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1、新型冠状病毒感染与部分动静脉疾病关系研究的初步进展2023摘要新型冠状病毒感染可能引发多种血管并发症。多项研究结果表明，新型冠状病毒感染与静脉栓塞性疾病如深静脉血栓、肺栓塞等的发生密切相关；且与部分主动脉疾病如主动脉瓣狭窄、主动脉内血栓形成、腹主动脉瘤、主动脉夹层、急慢性肢体缺血等的发生或发展存在一定关联。因此，对于新型冠状病毒感染导致的血管并发症的病因探索及治疗成为新型冠状病毒感染综合治疗的重要组成部分。本文对新型冠状病毒感染可能诱发的动脉疾病及静脉栓塞性疾病进行综述，旨在探讨新型冠状病毒感染引发上述血管疾病的可能机制及合并新冠病毒感染后患者的血栓防治策略。新型冠状病毒感染后，部分患者出现了
2、心血管并发症，包括心肌炎、心肌梗死、肺栓塞和心功能不全等1,2尤其是老年及合并基础疾病如糖尿病、高血压病的患者，由于其自身血管条件相对较差，病死率更高。有学者发现新型冠状病毒可通过刺突蛋白与内皮细胞表面的血管紧张素转化酶2(angiotensin-convertingenzyme2,ACE2)受体相结合，进入内皮细胞，诱发胞内线粒体受损、变形，从而在细胞水平上攻击血管系统，导致多器官功能受损31其中，深静脉血栓和肺栓塞与新型冠状病毒感染关系最为密切；此外,感染还可导致部分主动脉疾病,如主动脉瓣狭窄、主动脉内血栓形成、腹主动脉瘤、主动脉夹层、肢体急慢性缺血的发生或发展。我们通过整理分析既往文献，
3、对新型冠状病毒感染诱发上述血管疾病的内在机制进行阐述。一、新型冠状病毒与动脉疾病的关系(一)主动脉瓣狭窄钙化性主动脉瓣狭窄(calcificaorticvalvestenosis,CAVS)是最常见的心脏瓣膜病。心脏瓣膜是新型冠状病毒攻击靶点之一1l新型冠状病毒感染可能促进心脏瓣膜疾病的发生发展20基于目前的研究结果,新型冠状病毒促进主动脉狭窄进展的可能机制如下(1病毒通过结合ACE2受体，感染并破坏了主动脉瓣膜表面覆盖的内皮细胞，内皮层受损后加速瓣膜的刚性3;(2)患者体内长期存在的急性或慢性炎症反应，刺激和损伤了主动脉瓣膜4,5;(3)新型冠状病毒感染可能诱发主动脉瓣膜局部血栓形成，使瓣膜
4、长期处于血栓前状态6o综上所述，由于新型冠状病毒感染患者恢复期较长，其体内持续存在内皮功能障碍、长期血栓前状态和炎症反应,使主动脉瓣膜长期暴露于慢性刺激下,逐渐转变为CAVSeBack等4也提出严重的新型冠状病毒感染是CAVS的危险因素,新型冠状病毒可通过炎症反应、氧化应激和瓣膜血栓形成等直接或间接机制破坏主动脉瓣膜，这种不可逆损伤促进了CAVS的病情发展。()主动脉内血栓形成动脉血液流速较高，只有在动脉粥样硬化斑块破溃、内皮细胞受损等导致血小板黏附、聚集造成管腔狭窄，从而局部积聚有效浓度的凝血酶时，动脉血栓方能形成。临床上动脉血栓发病率低于静脉血栓，主动脉血栓则更加罕见。主动脉血栓一旦形成，
5、可能诱发急性缺血性卒中，栓子脱落可导致各分支动脉栓塞、四肢及各器官缺血坏死等，严重威胁患者生命安全。美国宾夕法尼亚医学院的一项研究结果表明，流感患者与新型冠状病毒感染住院患者发生动脉血栓的风险无明显差异7o但多项研究均报道了新型冠状病毒感染相关主动脉血栓病例8,9,10oMosbahi等9报告了一例出现主动脉弓血栓的新型冠状病毒感染患者，该患者并不合并动脉粥样硬化等动脉血栓形成的高危因素，且血栓筛查为阴性，表明新型冠状病毒感染可能是患者主动脉内血栓形成的诱发因素。综合现有的临床研究结果，新冠肺炎患者的主动脉血栓常发于无病变且不好发血栓的部位，其发病率及检出率相对较低。（三）腹主动脉瘤新型冠状病
6、毒感染与腹主动脉瘤的关系尚有争议，相关机制目前尚未明确。少数腹主动脉瘤患者在新型冠状病毒感染后出现瘤体迅速扩张11z12,对此有研究者认为是由于病毒入侵激活了体内部分金属蛋白酶，使血管中膜层的弹性纤维和胶原纤维大量溶解，加速了腹主动脉瘤壁的退行性改变13,141XU等15发现新型冠状病毒入侵后可下调ACE2一血管紧张素1-7Mas轴，激活AT1受体、病毒刺突蛋白，从而促进ACE2阴性骨髓细胞形成原动脉瘤介质。此外，重症新型冠状病毒感染患者本身的低氧血症和全身炎症反应均可能促进腹主动脉瘤的发展。然而Li等16的一项多中心研究结果表明，与2018及2019年行破裂性腹主动脉瘤手术治疗的患者相比，2
7、020年合并新型冠状病毒感染的破裂性腹主动脉瘤患者行手术治疗后JCU平均住院时间缩短，而总住院时间无明显差异，2018年的院内病死率为37.5%,2019年为25.0%,2020年为14.3%,提示在保证正确的手术策略和良好的手术质量的前提下，新型冠状病毒感染可能对腹主动脉瘤的治疗和预后影响不大。尽管如此，对于合并新型冠状病毒感染的腹主动脉瘤患者，临床医师仍应给予密切监护，谨防患者出现瘤体破裂。（四）主动脉夹层研究表明，新型冠状病毒感染后患者体内会出现类强炎症综合征的一种炎症状态17,18,导致血液中血小板数量异常，D-二聚体和血管性血友病因子浓度升高，内皮炎症和促炎因子被激活17,这与血管炎
8、诱发主动脉夹层的机制十分相似。Ramandi等19将主动脉夹层和新型冠状病毒介导炎症反应的分子病理学途径进行比较，发现转化生长因子仅同型半胱氨酸、基质金属蛋白酶、D-二聚体等在两种途径中均扮演了重要角色，因此认为新型冠状病毒感染导致的炎症反应有可能同时参与主动脉夹层的发生。此外，新型冠状病毒感染后下调ACE2表达,同时激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统20,21,由此引发的高血压状态，很可能成为远期诱发主动脉夹层的危险因素。（五）急慢性肢体缺血除主动脉相关疾病外，新型冠状病毒感染还与肢体缺血性疾病（主要是下肢急性缺血）相关，这与新型冠状病毒感染引发的血液高凝状态密切相关。新型冠状病毒感染患者突发
9、下肢动脉血栓栓塞需急诊手术取栓的并不鲜见。据报道新型冠状病毒感染导致急性肢体缺皿acutelimbischemia,ALI）的发生率明显增加，且发病患者血运重建的成功率低于预期22LTopcu等23报告，新型冠状病毒感染住院患者ALI的发生率为0.9%,多为年轻患者，其中5/6的患者并不存在任何典型的ALI病因，且出现ALI症状时正在接受低分子肝素治疗；可能为年轻患者的免疫系统更强，新型冠状病毒引起的超炎症反应更为突出所致。由于缺乏侧支循环，在肢体动脉血栓形成、急性闭塞的情况下，年轻患者更容易出现ALI症状。Rastogi等24认为新型冠状病毒肺炎也是一种独特的血栓炎性疾病,有糖尿病或高血压病
10、史的患者感染新型冠状病毒后更容易出现下肢动脉并发症，导致高截肢率和高病死率。最后，新型冠状病毒感染会影响慢性肢体威胁性缺血（chroniclimb-threateningischemia,CLTI）患者,病毒感染后引起的D-二聚体浓度急剧升高、呼吸系统症状、超过50%的肺损伤、急性肾衰竭等均与CLTI患者截肢甚至死亡相关25L二、新型冠状病毒与静脉疾病的关系随着新型冠状病毒的广泛流行，越来越多临床证据表明新型冠状病毒感染增加了患者静脉血栓的发生风险26,27,28o一项发表于JAMA的研究中，比较了41443例新型冠状病毒感染住院患者和8269例流感住院患者发病90d内静脉血栓的发生风险，结果
11、显示前者明显高于后者70新型冠状病毒患者深静脉血栓形成(deepveinthromboembolismzDVT)及肺栓塞的发生风险亦明显增高29,30,31,且重症患者比例高于轻症患者7,32o目前临床上抗凝治疗的普遍实施，使得新型冠状病毒感染患者的DVT发生率已较疫情暴发初期有所IJ制氐。()DVT新型冠状病毒感染重症患者具有血流缓慢、静脉壁损伤和血液高凝状态等DVT危险因素。首先，重症患者长期卧床导致血流缓慢；其次，病毒通过ACE2入侵，对静脉壁内皮细胞造成损伤，导致内皮细胞功能紊乱，易诱发血栓；最后，在炎症瀑布反应的促进下，患者体内各种炎症因子和细胞因子分泌增加，导致血液高凝状态形成，从
12、而提高患者DVT的发生风险。瑞典的一项大宗病例研究结果表明，新型冠状病毒感染者在确诊的30d内DVT发生率为0.039%,确诊90d内DVT发生率与年龄呈正相关，与性别无关31o此外，新型冠状病毒感染相关性DVT多发于下肢，尤其是下肢远端32z33o(二)肺栓塞肺栓塞是新型冠状病毒感染后最常见的血管并发症26oKatsoularis等31发现，新型冠状病毒感染者在确诊后的30d内肺栓塞发生率为0.17%,与非感染者相比，肺栓塞风险升高持续180d,提示新型冠状病毒感染与肺栓塞的发生密切相关34,35o新型冠状病毒相关肺栓塞发生的危险因素包括男性、肥胖、严重的肺实质损伤、D-二聚体和白细胞水平升
13、高等。病毒入侵肺部导致的肺组织弥漫性内皮功能损伤、免疫系统激活、肺部炎性血栓形成、微血管功能失调、病毒感染引起的肺部原位微血栓形成等，均可能是新型冠状病毒相关肺栓塞的发生机制36,37,38,39Jo三、新型冠状病毒感染患者的血栓防治策略临床中对新型冠状病毒感染患者进行血栓的预防性治疗将有助于降低患者血管并发症的发生率，甚至降低患者的病死率。首先，应在感染早期积极进行抗炎和抗病毒治疗，防止患者发展为重症，已发展为重症的患者则应尽量避免长期卧床。关于新型冠状病毒感染患者血栓防治的用药策略，KyriakOUliS等提出，对于所有存在出血风险特征、需接受抗凝治疗的新型冠状病毒患者，均推荐首选低分子肝
14、素进行血栓防治40o对于非重症患者，建议使用治疗剂量的低分子肝素；对于重症患者，高剂量用药反而会增加其出血风险，因此同样推荐使用治疗剂量的低分子肝素进行血栓防治40;对于出院患者则推荐使用新型口服抗凝药物进行长期的抗凝治疗410Dai等42的研究结果表明,对出院时具有血栓形成高风险的患者行35d内的延长抗血栓治疗，可显著降低血栓事件发生率和全因病死率，且并未增加患者的出血风险。综上，重症或非重症新型冠状病毒住院患者，凡存在血栓形成高风险因素，均应使用治疗剂量的低分子肝素进行血栓预防，对于出院后仍存在血栓形成高风险因素的患者，可适当延长抗凝治疗时间，选用合适的直接口服抗凝药物进行长期抗凝治疗。另
15、一项研究中，所有新型冠状病毒感染患者提前接受了预防性抗血栓治疗,但仍有46%的患者发生DVT43o这可能与患者发生肝素诱发的血小板减少(heparin-inducedthrombocytopenia,HIT)有关。新型冠状病毒感染肺部后，体内释放大量血小板参与免疫应答过程44,450由活性血小板释放的抗病毒细胞因子血小板因子4(plateletfactor4,PF4)与肝素结合后，吸引大量的PF4抗体与之结合，形成免疫复合物。上述过程进一步激活了血小板和其他免疫细胞，活性血小板的促凝作用完全拮抗了肝素的抗凝作用46,47L并促进部分促炎、促凝细胞因子如PF4、组织因子、凝血酶等的释放48z49
16、,由此介导血栓的形成,这可能是部分患者接受肝素治疗后仍发生血栓事件的主要原因。对此，有人提出可将抗血小板因子4单克隆抗体用于接受了肝素治疗后的新型冠状病毒感染患者,以防其发生HFT,此药目前正处于临床前实验阶段44,49,50,510此外，有研究结果证实，由疫苗(如Vaxzevria疫苗)诱发的血栓性血小板减少(vaccineinducedthromboticthrombocytopenia,VITT)弓发的脑静脉窦血栓在中青年人群(平均年龄35岁)中发生率更高，建议30岁以下的人群谨慎选择疫苗种类以防发生VITT52,53o四、总结与展望新型冠状病毒感染并非单纯的呼吸系统疾病，病毒可攻击人体
17、大部分组织器官尤其是心血管系统，从而引发一系列血管疾病。目前的研究结果表明新型冠状病毒感染与主动脉夹层、腹主动脉瘤、主动脉血栓、肢体缺血、静脉栓塞性疾病之间均具有一定的关联。其中新型冠状病毒与主动脉夹层和腹主动脉瘤的关联较弱，而与动静脉血栓形成的关联较强，这与目前临床医师发现新型冠状病毒住院患者动静脉血栓事件多发的现象相符。对于动静脉血栓的防治，目前推荐使用治疗剂量的低分子肝素及适宜剂量的新型口服抗凝药物，其他的血栓防治方法仍有待验证。随着临床病例的累积及更多临床数据的公布，新型冠状病毒感染与其他血管疾病的内在关联及机制将被进一步揭示。参考文献1EvansPC,RaingerGE,MasonJ
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