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1、最新嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国专家共识为了进一步规范我国血液科医师对嗜酸粒细胞增多症患者的临床诊治，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，在广泛征求国内专家意见基础上，最终达成了嗜酸粒细胞增多症的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面的共识。一、定义和分类1 .嗜酸粒细胞增多症（Eosinophilia）:外周血嗜酸粒细胞绝对计数0.510e9Lo2 .高嗜酸粒细胞增多症（HypereosinophiIiazHE）:外周血2次检查（间隔时间1个月）嗜酸粒细胞绝对计数1.510e9L和（或）骨髓有核细胞计数嗜酸粒细胞比例20%和（或）病理证实组织嗜酸粒细胞广泛浸润和（或）发现嗜
2、酸粒细胞颗粒蛋白显著沉积（在有或没有较明显的组织嗜酸粒细胞浸润情况下3 .HE的分类：分为遗传性（家族性）HE（HEFA1继发性（反应性）HE（HER）、原发性(克隆性)HE(HEN)和意义未定(特发性)HE(HEUS)的四大类。(1)HEFA:发病机制不明，呈家族聚集，无遗传性免疫缺陷症状或体征，无HER和HEN证据。(2)HER:主要可能原因有：过敏性疾病：如哮喘、异位性皮炎、花粉症等；皮肤病(非过敏性)：Wells综合征等；药物：包括抗生素和抗痉挛剂；感染性疾病：寄生虫感染和真菌感染等；胃肠道疾病：嗜酸细胞性胃肠炎、肠道炎症性疾病、慢性胰腺炎、乳糜泄等；脉管炎：ChUrg-StraUSS
3、综合征、结节性多动脉炎等;风湿病：系统性红斑狼疮、Shulman病、类风湿性关节炎等;呼吸道疾病：Lbeffler综合征、过敏性支气管肺曲霉菌病等；肿瘤：实体瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病（嗜酸粒细胞为非克隆性系统，的巴大细胞增多症（嗜酸粒细胞为非克隆性）等；其他：慢性移植物抗宿主病、Gleich病等。4 3）HEN:是指嗜酸粒细胞起源于血液肿瘤克隆。主要包括：髓系和淋系肿瘤伴PDGFRA.PDGFRBsFGFR1重排或PCMl-JAK2、ETV6-JAK2或BCR-JAK2融合基因;慢性嗜酸粒细胞白血病-非特指型（CEL-NOS）,包括那些伴ETV6-ABL1xETV6-FLT3或其他激酶融
4、合基因；不典型慢性髓性白血病伴嗜酸粒细胞增多（aCML-Eo）;慢性粒单核细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多（CMML-Eo）;慢性髓性白血病加速期或急变期（偶见）;其他骨髓增殖性肿瘤急变期（偶见）；急性髓系白血病伴嗜酸粒细胞增多（AML-EO）,特别是伴t（8;21）（q22;q22）或inv（16）（p13.1q22）（仅彳禺见）;急性淋巴细胞白血病，如果证实嗜酸粒细胞来源于恶性克隆；系统性肥大细胞增多症（嗜酸粒细胞证实为克隆性15 4）HEUS:查不到上述引起嗜酸粒细胞增多的原发或继发原因。4.HE相关的器官受损：器官功能受损，伴显著的组织嗜酸粒细胞浸润和（或）发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白广泛沉积（在
5、有或没有较显著的组织嗜酸粒细胞浸润情况下）且至少有以下1条：纤维化（肺、心脏、消化道、皮肤和其他脏器组织）；血栓形成伴或不伴栓塞;皮肤（包括黏膜）红斑、水肿/血管性水肿、溃疡、瘙痒和湿疹；外周或中枢神经系统疾病伴或不伴慢性或反复神经功能障碍。二、诊断程序通过仔细询问病史、查体，以及相关实验室检查，明确导致嗜酸粒细胞增多症的可能原因，并评价可能的嗜酸粒细胞相关终末器官受损或功能异常。1 .病史询问时应仔细询问有无过敏性疾病、有无皮疹或淋巴结肿大史、有无心肺和胃肠道症状。有无发热、盗汗、体重下降、瘙痒和酒精诱导的疼痛等体质性症状。详细询问旅游史，特别是有无热带地区旅游史。2 .所有嗜酸粒细胞增多症
6、患者均应进行以下常规实验室检查：全血细胞计数和外周血涂片分类计数；常规生化检查，包括肝、肾功能，电解质和乳酸脱氢酶；红细胞沉降率和（或）C反应蛋白;血清VitBI2。3 .那些无症状且仅轻至中度嗜酸粒细胞增多嗜酸粒细胞绝对计数(0.515)X10e9Lr可以暂不进行进一步检查。4 .有全身症状或持续性嗜酸粒细胞增多(嗜酸粒细胞绝对计数1.510e9L)伴或不伴有可疑器官受损，首先应进行以下检查，确定或排除可能的继发原因。(1)考虑过敏原因：血清IgEz变应原特异的IgE,特异过敏症的皮肤针刺实验。(2)考虑非过敏性皮肤原因：皮肤活检。(3)考虑感染原因：大便寄生虫和虫卵镜检，可疑感染寄生虫的血
7、清学实验,HIV和人类T细胞亲淋巴病毒I型(HTLV-1(4)考虑胃肠道原因：上胃肠道内镜，小肠镜或肛肠镜检查，血清淀粉酶，乳糜泻相关自身抗体的血清学检测。(5)考虑结缔组织病:抗核抗体(ANA)或抗双链NDA抗体(dsDNA),瓜氨酸环肽(CCP)抗体。(6)考虑血管炎：抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA),HBVxHCV、HlV、CMV和B19病毒的血清学检测。(7)考虑呼吸疾病：影像检查，支纤镜。5 .无明确继发原因且嗜酸粒细胞增多(嗜酸粒细胞绝对计数1.510e9L)患者，应考虑血液系统恶性肿瘤伴克隆性嗜酸粒细胞增多，为确定或排除可能疾病，应进行以下检查：骨髓穿刺涂片分类计数；骨髓活检活组
8、织切片病理细胞学分析；FlSH或RT-PCR检测FIP1L1-PDGFRA融合基因；染色体核型分析；血清肥大细胞胰蛋白酶；T细胞免疫表型分析TCR基因重排；如果染色体核型分析示有累及4q12(PDGFRA5q31-33(PDGFRB8P11-12(FGFR19p24(JAK213q12(FLT3)或其他酪氨酸激酶基因位点的染色体易位则应采取RT-PCR或测序方法确定相关融合基因。6 .如果有可疑嗜酸粒细胞增多所致的器官受损,应进行受累器官的评估。(1)心脏评估：X线胸片，心电图，超声心动图，血清肌钙蛋白To(2)肺脏评估肺活量测定,血氧饱和度和一氧化碳肺转移因子(TLCO(3)无缘无故的血栓事
9、件应记录为一种嗜酸粒细胞相关的组织损害。(4)有终末器官受损的患者，随访期间器官功能的监测频度依器官受损的严重程度和广度和(或)嗜酸粒细胞增多症的恶变来加以判定。三、诊断标准1 .引起继发性嗜酸粒细胞增多症原发病的诊断参考相应诊断标准。2 .aCML-Eo.CMML-Eo、AML-Eo和肥大细胞增多症的诊断参考相应诊断标准。3 .伴有PDGFRAxPDGFRBx或FGFR1重或PCMl-JAK2和嗜酸性粒细胞增多的髓系/淋系肿瘤各亚型诊断标准（WHO2016）4 .CEL-NOS诊断标准（WHO2016）:CEL-NOS的诊断需满足以下5条：有嗜酸粒细胞增多（嗜酸粒细胞绝对计数1.510e9L
10、不符合BCR-ABL（+）慢性髓性白血病、真性红细胞增多症（PV1原发性血小板增多症（ETX原发性骨髓纤维化（PMFI慢性中性粒细胞白血病（CNL）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和不典型慢性髓性白血病（aCML）的WHO诊断标准。无PDGFRA、PDGFRB和FGFRl重排无PCM1-JAK2xETV6-JAK2或BCRJAK2融合基因。夕卜周和骨抽始细胞比例20%、无inv（16）（p13.1q22）t（16;16）（p13;q22X无其他AML的诊断特征。有克隆性染色体或分子遗传学异常或原始细胞外周血原始细胞2%或骨髓原始细胞5%。5.特发性高嗜酸粒细胞增多综合征（HES）诊断标准（W
11、HO2016）:(1)除外以下情况:反应性嗜酸粒细胞增多症；淋巴细胞变异型嗜酸粒细胞增多症(产生细胞因子，免疫表型异常的T细胞亚群)；CEL-NOS;WHo标准可确诊的髓系肿瘤(如MDS.MPN.MDSMPNxAML)伴嗜酸粒细胞增多；伴有PDGFRA、PDGFRBsFGFR1重排或PCM1-JAK2嗜酸性粒细胞增多相关的MPN或AMLALLo(2)嗜酸粒细胞绝对计数1.510e9L持续6个月，且必须有组织受损。如果没有组织受损，则诊断特发性高嗜酸粒细胞增多症。四、治疗继发性嗜酸粒细胞增多症主要是针对原发病的治疗。原发性和特发性嗜酸粒细胞增多症一般以重要器官受累和功能障碍作为主要治疗指征。由于
12、外周血嗜酸粒细胞绝对计数不一定与终末器官受损成正比，因此，如果没有明确的器官受累和功能障碍，迄今尚无何时及是否需要治疗的共识。嗜酸粒细胞增多症治疗的目的是降低嗜酸粒细胞计数和减少嗜酸粒细胞介导的器官功能受损。1 .紧急处理当有严重的或致命性器官受累，特别是心脏和肺，应进行紧急处理。首选静脉输注甲泼尼龙1mg(kgd)或口服泼尼松(0.51.0)mg(kgd)o如果嗜酸粒细胞极度增多，应同时给予别瞟吟醇。12周后逐渐缓慢减量，23个月减量至最少维持剂量。2 .HEN的治疗(1)FIP1L1-PDGFRA(+)患者(包括急性白血病)：首选伊马替尼，起始剂量为100mg/d,如疗效不佳，可加大剂量至
13、400mg/d,直至达完全临床、血液学和分子生物学缓解。维持治疗尚无共识，可继续维持原剂量，或改为隔日1次或每周1次给药，以维持临床完全缓解及嗜酸粒细胞绝对计数在正常范围。已有PDGFRA基因突变(常见突变为T674I)导致伊马替尼耐药的报道。(2)PDGFRB重排或ETV6-ABL1融合基因(+)患者：首选伊马替尼，起始剂量为400mgdoETV6-FLT3融合基因(+)患者可考虑选用舒尼替尼或索那菲尼治疗。治疗期间通过分子检测调整治疗方案。(3)JAK2重排或PCM1-JAK2(+)患者:可选用芦可替尼治疗，剂量依据血小板计数调整。起效患者的疗效维持时间一般较短。(4)可能对靶向治疗药物无
14、效的分子和细胞遗传学异常AML患者，应采用AML诱导方案治疗。(5)其他血液系统肿瘤患者应采用针对血液系统肿瘤的治疗。如果有嗜酸粒细胞增高相关的器官受损和功能障碍，应同时给予泼尼松治疗。3 .HEUS的治疗一线治疗首选泼尼松1mg(kgd)口服，12周后逐渐缓慢减量，23个月减量至最少维持剂量。若减量过程中病情反复，至少应恢复至减量前用药量。完全和部分缓解率为65%85%治疗1个月后如果嗜酸粒细胞绝对计数1.510e9L或最低维持剂量10mgd,则应改用二线治疗。二线治疗药物选择包括:伊马替尼：400mgd,46周后无效则停用；干扰素：剂量选择尚无共识，一般为(100-500)IU(m2d),需数周后方可起效；环抱素A:文献报道剂量150500mg/d不等；硫嗖瞟聆：推荐起始剂量为13mg(kgd),肝、肾功能不全患者应选择较低起始剂量，依患者临床和血液学反应调整剂量；羟基服：0.53.0gd,可单用或与干扰素联合使用；单克隆抗体MePoliZUmab、ReslizumabxAIemtUZUmab等。4 .造血干细胞移植FGFR1重排(+CEL-NOSx难治性或对治疗药物不能耐受的HEUS患者，如果有合适供者且患者一般状况允许，应考虑造血干细胞移植。
