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1、最新妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识（2023年版）摘要免疫治疗作为第四大抗肿瘤治疗方法，已在癌症治疗领域取得了突破性进展，其中免疫检查点抑制剂已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，在妇科恶性肿瘤领域也积累了较多的临床证据和经验。但目前国内外在免疫检查点抑制剂等免疫疗法应用于妇科恶性肿瘤的治疗方面尚缺乏规范。因此，由中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会牵头，组织多领域专家，以高质量临床研究结果、2023年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）会议研究结果等为循证医学依据，通过共同讨论及投票，从而形成妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识（2023年版）
2、。本共识就妇科常见子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌及其他恶性肿瘤分类推荐了免疫检查点抑制剂单药或联合化疗、靶向治疗等临床应用方案。总结了肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗和细胞因子等免疫治疗在妇科恶性肿瘤中的相关研究及应用情况，供国内同行参考，以期进一步规范妇科恶性肿瘤免疫治疗的临床实践。关键词免疫治疗；妇科恶性肿瘤；免疫检杳点抑制剂AbstractImmunotherapylasthefourthlargestanti-tumortreatmentmethod,hasmadebreakthroughprogressinthefieldofcancertreatment.Checkpointinhibi
3、torshavebeenwidelyusedinthetreatmentofvariousmalignanttumors,andalotofclinicalevidenceandexperiencehavealsobeenaccumulatedinthefieldofgynecologicalmalignanttumors.Howeverzthereisstillalackofstandardizationintheapplicationofimmunotherapysuchasimmunecheckpointinhibitorsforthetreatmentofgynecologicalma
4、lignanttumors.Therefore,ledbytheCancerEndocrineProfessionalCommitteeoftheChinaAnti-CancerAssociation,expertsfrommultiplefieldswereorganizedtousehigh-qualityclinicalresearchresultsaswellastheresultsofthe2023AmericanSocietyofClinicalOncology(ASCO)conferenceasevidence.Throughdiscussionandvoting,thecons
5、ensusofChineseexpertsonimmunotherapyforgynecologicalmalignanttumors(2023version)hasbeenformed.Thisconsensusrecommendedtheclinicalapplicationofimmunecheckpointinhibitorsfortheclassificationofcommongynecologicalcervicalcancer,endometrialcancer,ovariancancerandothermalignanttumors,suchassingledrugorcom
6、binationChemotherapyztargetedtherapy,etc.Itsummarizedtheresearchandapplicationoftumorvaccines,adoptivecellimmunotherapyandcytokineimmunotherapyingynecologicalmalignanttumors；andprovidedreferencefordomesticpeers,inordertofurtherstandardizetheclinicalpracticeofimmunotherapyforgynecologicalmalignanttum
7、ors.KeywordsImmunotherapy;Gynecologicalmalignanttumors;Immunecheckpointinhibitors近年来，免疫治疗作为第4大抗肿瘤治疗方法，已在癌症治疗领域取得了突破性进展，早在2013年被Sce7ce杂志评为年度十大科学突破之首【1】。目前，妇科肿瘤的免疫治疗主要围绕免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICI)、治疗性疫苗和过继性细胞免疫治疗(adoptivecelltherapy,ACT)等。其中，最为广泛使用和开展研究最多的妇科恶性肿瘤免疫治疗是ICIoICI通过阻断免疫检查点信号传递，恢
8、复T细胞功能，诱导免疫细胞的肿瘤杀伤作用。目前已发现10多种免疫检查点，其中研究尤为广泛而深入的是程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)及程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeathligand-1,PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4cytotoxicTlymphocyte-assocatedantigen-4,CTLA-4)o目前用于预测PD-1/PD-L1免疫疗法的生物标志物众多，但尚未有统一标准。PD-1/PD-L1抑制剂对于PD-L1表达阳性的肿瘤总体效果较好，PD-1/PD-L1在子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤及子宫颈癌组织中表达广泛。由于
9、肿瘤异质性和不同平台检测方法的差异，PD-L1阳性率差异大，对于临床患者筛选也存在限制。肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB)由于肿瘤基因突变的局限性及临界值尚不明确，是否能作为筛选免疫获益指标仍存在争议2。DNA错配修复(mismatchrepair,MMR)缺陷(MMRdeficientzdMMR)使DNA复制过程中的修复功能缺失,出现微卫星不稳定,MMR正常的子宫内膜癌中PD-L1的表达水平明显低于dMMR型子宫内膜癌，MMR状态可以用于预测PD-1/PD-L1抑制剂对肿瘤的治疗效果131。目前进口或国产ICl药物不断被推荐用于妇科恶性肿瘤。然而，在临床实践中，如
10、何选择免疫治疗优势人群、确定治疗方案、评估疗效、处理不良反应(adverseevent,AE)等方面的临床应用尚缺乏专业推荐。因此，由中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会牵头，组织多领域专家，依据高级别循证医学依据，通过共同讨论及投票，形成妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识(2023年版)，供国内同行参考，以期进一步规范妇科恶性肿瘤免疫治疗的临床实践。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(PracticeGuidelineRegistrationforTransparency,PREPARE)上注册，注册号为PREPARE-2023CN373o1共识指定方法本共识以应用于妇科恶性肿瘤免疫治疗为目标
11、，结合中国的实际情况，采用国际公认的证据评价与推荐意见分级、制定和评价(GradingofRecommendations,Assessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)标准和流程制定，形成有实际应用价值的共识。本共识形成的主要步骤如下。1.1 成立共识专家工作组中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会组织邀请国内相关领域专家共同组成妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识（2023年版）工作组。工作组所有参与成员均无利益冲突。1.2 确定共识范畴本共识就妇科常见子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌及其他恶性肿瘤分类推荐了ICI单药或联合化疗、靶向治疗等临床应用方案。总结了肿瘤疫苗
12、、过继性细胞免疫治疗和细胞因子等免疫治疗在妇科恶性肿瘤中的相关研究及应用情况。1.3 系统全面检索相关文献检索数据库包括外文数据库（Medline/PubMedCentral.EMBASE、CochraneLibrary）和中文数据库（万方、中国生物医学文献数据库和中国知网）。检索关键词包括：immunotherapy、immunosuppressiontherapyximmunecheckpointinhibitors,genitaldiseases,gynecologicalmalignanttumorss恶性肿瘤、免疫治疗、妇科肿瘤。1.4 证据质量评价采用目前使用最广泛的证据评价和推荐
13、意见分级系统一GRADE,它包括两部分：第一部分为证据评价，第二部分为推荐意见分级。遵循GRADE系统来评价证据，考虑证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚；GRADE系统将证据质量分为高、中、低和极低四个水平。投票意见对共识推荐强度分为强推荐和弱推荐。证据质量分级和共识推荐强度分级见表1。裳1证据质量分级和共识推荐强度分级Tab.1EvidelICequalitygradingandconsensusrecommendationgrading证据级别鼎理证据质量分级高未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度中未来研究可能对现有疗效评价有重餐影响.可能改变评价结果可信度低
14、未来研究很可能对现有疗效评价有童要影响,改变评价结果可信度可能性比较大极低任何疗效的评价都很不确定共识推荐强度分级强明确提示预措施利大于弊或弊大于利资利弊不确定或无论质址高低的证据均显示利弊相当2、子宫内膜癌免疫治疗临床应用推荐2.1 IQ单药治疗2.1.1 帕博利珠单抗KEYNOTE-158研究4是一项帕博利珠单抗治疗既往治疗失败的微卫星不稳定性-高(microsatelliteinstability-high,MSI-H)dMMR实体瘤的非随机、开放、11期临床试验，共入组233例患者，其中子宫内膜癌患者49例，完全缓解(completeresponse,CR)为8例，部分缓解(parti
15、alresponse,PR)为20例，客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为57.1%,中位无进展生存期(medianprogression-freesurvivalzmPFS)为25.7个月，中位总生存期(medianoverallsurvivalzmOS)未达到。233例患者中，3级治疗相关AE(treatment-relatedAE,TRAE)率为15%z3级免疫相关AE(immune-relatedAE,irAE)率为6%o根据KEYNOTE-158研究结果，美国食品药品管理局(FoodAndDrugAdministration,FDA)加速批准了帕博利珠单
16、抗用于治疗既往接受系统治疗后进展的MSI-H/dMMR的实体瘤。已发表的另一项帕博利珠单抗治疗既往经治的晚期/复发性实体瘤的多队列、开放标签、口期临床研究【5】，前瞻性评估生物标志物组织肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB),纳入的1073例患者中790例可以进行TMB分析，102例(12.9%)为肿瘤突变负荷高(tumormutationburden-highzTMB-H)(10个突变/Mb),688例为非TMB-H。TMB-H的子宫内膜癌患者为15例，非TMB-H的子宫内膜癌患者为67例。TMB-H的子宫内膜癌ORR为46.7%,非TMB-H的ORR为6%o105例
17、安全分析数据中，3级TRAE率为15.0%,3级irAE率为9.0%根据该结果,美国FDA批准帕博利珠单抗治疗TMB-Hx既往治疗后进展的不可切除/转移性实体瘤的适应证。共识：推荐帕博利珠单抗用于既往接受系统治疗后进展的TMB-H或MSI-H/dMMR复发性子宫内膜癌治疗。证据级别：中专家共识度：弱2.1.2 纳武利尤单抗NCI-MATCH研究【6】：一项纳武利尤单抗单药治疗dMMR的非结直肠癌既往经治过的复发、转移性泛瘤种的11期临床研究中，纳入42例dMMR的患者，其中dMMR的子宫内膜癌患者13例，ORR为38.5%,2例子宫内膜癌患者获得CRo共识：纳武利尤单抗用于dMMR/MSI-H
18、子宫内膜癌的二线治疗可选择方案。证据级别：中专家共识度：弱2.1.3 多塔利单抗GARNET研究17-8为一项多塔利单抗(dorstarlimab治疗dMMR、错配修复完整(mismatchrepairproficient,pMMR)子宫内膜癌的开放标签、单臂、多队歹UI期临床研究(NCTO2715284),104例dMMR的既往接受过粕类药物化疗的子宫内膜癌患者被纳入该研究,71例有可测量的病灶并超过6个月随访纳入疗效分析QRR为42.3%,CR为9例(12.7%),PR为21例(29.6%),疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为57.7%;mPFS为8.1个月，mO
19、S未达到；3级TRAE率为11.5%,3级irAE率为7.7%。PMMR/MSS队列受试者156例，ORR为15.4%,mPFS为2.7个月，mOS为16.9个月。2021年4月，美国FDA加速批准多塔利单抗用于治疗经销类药物治疗后进展的dMMR复发或晚期子宫内膜癌。共识：多塔利单抗用于dMMR/MSI-H复发性子宫内膜癌的二线及后线治疗其他可选择方案。证据级别：中专家共识度：弱2.1.4 阿维鲁单抗一项阿维鲁单抗治疗dMMR和pMMR复发、转移性子宫内膜癌的口期临床研究9中，33例患者入组，31例纳入研究分析（15例dMMR和16例pMMR）,pMMR队列由于治疗无效而提前关闭。dMMR队列
20、获得ORR为26.70%（4/15）,1例患者为CR,pMMR队列ORR为6.25%;dMMR队列PSPMMR队列6个月的PFS率（PFS6）和mPFS分别为:40.00%s6.25%,4.4个月sF.9个月;mOS为未达至I1/56.6个月。31例患者中3级TRAE率为19.40%。共识：阿维鲁单抗用于dMMR/MSI-H复发性子宫内膜癌的二线及后线治疗其他可选择方案。证据级别：中专家共识度：弱2.2 ICI联合2.2.1 ICI联合小分子抗血管生成药物KEYNOTE-775Study309研究】为一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼在子宫内膜癌中的多中心、随机、对照In期临床研究，纳入827例经标
21、准粕类药物化疗失败的子宫内膜癌患者（pMMR为697例），按照1：1分为pembro+lenva对比医师选择的治疗方案（多柔比星或紫杉醇）,主要研究终点为PFS和OS。与化疗相比,pembrolenva使PMMR患者mPFS延长2.8个月（6.6个月PS3.8个月），疾病复发风险降低40%(HR=O.6)；mOS延长5.4个月(17.4个月PSI.02个月)，死亡风险降低32%(HR=0.68);而对于整体人群，mPFS延长3.4个月(72个月i/s3.8个月)，疾病复发风险降低44%(HR=0.56)；mOS延长6.9个月(18.3个月IzSlI.4个月)，死亡风险降低38%(HR=0.62
22、);ORR提高17.2%(31.9%WI4.7%)。帕博利珠单抗联合组和化疗组3级AE率分别为88.9%和72.7%。共识：推荐帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗既往接受系统治疗后进展的复发.转移性非MSIHdMMR子宫内膜癌。证据级别：高专家共识度：强2.2.2 ICI联合化疗帕博利珠单抗联合标准化疗卡钳/紫杉醇一线治疗晚期/复发性子宫内膜癌的11I期临床研究【I(NRG-GY018,NCTO3914612),纳入816例患者(591例为PMMR、225例为dMMR),主要终点为PMMR和dMMR人群的PFSodMMR人群中mPFS,帕博利珠单抗组未达到，安慰剂组为7.6个月，帕博利珠单抗组降
23、低70%的疾病进展或死亡风险(HR=0.30,P0.0001),3级AE率为63.3%s47.2%0PMMR人群中mPFS为11.7个月68.7个月，帕博利珠单抗组降低43.0%的疾病进展或死亡风险(HR=0.57,P0.0001),3级AE率为55.1%PS45.3%。dMMR/PMMR人群的各个亚组分析均支持帕博利珠单抗+化疗更优。多塔利单抗联合卡粕/紫杉一线治疗晚期子宫内膜癌的安慰剂对照、In期临床研究12(RUBY,NCT03981796),纳入494例受试者随机分成多塔利单抗组和安慰剂组，主要终点为PFSdMMR/MSI-H人群和意向治疗(intent-to-treat,ITT)人群
24、和OS(ITT人群)。dMMR/MSI-H人群中mPFS:多塔利单抗组未达到，安慰剂组为7.7个月，多塔利单抗组降低72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28,P0.0001)。全人群中mPFS为11.8个月vsl,9个月，塔利单抗组降低36%的疾病进展或死亡风险(HR=0.64,P101夹%Nb多塔利机用于治疗复发性Ta内中d(MRMSI-H刘雄UH于复度性f方内IR的二战的疗其检可也机方兴中dMMRMSI-H的博料R抗取仆仑伐好任给疗截住IuJu疗大败复发性子言内各包希的ttt11f?tMSI-HdMMR6苗料0粒靖相!单负“介化疗（紫“加的）用rm、，发性子虫内Bhe嫩衣的蝗治疗A2Ia
25、在于窗内中应朝推Tab.2ReconuBeodatiomforteappUctiBofKItneodotBetmlcibcct*lfKMMN3、子宫颈癌免疫治疗临床应用推荐3.1 IQ单药3.1.1 帕博利珠单抗KEYNOTE-158研究13为一项单臂、11期帕博利珠单抗单药治疗二线及以上子宫颈癌的临床试验，共纳入98例子宫颈癌患者，其中PD-L1阳性患者为82例（84%）,总体人群的ORR为12.2%,PD-L1阳性的患者为14.6%。总体人群mPFS和mOS分别为2.1和9.4个月PD-Ll阳性的mPFS和mOS分别为2.1和11.0个月，3级TRAE率为12.2%,3级irAE率为5.1
26、%。KEYNOTE-158系列研究5前瞻性检测TMB与帕博利珠单抗治疗效果的关系纳入1073例患者（子宫颈癌患者75例），805例检测TMB,TMB-H（10个突变/Mb）为105例（13%）,TMB-H患者ORR为29%,non-TMB-H患者ORR为6%,3级TRAE率为15%。美国FDA于2018年6月力口速批准帕博利珠单抗用于粕类药物化疗后疾病进展的PD-L1阳性（CPS1）复发或转移性子宫颈癌治疗。2020年，帕博利珠单抗获批TMB-H（10个突变/Mb）的不可手术/转移性实体瘤适应证。共识：推荐帕博利珠单抗用于TMB-H、PD-L1阳性.MSlHdMMR复发.转移性子宫颈癌二线及以
27、上治疗。证据级别：中专家共识度：强3.1.2 纳武利尤单抗Checkmate358研究【标为一项纳武利尤单抗治疗复发、转移性子宫颈癌、阴道癌、外阴癌的单臂、I11期临床研究(NCT02488759),纳入19例子宫颈癌患者(10例PD-L1阳性，6例PD-L1阴性)，总体的ORR为26.3%,mPFS为5.1个月，mOS为21.9个月，3级TRAE率为21.1%o纳武利尤单抗治疗子宫颈癌的研究证据有限。共识：推荐纳武利尤单抗用于PDL-1阳性既往治疗失败的复发、转移性子宫颈癌治疗。证据级别：低专家共识度：弱3.1.3 西米普利单抗EMPOWER-CervicaI1GOG-3016ENGOT-c
28、9研究【”为一项西米普利单抗对比研究者选择的化疗单药治疗复发、转移性子宫颈癌的随机、对照、双盲、HI期临床研究(NCT03257267),纳入608例患者，按1：1随机分配到两组，西米普利单抗PS化疗的ORR为16.4%和6.3%,mPFS为2.8个月必2.9个月，mOS为12.5个月以8.5个月，3级TRAE率为45.0%S53.4%。在长期生存分析中与研究者选择的化疗相比，西米普利单抗能显著提高复发、转移性子宫颈癌疗效。共识：推荐西米普利单抗用于既往治疗失败的复发.转移性子宫颈癌治疗。证据级别：高专家共识度：弱3.1.4 卡度尼利单抗一项卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）治
29、疗复发、转移性子宫颈癌的单臂、多中心、11期临床研究i6（NCT03852251）,纳入111例既往经过粕类药物化疗失败的复发或转移性子宫颈癌患者，63例（63.6%）患者为PD-L1阳性（PD-L1CPS1）o在可评估疗效的99例患者中，CR率为13.1%,整体人群ORR为31.3%,mPFS为3.71个月,mOS未达到。PD-L1阳性人群ORR为41.3%在PD-L1阴性的人群中获得16.7%的ORR。在111例受试者中，3级TRAE率为27.9%,3级irAE率为4.5%o卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）已获得国家药品监督管理局批准用于既往接受粕类药物治疗失败的复发、转
30、移性子宫颈癌（不限PD-L1表达），卡度尼利单抗也是全球首个肿瘤免疫双特异性抗体，是国内第一个有子宫颈癌适应证的免疫治疗药物。共识：推荐卡度尼利单抗用于既往治疗失败的复发.转移性子宫颈癌治疗。证据级别：中专家共识度：强3.2 免疫联合3.2.1 ICI联合化疗及抗血管生成药物3.2.1.1 帕博利珠单抗联合钳类/紫杉醇化疗土贝伐珠单抗KEYNOTE-826研究【为一项帕博利珠单抗VS安慰剂联合粕类药物/紫杉醇化疗土贝伐珠单抗一线治疗晚期、复发、转移性子宫颈癌的随机、对照、双盲In期临床研究（NCT03635567）,纳入617例患者，PD-L1CPS1的患者为548例（89%）zPD-L1CP
31、S10的患者为317例（51%）。免疫联合组对比粕类药物化疗组全人群中的ORR为65.9%和50.8%,PD-L1CPS1两组的ORR分别为68.1%和50.2%,PD-LlCPS10两组的ORR分别为69.6%和49.1%。全人群中：两组的mPFS分别为10.4和8.2个月，24个月OS率分别为50.4%和40.4%;PD-L1CPS1的人群中，mPFS为10.4和8.2个月,24个月OS率分别为53.0%和41.7%;PD-L1CPS10的人群中，mPFS为10.4和8.1个月，24个月OS率分别为54.4%和44.6%。3级任何AE率分别为81.8%和75.1%（表3）。共识：帕博利珠单
32、抗联合钳类/紫杉醇土贝伐珠单抗用于PD-L1CPS1或dMMR或TMB-H的复发、转移性子宫颈癌的一线治疗。证据级别：高专家共识度：强3Ia在于窝中点MIt易续143R,dnexhdoBsfortt却plktM“ICItaictkalCaBerNTIF任身处财*raM,在帕梅4S杭用r发、畀“性子宫二蜕及以上的疗中ATMB-HPDXimn.MSSHdMMR精武利尤M应用TH往油失败立复震、HnfMifn低密Paumtt内术普收单抗或卡度肥加MiftillFKuL冶失依制发、然修住彳官惠治什KMlFK庾尼利尔机应州丁墨在饰力失败的复发、黑修枝子宫中强9CPSJI的2MMRjTMB*H3.2.1.
33、2 卡度尼利单抗AK104-210研究18为一项PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗+柏类药物/紫杉土贝伐珠单抗一线治疗子宫颈癌的口期临床研究（NCT04868708）,纳入45例患者，分成队列A-15（卡度尼利单抗15mg/kg）、队列A-10（卡度尼利单抗10mg/kg）和队列B-10（卡度尼利单抗10mg/kg）o卡度尼利单抗IOmgkg+化疗土贝伐珠单抗组的ORR为79.3%QCR为96.6%（无论PD-L1表达）；针对PD-LlCPS1的人群，ORR为82.4%;针对PD-LlCPS1的人群QRR为75.0%;mPFS和mOS未达至!J,3级TRAE率为60%,3级irAE
34、率为15.6%。卡度尼利单抗+铀类药物/紫杉醇土贝伐珠单抗一线治疗子宫颈癌的随机、对照、I11期临床研究于2022年6月完成入组（440例），期待结果的公布。暂不推荐卡度尼利单抗联合化疗用于晚期、复发子宫颈癌。其他ICl联合化疗土贝伐珠单抗一线治疗晚期子宫颈癌的研究也在进行中，阿替利珠单抗vs安慰剂+粕类药物化疗+贝伐珠单抗的随机、对照、双盲In期一线治疗复发、转移性子宫颈癌的研究（NCT03556839）,样本量为404例,预计2023年12月完成。Pr。Igolimab（BCD-IOo）VS安慰剂+粕类药物化疗土贝伐珠单抗的随机、对照、In期临床研究，样本量为316例,预计完成时间2024
35、年12月。共识：基于当前有限数据结果，暂不推荐卡度尼利单抗及其他免疫抑制剂在子宫颈癌中联合应用。证据级别：低专家共识度：强3.2.2 ICI联合小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)药物CLAP研究19为一项卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼二线治疗复发、转移性子宫颈癌的单臂、11期临床研究，纳入45例患者,30例PD-L1阳性，10例PD-L1阴性，总体ORR为55.6%,PD-L1阳性的ORR为69%,PD-L1阴性的ORR为50%。总体mPFS为8.8个月,PD-L1阳性的mPFS未达到PD-LI阴性的mPFS为5.2个月，mOS未到达。3级TRAE
36、率为71.1%,3级irAE率为8.8%o信迪利单抗联合安罗替尼二线治疗PD-L1阳性的复发、转移性子宫颈癌的单臂、11期临床研究2。(ChiCTRI900023015),纳入42例既往至少接受过一次系统性化疗的PD-L1阳性患者,0RR为54.8%,mPFS为9.4个月，mOS为17.4个月25,3级TRAE率为16.7%。鉴于上述研究为口期小样本临床试验，相关循证医学依据并不充分，临床上宜谨慎使用。共识：基于当前数据，暂不推荐ICI联合小分子TKI药物在子宫颈癌中联合应用。证据级别：低专家共识度：强4、卵巢癌免疫治疗临床应用推荐4.1 IQ单药ICI单药治疗复发卵巢癌疗效欠佳，尚无免疫治疗
37、方案获批用于卵巢癌治疗。4.2 免疫联合4.2.1 ICI联合化疗JAVELINOvarian100研究【21及IMagyn050GOG3015/ENGOT-OV39研究2均未获得阳性结果。这两项研究的结果提示现有证据下并不支持在新诊断的卵巢癌患者中使用ICIo4.2.2 ICI联合PARPi2023年6月，美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）公布了奥拉帕利一线治疗卵巢癌的11I期临床DUO-O试验23中期分析结果，DUO-O是一项随机双盲试验，旨在评估度伐利尤单抗联合粕类药物化疗和贝伐珠单抗，随后给予度伐利尤单抗和贝伐珠单抗（伴或不
38、伴奥拉帕尼）维持治疗，在新确诊的无BRCA突变的晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性。结果显示，与对照组（化疗+贝伐珠单抗）相比，奥拉帕尼、度伐利尤单抗、化疗和贝伐珠单抗联合疗法能够在统计学与临床上显著改善患者的无进展生存期。表明新诊断的晚期卵巢癌联合免疫治疗、贝伐珠单抗及PARPi可能获得新的突破，有望第一次把ICI联合治疗写入卵巢癌诊治指南。4.2.3 双ICl联合CTLA-4/B7和PD-1/PD-L1是两种最具代表性的免疫检查点途径,它们在T细胞活化的不同阶段负性调节T细胞免疫功能。与单独的PD-1抑制剂相比，针对PD-1和CTLA-4的双重检查点抑制已显示出增强的临床前及临床抗肿瘤活性12
39、4-29o美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项随机11期临床研究【3。】结果显示，对于持续性或复发性卵巢癌患者，与单药纳武利尤单抗相比，接受纳武利尤单抗联合CTLA-4抗体伊匹木单抗(ipilimumab)的缓解率更高，mPFS更长(尽管有限)，单药纳武利尤单抗和联合组的mPFS分别为2.0和3.9个月，且联合使用的毒性与既往报道的相当。4.3 ACT一项采用肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocyte,TIL)疗法治疗6例粕类药物耐药卵巢癌患者的初步研究1311结果显示，4例患者疾病稳定(stabledisease,SD)3个月，2例患者SD5个月，其中5例患者的靶病
40、灶有所减少，进展主要是由于出现新病灶，而靶病灶总体上保持稳定或消退。一项探索6B11-OCIK过继性细胞治疗粕类药物耐药、复发或难治性卵巢癌的初步安全性和潜在疗效的研究32结果显示，3例粕类药物耐药复发或难治性卵巢癌患者中，1例为SD,2例为PR;2例患者出现潜在的药物相关1级和2级虚弱，未观察到其他AEo这些小样本的初步临床研究结果提示ACT治疗卵巢癌的耐受性良好，毒性可控，可行性尚可，具有潜在的临床疗效，但仍需进一步研究确定疗效及获益人群。4.4 肿瘤疫苗SOV01是一项评估卵巢癌树突状细胞疫苗DCVAC/OvCa联合一线标准化疗应用于减瘤手术后新诊断上皮性卵巢癌患者的随机、开放、三臂多中
41、心II期临床试验33,共纳入99例患者分为3组：A组患者接受DCVAC/OvCa疫苗与化疗（卡粕和紫杉醇）同时治疗，B组患者接受化疗（卡粕和紫杉醇）与DCVAC/OvCa疫苗序贯治疗,C组患者仅接受化疗（卡粕和紫杉醇），结果显示，化疗后序贯使用DCVAC/OvCa疫苗，患者的mOS最长,疗效最好,3组的mPFS分别为18.3、24.3和18.6个月。随后，研究者针对DCVAC/OvCa疫苗与化疗序贯治疗进行了SOV02试验34,共纳入71例患者，39例患者接受DCVAC/OvCa疫苗与化疗序贯治疗，其中32例患者完成了治疗并获得了可观察的数据，另有32例患者仅接受卡粕联合吉西他滨的化疗，结果显
42、示，DCVAC/OvCa组的mPFS为11.3个月，mOS为35.5个月；化疗组的mPFS为10.1个月；mOS为22.1个月;DCVAC/OvCa组的mPFS及mOS比化疗组分别延长了1.2和13.4个月。DCVAC/OvCa组患者的2年OS率为72.4%;化疗组患者仅为40.9%o肿瘤疫苗具有潜在的临床疗效，但仍需进一步研究确定其疗效。共识：基于当前数据，尚无免疫治疗有效方案推荐用于卵巢癌治疗。证据级别：极低专家共识度：强5、其他妇科恶性肿瘤免疫治疗5.1 外阴、阴道癌IQ在外阴、阴道癌中相关研究较少。KEYNOTE158外阴癌队列共入组101例晚期患者,ORR为10.9%,mPFS为2.
43、1个月，mOS为6.2个月，中位持续缓解时间(mediandurationofresponselmD0R)为20.4个月【35。一项评估纳武利尤单抗在HPV阳性的复发、转移性子宫颈癌、外阴癌或阴道癌的临床试验，包括5例外阴或阴道癌，使用纳武单抗240mg每2周静脉注射，中位随访时间31周。阴道/外阴癌的客观有效率为20.0%(95%CI:0.5-71.6)36。共识：推荐帕博利珠单抗用于TMB-H.PDL1阳性或dMMR/MSH-H外阴癌二线或后线可选择治疗；纳武利尤单抗用于HPV相关肿瘤。证据级别：低专家共识度：弱5.2 外阴阴道黑色素瘤免疫治疗在黑色素瘤的治疗中占有重要地位，免疫治疗联合化
44、疗的有效率明显高于单纯化疗和单纯免疫治疗。生殖道黑色素瘤应用IQ治疗研究有限，往往借鉴皮肤型黑色素瘤治疗经验。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已被美国FDA批准与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联合使用治疗BRAFV600野生型转移性黑色素瘤患者。另外，伊匹木单抗或纳武利尤单抗可用于区域淋巴结转移或1mm的微转移的黑色素瘤术后辅助治疗。首个国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗被中国国家药品监督管理局批准用于既往接受全身系统性治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤137Ie对初诊黑色素瘤患者建议进行C-KIL)尸和NRAS基因检测【38-39,其检测结果可指导预后预测、分子分型和晚期治疗。外阴/阴道黑色素瘤中BRA
45、F./V/?/S基因突变率很低，U-QT基因突变则更为常见。8/?/尸突变阳性者可从BRAF抑制剂维莫非尼(Vemurafenib)治疗中获益，突变阴性者可选用PD-1抑制剂。共识：推荐帕博利珠单抗、纳武利无单抗和(或)伊匹木单抗用于治疗不可切除或转移性外阴/阴道黑色素瘤患者；推荐特瑞普利单抗、普特利单抗用于经全身治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。证据级别：低专家共识度：强5.3 妊娠滋养细胞肿瘤免疫治疗与临床应用Trophimmun研究【如是第一项前瞻性、单臂、多中心的！期临床研究,对单药化疗耐药的GTN患者，每2周静脉注射avelumab治疗，直至人绒毛膜促性腺激素(humanch
46、orionicgonadotrophin,hCG)正常，然后巩固3个周期。在纳入的15例患者中,8例(53.3%)在中位9个周期后hCG降至正常，中位随访时间19个月没有复发。CAP01研究【41】是用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗复发/耐药妊娠滋养细胞肿瘤的11期单臂临床研究,20例患者的ORR为55%(95%CI:32-77),其中10例获得CR(50%;95%Q:2773),rPFS为9.5个月（95%CI:NR-NR）;mOS尚未达到。其中5例（71%）再接受入组前未能成功的化疗方案仍能达到CR,提示免疫检查点抑制剂联合抗血管生成可能会调节患者的免疫系统，从而改善化疗的敏感性【41】。探索新的免疫检查点抑制剂以及免疫治疗联合其他治疗，降低化疗的不良反应是滋养细胞肿瘤治疗的新趋势（表4）。共识：推荐对化疗耐药/复发的妊娠滋养细胞肿瘤患者个体化挽救治
