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1、慢性肾脏病矿物质和骨异常研究进展2023摘要慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)矿物质和骨代谢异常(CKD-mineralandbonedisorderfCKD-MBD)是CKD患者的常见并发症，严重影响其预后。CKD-MBD是慢性肾功能下降所引发的一系列矿物质和骨代谢异常综合征，临床表现主要为血钙升高或降低、血磷升高、全段甲状旁腺素升高、骨质疏松及血管钙化等。该文围绕高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、肾性骨病和血管钙化等基础和临床研究，综述其诊断、治疗和管理的研究进展。关键词慢性肾疾病-矿物质和骨代谢异常；高磷血症；甲状旁腺功能亢进症，继发性；肾性骨病；血管钙化自
2、2005年改善全球肾脏病预后组织(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes,KDIGO)命名慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)矿物质和骨异常(CKD-mineralandbonedisorder,CKD-MBD)以来1】，随着对其发病机制不断深入了解，新药开发层出不穷，诊疗理念也在不断更新。CKD-MBD包括一系列生化指标异常，如血钙升高或降低、血磷升高、全段甲状旁腺素(intactparathyroidhormoneJPTH)升高、维生素D降低等,强调钙、磷、iPTH以及成纤维细胞生长因子23(fibroblastgrowthfa
3、ctor23,FGF-23)代谢紊乱导致的全身性疾病,包括骨代谢异常、血管钙化和心血管并发症等【2】。其经典的发病机制被认为是随着肾小球滤过率下降，肾脏对磷酸盐排泄减少，同时活性维生素D和Klotho蛋白水平下降，机体FGF-23及iPTH水平代偿性升高，以竭力维持血钙、血磷水平稳定,但由此引起骨代谢异常、异位钙化等病理生理学改变（图1）0随着对CKD-MBD认识的深入,发现随着年龄增长，CKD患者骨折发生率也增加，且其发病机制与非CKD的老年骨折不同，可能与肾性骨营养不良引发的骨重塑异常及骨代谢紊乱相关。因此，有学者提出了肾性骨质疏松症3或CKD相关骨质疏松症U4的拟定术语,考虑可纳入CKD
4、-MBD或与肾性骨病合并5。本文就CKD-MBD诊断、治疗及管理相关研究进展进行综述。注：PTH:甲状旁腺素图1慢性肾脏病矿物质与骨异常紊乱示意图一.CKD-MBD管理现状CKD-MBD发生和进展的具体机制尚不完全明确，但多个器官、多个因素和多种激素参与其中，而不同地区的经济水平、治疗模式及医保政策也极大地影响其管理模式、控制目标和水平等16】。透析结局和实践模式研究(dialysisoutcomesandpracticepatternsstudy,DOPPS)中一项对比世界上不同地区间血液透析(hemodialysis,HD)治疗模式的前瞻性列队研究(其中包括来自中国的1186例血液透析患者
5、)【7】发现我国高磷血症、低钙血症及血iPTH600ngL的患者比例均明显高于其他地区7。2022年的一项纳入四川省7053例HD患者的横断面调查研究显示,血磷达标率仅为24.3%,血磷、血钙和iPTH综合达标率仅为7.5%181。本中心调查河南13个区县级HD患者血钙、磷和iPTH水平发现，基层医疗机构上述3项指标检测率分别为38.4%、50.0%及49.4%,而达标率仅为33.5%、29.6%及21.8%【9。总体上，我国CKD-MBD管理现状不容乐观，存在较大的进步空间【1。】。因此，应加强管理，提高各项指标的检测率和达标率，以期使患者获得更优的生活质量和更长的生存时间。二、继发性甲状旁
6、腺功能亢进症(secondaryhyperparathyroidism,SHPT)KDIGO推荐维持性HD患者iPTH控制的靶目标为正常上限的29倍,但不同国家也有不同认识,如日本设定了更低的iPTH靶目标范围。然而，非透析CKD患者的靶目标尚无定论。2021年一项利用DOPPS数据再分析的研究纳入20092018年来自21个国家共5683例HD患者，探讨透析前iPTH水平对透析后912个月变化的影响，发现透析前iPTH越低，透析后高iPTH患者比例也越低【W，提示对CKD患者透析前iPTH的合理管控可能降低透析后SHPT发生的风险。活性维生素D制剂及拟钙剂是治疗SHPT的主要药物。活性维生素
7、D及其类似物主要有骨化三醇、帕立骨化醇等，在预防骨量流失和降低骨折发生率方面具有优势，可升高血钙和血磷、抑制iPTH分泌，因此应用此类药物应注意监测血钙和血磷等112。拟钙剂是一种作用于钙敏感受体的变构激动剂，如西那卡塞，可降低血钙、血磷和iPTH水平，抑制甲状旁腺细胞增殖；此类药物对于合并高钙血症和高磷血症的SHPT患者具有更好的疗效，主要不良反应有胃肠道反应、消化道出血、低钙血症、QT间期延长等13。此外，有研究显示美国使用帕立骨化醇等静脉制剂的比例较高CM,而我国多采用骨化三醇等口服制剂。一项回顾性队列研究对比从静脉转为口服和持续使用静脉制剂患者的生化指标及生存率发现，口服和静脉制剂对各
8、项指标的影响无显著差异，生存率亦无显著差异isoPERMIT研究对比应用帕立骨化醇和西那卡塞治疗HD患者SHPT的疗效显示，两组iPTH达标率相似，但帕立骨化醇需要联合其他药物治疗的比例更低【。利用DOPPS数据,在2596例使用依特卡肽(etelcalcetide)的美国HD患者中进行真实世界研究，观察不同起始剂量依特卡肽对后续剂量调整的影响，同时验证其治疗效果，发现在观察期的12个月内，多数患者维持了小剂量(7.5mg/kg)和中等剂量(15.0mg/kg),只有小部分患者使用了较大剂量(22.5mg/kg),此外在服药后的12个月内iPTH水平大幅度且持续下降提示伊特卡肽可以作为治疗SH
9、PT的有效药物1S】。药物控制效果不佳或合并较大腺瘤增生的严重SHPT患者可采用甲状旁腺切除术。目前常用的术式主要有甲状旁腺全切除+自体移植术、甲状旁腺次全切术及甲状旁腺全切除术。近年来，超声引导下甲状旁腺腺瘤射频消融术在部分医院得到推广，研究显示其效果与甲状旁腺切除相当。这些方案虽均可显著降低SHPT患者的iPTH水平，但长远来看仍存在复发的可能，此外术后低钙血症也应得到重视。我国研究发现，术前碱性磷酸酶升高和血红蛋白降低是SHPT患者甲状旁腺切除术后发生低钙血症的独立危险因素；纠正术前电解质紊乱、控制感染和贫血有利于降低术后低钙血症的发生率18。三.高磷血症近期一项对西那卡塞和依特卡肽的临
10、床数据进行事后分析的研究发现，血磷越高，血磷对钙敏感受体的钝化作用越明显，提示控制高磷血症可增强拟钙剂降低iPTH的疗效【19。虽然司维拉姆、碳酸镯等磷结合剂已广泛应用于临床，但从全球范围来看，血磷控制率仍较低。关于抑制磷吸收类降磷药物的探索仍备受关注。其中，替纳帕诺(tenapanor)抑制钠氢离子交换体3,抑制肠道和肾小管吸收磷，其3期临床试验提示可有效改善HD患者高磷血症【2。】。此外，2020年的一项研究发现肾小管钠磷共转运子抑制剂可以促进5/6肾切除大鼠尿磷排泄，降低血磷121】。新型的铁基磷结合剂蔗糖羟基氧化铁(Sucroferricoxyhydroxide)降磷效果与碳酸镯类似，
11、还可以同时补铁，具有一定的临床优势22。相关研究总结见表1。1我国十HtSHPT及高砌。的注周临床试验干Bim治疗方案注断号试q醐段克人。SHPT波同也/活性靖ILKDNCTO232I35不通用HDBff-无。体移植全Ezfl体样/全PrXNCTO2536287明HDB*-FrXNCTOW2892杓2mCKI5left/中育剂网修东京。2代皎低制量ff2KD2软皎俄/安野黑NCT05S49IM不法用CMSIneftM*PTW活性除生IettnttN(11i64OI84不适用cnlf四星卡客NCTO3I25406IV期HDCX52KHx75My西那卡NCTO38225O7!CKD*#完成依特表W
12、西电卡VKCT03299244nHDB#完成依桥卡叫/安塞哥NCTO32S3O98IMHUCXttKMnXCT02K36I84MRHD*-系统饮食治疗NCTOI3W97不适用roe#-拧像融帙片/OUR司我E：TOuS6803!HDCX-XCTO39W76O明HDJRX完成*ttMMWItlSCTOU40696L期HDM9会化个体治疗/或强化个体带疗罐）干修NCTo2684643不该用HOCX完成磷酸杜加合即ORt制饮食NCTO386I247期HDB#完成PA2I*ISiqft拉MlN(036M264期HD或PD墨弄完收VS-5O5/*眼可情折，NCIXM55I3BVIHD息If完成安慰制HI
13、R司靖WNlN(xnon再透析CKD思考完良注：SHpT:缰发性甲状为功便Zt选ChE:甲状旁切除木；HD：般透析；PO：R透析ICKD:慢性Vf暗病；St*Mnilrial6y.检拿HV!fl(至2023年2“IOlI降磷治疗还应关注对患者终点事件的影响。虽然高血磷与血管钙化、心血管疾病死亡、全因死亡等不良事件相关，但降低血磷是否可以改善不良终点事件还有待进一步研究。Toussaint等123对278例CKD3b4期患者进行了一项多中心双盲随机试验，对血清磷酸盐1.00mmol/L的患者给予500mg碳酸嗣或安慰剂，每日3次，经过96周的随访观察发现，与安慰剂相比，碳酸镯未能改善患者的心血管
14、预后。另一项在日本进行的包含273家HD机构2374例HD患者的开放标签、随机、平行组临床试验，纳入标准为高磷血症且合并1个或多个血管钙化危险因素（年龄65岁、绝经、糖尿病），随机接受碳酸斓（/7=1154）或碳酸钙（/7=1155）治疗,入组时间为20112014年，随访截至2018年，结果发现与碳酸钙相比，碳酸镯未能明显改善复合心血管事件和全因死亡率124。另有研究发现，与大剂量司维拉姆相比，小剂量司维拉姆联合碳酸钙在改善腹膜透析患者心血管事件方面也无显著差异25。目前认为降磷治疗不可单纯依靠磷结合剂等药物，还需要结合饮食和生活方式干预126】。Pend6n-RuizdeMier等27对7
15、1例CKDG23期患者进行饮食调查发现，当磷摄入量1500mg时，磷主要是动物来源；当磷摄入量2000mg时，主要是无机磷。而无机磷主要存在于加工食品或含有添加剂的食物，这些食物是CKD患者饮食控制的重点。四.肾性骨病虽然骨活检是评价骨转运状态的金标准28,但是在临床上可操作性较差。对骨转运状态生物标志物的探索已成为本领域的热点之一。J0rgensen等129对199例CKDG45D期患者进行骨活检，将患者分为高转运、正常转运和低转运骨病，并检测血iPTH、碱性磷酸酶、骨特异性碱性磷酸酶、工型前胶原氨基末端肽及抗酒石酸酸性磷酸酶5b等指标，发现这5项指标均可不同程度反映高转运骨病和低转运骨病，
16、且其联合起来诊断效能更高。碱性磷酸酶、骨硬化蛋白、iPTH、骨硬化蛋白/iPTH、DiCkkoPf相关蛋白1、骨保护素和核因子KB配体受体激活剂等在肾性骨营养不良诊断中的作用亦有待阐明。一项横断面研究对49例患者进行四环素双标记骨活检及组织形态学分析发现，上述7项指标在骨病诊断的敏感性和特异性受试者工作特征曲线分析中,骨硬化蛋白iPTH比值在低转运骨病中表现最佳，iPTH在高转运骨病中表现最佳【3。】。有研究认为，相较于肾性骨营养不良，CKD诱发的骨质疏松在CKD-MBD中占据更主导的地位，针对CKD相关骨质疏松的治疗方案亟需关注并解决。一项纳入1396976例CKD患者包含464978例G3
17、a5D期关于骨折风险的系统回顾和荟萃分析研究显示，与普通人群相比，CKDG3a5D期患者的非椎体骨折风险增加47%,毓部骨折风险随着肾小球滤过率下降而逐渐增加【31】。目前，治疗骨质疏松的常用药物包括双麟酸盐、钙剂、活性维生素D及其类似物、降钙素、雌激素类药物等。特立帕肽是一种促进骨形成的药物，研究发现CKD大鼠出现高磷血症、SHPT和血肌酊升高时,特立帕肽治疗(40gkgid-,皮下注射)可以改善骨骼合成代谢，而对矿物质代谢并未产生不利影响，提示特立帕肽有望改善CKD相关骨质疏松32-33o五.血管钙化血管钙化增加CKD的心血管疾病发病率和病死率，但其发生机制仍不清楚。Ouyang等34在C
18、KD患者中发现腺相关病毒编码ALKB同源物1(ALKBH1)去甲基化DNA6mA修饰在血管钙化过程中减少，并在小鼠动脉钙化模型中验证发现ALKBHl去甲基化DNA6mA修饰可以促进激活骨形成蛋白2转录，引发血管平滑肌细胞的成骨重编程和随后的血管钙化进展，提示靶向ALKBH1治疗可能是减缓CKD患者血管钙化进展的有效方法。研究显示，使用钙化培养基和正常培养基处理血管平滑肌细胞后，钙化培养基组氧化应激水平增高，使用铁死亡抑制剂铁抑素1可改善氧化应激并缓解大鼠和人体动脉环钙化135另一项横断面研究显示，高龄、长透析龄、男性、高收缩压、高脉压差及高磷血症为HD患者冠状动脉钙化积分升高的独立相关因素36
19、,而冠状动脉钙化积分升高与CKD患者心血管疾病风险增加密切相关【37】。然而，冠状动脉钙化积分与CKD进展是否相关尚不明确。一项多中心前瞻性队列研究纳入1936例CKDG15期患者，随访4年发现，高冠状动脉钙化积分与包括蛋白尿和肾小球滤过率下降等在内的肾脏进展风险增加相关38。目前尚无有效干预血管钙化进展的药物。一项对延缓CKD患者血管钙化的临床试验进行的系统性研究发现，镁和硫代硫酸钠可延缓血管钙化39,而改变透析液钙浓度、使用肠道磷酸盐结合剂、维生素D和拟钙剂等措施在防治血管钙化方面的证据尚不充足或相互矛盾。六.结语CKD-MBD发病机制复杂，影响CKD患者全身各个组织器官，与心血管疾病死亡
20、率及骨质疏松、骨折发生率增加密切相关。近年来，虽然在机制探索、新药开发及综合管理等领域有所进展，但距临床期待仍有较大差距。与此同时，一系列有前景的治疗方案正在被积极探索，以期改善CKD-MBD的治疗效果。参考文献1. LeveyAS,EckardtKU,TsukamotoY,etal.Definitionandclassificationofchronickidneydisease:apositionstatementfromKidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)J.KidneyInt,2005,67(6):2089-2100.DOI:10.1
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