被认为与去极化过程中的阈值电位密切相关。目前文献报道的FEPS3表型相关Navl.9突变有9种分别为p.R222Hxp.R222S、P.R225C、P.A808G、p.F814Up.N816Kxp.R838Qxp.F1146S及p.V1184A,其中大部分位于跨膜片段S4的电压传感器中的带正电残基，这些突变改
13、变了Navl.9的门控特性并降低了动作电位的阈值。特别是p.R222H、p.R222S、p.R225C,突变在多个独立的家系中被报道，提示可能为FEPS3的热点突变。上述突变的功能研究以p.R222H突变为例进行阐述，表达的该突变的DRG神经元显示Navl.9通道的电流密度和门控特性的改变。尽管电流密度没有显著差异，但最大半激活电压有显著变化并且通道的斜率因子更大,并增加窗口电流。其他8种突变对Navl.9通道都表现出不同的影响，但它们都通过增加静息电位下的Na+流入、加速通道打开或减速通道关闭等导致动作电位的功能增强。2.4 其他前文所述SCN9A基因突变导致一种和FEPS3类似的发作性疼痛
14、综合征,SCN9A基因编码Navl.7通道,其功能障碍与多种疼痛性疾病密切有关。目前,该基因只有一种突变体(p.E44Q)与FEPS表型相关。与WT相比，具有p.E44Q的Navl.7通道在激活、失活和去极化阈值的钠电流方面没有差异，但是慢斜率去极化引起的电流幅度明显大于WTe与缓慢斜坡去极化相关的峰值电流百分比也明显大于WT1最大值超过2倍。因此，p.E44Q被认为会影响通道去极化过程中的斜率和峰值，兴奋性增强与发作性疼痛有关。03诊断与鉴别诊断3.1 FEPS诊断绝大多数FEPS患者有明确的常染色体显性遗传家族史，为临床诊断提供了重要线索。当幼儿患者出现不明原因的肢体反复发作性剧烈疼痛，并
15、伴有明确家族史时，临床医生应该想到该疾病的可能。FEPS患者神经系统体格检查并无明显异常，肢体的感觉运动功能均正常。神经电生理检查和神经组织活检对FEPS的诊断意义有限，但有助于临床医师对FEPS与原发性红斑肢痛症(primaryerythermalgia,PEM)及SCN9A基因相关痛性小纤维周围神经病(smallfiberneuropathyzSFN)进行鉴别诊断。目前的确诊主要依赖于基因检测在上述致病基因发现致病突变也为FEPS的临床分型提供证据。值得注意的是，目前尚缺乏更为完善和确切的FEPS诊断标准，需要进一步探讨。3.2 鉴别诊断除了FEPS不同亚型之间的鉴别之外，FEPS还应与其
16、他几种伴有发作性疼痛的综合征进行区分;阵发性极度疼痛症（paroxysmalextremepaindisorderzPEPDSFN和PEM均为SCN9A基因突变导致，可以通过相关的临床表现进行鉴别。皮肤颜色和疼痛部位的变化是区分PEM和PEPD的重要标志。PEM会导致手臂和腿部出现阵发性烧灼感和红斑，伴随的疼痛始于童年，不会随着年龄的增长而减轻，并且会持续一生。PEM的触发因素通常是高温，降温可以减轻或缓解疼痛发作。PEPD的临床症状的特点是在身体近端区域,尤其是直肠、耻骨和面部区域,而不是远端肢体，突然出现烧灼感、刺痛感。PEPD发作持续数秒至数小时，可以伴有皮肤颜色的剧烈变化，疼痛可能非常
17、严重，可能伴随心肺功能障碍，如呼吸暂停、高血压、心脏停搏或癫痫发作。大多数情况下，PEPD发作可由排便、进食、排尿、妇科或直肠检查，甚至可以由触摸触发。卡马西平对该病有一定疗效。SFN以慢性烧灼痛为特点，疼痛区域由远端向近端发展，常呈手套和袜套样分布,常伴随自主神经功能障碍的表现，符合典型的周围神经解剖分布的特点。04治疗FEPS目前缺乏有效的治疗方法。研究表明VGSCS参与炎症性疼痛的发生和发展，免疫细胞和受损细胞局部释放炎症介质可以导致DRG神经元敏化，从而诱导疼痛表型。因此，部分Navl.7和Navl.9相关FEPS患者对NSAIDs类药物表现出一定的治疗反应性，但药物疗效维持时间较短，
18、需要频繁给药。研究显示Navl.8相关FEPS患者和具有p.R222H突变的FEPS3患者，对NSAIDs治疗没有反应，具体机制尚不清楚，可能原因和NSAIDs并不直接作用于相关通道有关。幸运的是，一些FEPS患者，特别是FEPS3患者，疼痛发作会随着年龄的增长逐渐减弱或消失，其可能的机制与随着年龄的增长VGSCs通道生理表达水平逐步下降有关。目前临床使用的小分子钠通道阻滞剂均缺乏精准的通道结构选择性，导致药物特异性欠佳。因此，开发不同VGSCs类型的特异性阻滞剂，对于不同FEPS亚型的特异性治疗非常重要。例如，A-803467是一种高度特异的Navl.8阻滞小分子,其对Navl.8选择性是其
19、他Nav通道的10O倍,药理学研究显示在啮齿动物疼痛模型中产生显著的镇痛作用。此外，伤害感受器相关疼痛通常由多种VGSCs通道如Nav1.7xNavl.8和Navl.9)协同参与和介导，联合使用针对不同通道的阻滞剂鸡尾酒配方组合可能是一种有效的镇痛策略。未来的治疗研究可能通过人工智能辅助技术，模拟致病通道的结构建模，以望高效筛选特异性的小分子通道阻滞剂。此外，开发新型钠通道大分子药物也是目前正在进行的治疗探索方向之一，如多肽毒素合成、特定通道的单克隆抗体，以及靶向致病通道基因的基因疗法等。综上，FEPS非常罕见，多数医生对其缺乏认识，因此临床上常导致误诊或漏诊。尽管FEPS的临床异质性较大，但我们应该认识到其核心症状主要为年幼患者肢体远端严重的发作性疼痛。所幸随着DNA测序可及性的提高，以及对疼痛相关通路的日益关注，FEPS的诊断现状可能会有所改变。然而，解释这些不同疾病表型的功能获得性发病机制仍然是一个巨大的挑战。未来对钠通道特异亚基的小分子阻滞剂的研发可能会揭示更有效的VGSC下游靶点，为治疗FEPS提供更好的治疗手段。
