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1、2023囊性纤维化并假性Bartter综合征研究进展(全文)摘要囊性纤维化(CF)是一种可累及全身多系统的常染色体隐性遗传病。假性Bartter综合征(PBS)是CF的常见并发症，以低氯血症、低钠血症、低钾血症及代谢性碱中毒为临床特征，但未合并肾小管病变。由于体液及电解质的丢失，CF患儿易存在电解质紊乱。现就CF并PBS的发病机制、临床特点、诊断与治疗进行综述，以提高临床医师对该病的认识。关键词囊性纤维化；假性Bartter综合征；囊性纤维化跨膜转导调节蛋白囊性纤维化(cysticfibrosis,CF;MIM219700)是一种常染色体隐性遗传单基因病，可累及多系统，典型临床表现为反复呼吸道
2、感染、胰腺功能不全、汗液氯离子升高11.部分CF患者可出现类似Bartter综合征(BS)的表现，以低氯、低钠、低钾和代谢性碱中毒为首发或主要表现,但无肾小管病变，故称为假性Bartter综合征(PBS)2o目前关于CF合并PBS的研究较少，以病例报道和小样本研究多见。现对CF并PBS的定义、病因、发病机制、临床表现、诊断及治疗进行阐述，旨在提高儿科医师对CF的认识，减少漏诊与误诊。1.CF并PBS的定义及分类CF并PBS指CF患者因长期汗液中丢失大量电解质，未能及时补充，引起水、电解质平衡的紊乱，导致低氯血症（血清氯浓度98mmo1.1.）、低钠血症（血清钠浓度135mmo1./1.低钾血症
3、（血清钾浓度3.5mmo1./1.）及代谢性碱中毒。Scurati-Manzoni等3提出将CF并PBS分为亚急性和慢性，亚急性PBS指有高温、呕吐或呼吸道感染等诱发因素，且持续时间14d;慢性PBS指无症状或症状持续14do2、病因及发病机制2.1 遗传学因素CF是一种常染色体隐性遗传单基因病，其致病基因为CF跨膜转导调节蛋白（cysticfibrosistransmembraneconductanceregu1.ator,CFTR遽因。CFTR基因位于7号染色体长臂,全长约250kb,共27个外显子，其产物为CFTR4oCFTR是一种环磷酸腺昔依赖性离子通道，在外分泌腺导管上皮细胞的顶膜上
4、表达，广泛分布于呼吸道、消化道、生殖道和汗腺等组织中，传导氯离子和碳酸氢根的转运，同时调节钠离子的转运和水分子的跨膜运动，并参与许多信号转导通路。在汗腺中，CFTR分布于导管上皮细胞的顶端膜和基底外侧膜上,CFTR和上皮钠离子通道（ENaC）互相作用，共同调节钠离子和氯离子的重吸收50CFTR基因存在致病突变时，影响RNA的转录量及剪切效率、蛋白质正确折叠的比例及稳定性，从而影响CFTR的数量及功能60CFTR的缺陷改变了汗腺导管上皮的生理功能，抑制了氯离子的重吸收，顶端膜电位显著去极化，阻止了钠离子的被动扩散，造成管腔内钠离子和氯离子的含量过高，皮肤排出大量钠离子和氯离子，这也是汗液试验的原
5、理7-8o2.2 水盐代谢由于CFTR功能障碍，CF患者汗液中的钠和氯含量较健康人增加24倍，在高温环境,每小时排汗量可达到21.,故CF患者均存在水-电解质紊乱的风险9o儿童尤其婴幼儿体表面积较大，失水量多，而且儿童新陈代谢旺盛，机体调节能力差，更易发生电解质紊乱。血容量减少激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）,使肾小管对K+排泄增加;血Na浓度降低也可直接刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，使Na+-H+交换增加，促进H+和K+的排泄，导致低钾血症及代谢性碱中毒3。大量出汗导致钠、氯的丢失及细胞外液量减少，此时细胞外液处于低渗状态，水分由细胞外转移至细胞内，致使细胞外液量进一步减少。有
6、基础研究表明，CFTR在肾脏排出HCo3-中有重要作用,当CFTR功能障碍时，肾脏清除HCO3-的能力受损，进一步加重代谢性碱中毒10-11o3、流行病学及临床表现CF在欧美地区中发病率最高，为1/60001/3000,在东亚地区发病率较低，我国尚无CF发病率数据。随着科技进步和医疗水平发展，CF患者存活率大幅度提高，在高收入国家，成年CF患者数量多于未成年人，CF患者中位生存期超过50岁12-13oCF中PBS发生率因年龄、气候、地理位置而异。PBS最常发生在2.5岁的CF患儿,合并PBS的CF患儿与其他CF患者相比,确诊年龄更小，可能是因为合并PBS的CF患者有电解质紊乱表现，及时就医，更
7、早得到诊断。在约旦、土耳其、西班牙等气候炎热的国家，PBS经常作为CF的并发症或首发症状出现，发生率为10.0%16.8%14o国内学者回顾分析1975年1月至2019年8月文献中报道的中国人确诊CF病例数约为113例其中发生PBS的有10例(8.8%),常见于南方沿海气候温暖地区I150任何加重体液和电解质丢失的因素都是PBS发生的危险因素。母乳或配方奶中含钠量过低、病后厌食等情况可导致患儿盐摄入不足16o另外，发热加重的汗液流失，呕吐、腹泻、胃肠引流、幽门狭窄等导致消化液大量丢失，利尿剂的使用都是PBS的危险因素17IOCF合并PBS的临床表现多种多样，可重可轻，常与电解质紊乱有关，可以表
8、现为急性和慢性。呕吐和食欲减退是PBS发生的预警信号。CF合并PBS的全身症状有拒食、口渴、多饮、嗜盐、疲劳和嗜睡等；在心血管系统方面，可有低钾血症诱发的心律失常，低血压，甚至发生低血容量性休克；神经肌肉系统方面表现为表情淡漠、澹妄、四肢抽搐、肌肉痉挛等2,140在呼吸道感染时,患者出现发热，出汗增加，同时电解质和水的摄入减少，可引起PBS,脱水使呼吸道分泌物更加黏稠，黏液栓进一步加厚，加重了呼吸道阻塞18o另外在重症肺炎时，呼吸道阻塞导致通气障碍，从而产生高碳酸血症，机体通过代偿，体内Heo3-增加，在改善通气后，高碳酸血症缓解，但HCo3-仍然很高，可加重代谢性碱中毒19oSisman1.
9、arEyubog1.u等14对1050例无PBS表现的CF患者和120例有PBS表现的CF患者进行对照结果发现这两个群体的基因突变分类、新生儿筛查阳性率、汗液试验结果、胎粪性肠梗阻史、胰腺功能不全、身高、体重、平均第1秒最大呼气量百分率、病菌定植情况、并发症情况均无显著差异。Scurati-Manzoni等3对262个CF合并PBS病例进行系统综述和荟萃分析，发现在CF患者发生的电解质紊乱中，低钠血症、低氯血症、低钾血症、高碳酸血症常同时出现。4、诊断及鉴别诊断首先根据2017年囊性纤维化基金会制定的CF专家共识进行CF的诊断。对于新生儿筛查阳性、存在相关临床表现或有阳性家族史的患者行汗液试验
10、。若汗液试验结果之60mmo1./1.,即可诊断为CF;若汗液试验结果为30-59mmo1./1.,同时存在2个及2个以上的CFTR致病突变，可诊断为CF;若汗液试验结果为3059mmo1./1.,存在CFTR突变为临床未确定型,且CFTR功能试验证明CFTR无功能，也可诊断为CF20-21o在CF诊断明确的前提下，患儿出现低氯血症、低钠血症、低钾血症、代谢性碱中毒，考虑合并了PBSoPo1.i等22提出当PBS作为CFTR功能障碍的唯一表现时，应归类为CFTR相关疾病（CFTR-RDCFTR-RD是指具有CFTR功能障碍的临床表现，但达不到CF诊断标准的疾病，如无典型CF表现或仅有轻微表现或
11、单系统病变，汗液氯离子浓度检测正常或位于可疑区间，未携带2个明确CF致病基因23-24oCF诊断需注意排除其他可能引起PBS表现的原因，如利尿剂（睡嗪类或环类利尿剂）的使用、碱化剂（碳酸钙或碳酸氢钠）的使用、先天性失氯性腹泻、肾上腺及甲状腺功能低下等。CF并PBS需与BS、Gite1.man综合征鉴别，CF患者经皮肤丢失大量盐，而BS与Gite1.man综合征的临床特点为肾性失盐，三者在临床表现上存在重叠，均有拒食、呕吐、肌张力低下和营养不良，实验室检查有低血钾、低血钠、低血氯、RAAS激活但血压不高25-26o鉴别要点主要为尿电解质检测、汗液试验（表1）,CF患者汗液试验阳性且无高尿钾、高尿
12、钠、高尿氯，基因检测可以明确诊断27-28o5、预防与治疗对于有PBS表现的CF患儿,治疗方向为积极补液及纠正电解质紊乱。首先应去除危险因素，如离开高温环境，存在呼吸道感染者积极抗感染，有发热者应降温，停止使用利尿剂等。其次应解决电解质紊乱带来的影响，严重低钾者应立即补钾，避免心律失常。慢性患者可口服补液盐，亚急性患者应静脉补液，同时检测血尿电解质，使钠离子排泄分数维持在05%1.5%或尿钠与尿肌酊的比值UNaCr维持在1752mmo1.1.1160对于无PBS表现的CF患者，需预防PBS的发生。NaUCr可用于体内钠含量的日常监测及治疗效果的评估29,因为存在代偿，即使血钠正常，机体仍然可能
13、处于低钠状态，对于无PBS表现的患者，应常规补充电解质。日常饮食摄入的盐不足以弥补CF患儿的盐损失，2022年巴西CF营养指南中建议所有年龄的CF患者均应增加氯化钠的摄入30o欧洲临床营养和代谢学会于2016年制定的CF患者营养管理的指南中建议，对于06个月母乳喂养的婴儿，建议每天补充12mmo1./kg氯化钠；如存在高温环境、呕吐、腹泻、发热等危险因素时建议氯化钠补充量增加至4mmo1./kg;对于儿童及成人，建议食用较咸的食物或分多次口服氯化钠16o2017年澳大利亚及新西兰的营养指南中指出婴儿每日补充5001000mg盐，儿童每日需补充10004000mg盐，青少年及成人则每日补充6000mg盐3106、小结PBS是CF的常见并发症临床上遇到电解质紊乱及代谢性碱中毒的患者，均应考虑CF的可能性，同时对于CF患者，应重视电解质水平的管理及PBS的预防。由于我国儿科医师对CF的认识逐渐提高和基因检测的推广,更多的CF患者得到了早期诊断。随着CFTR靶向治疗的推广,电解质紊乱的发生率有望降低。
