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1、最新成人系统性大细胞增多症诊断与治疗中国指南（2022年版）系统性三大细胞增多症（systemicmastocytosis,SM）是一种具有独特病理、临床特征和分子表达的髓系肿瘤类型。长期以来，其诊断和治疗尚未得到国内血液病同行的足够重视。为了进一步推广我国SM的规范化临床诊治流程，由中华医学会血液学分会实验诊断学组和中国肥大细胞增多症协作网络工作组牵头，在广泛征求国内专家意见的基础上，制订了本指南。一、定义1.肥大细胞增多症是异常肥大细胞在一个或多个组织器官中浸润导致的一种罕见的异质性肿瘤。根据第五版世界卫生组织（WHO）分类标准，肥大细胞增多症可分为三个疾病亚型皮肤型肥大细胞增多症（CMS
2、M和肥大细胞肉瘤（MCS）川。2.SM是侵袭的巴大细胞在真皮组织以外的一个或多个组织、器官或系统的克隆性增殖，并释放大量的血管活性介质，引起多器官功能障碍，常见的受累部位包括骨髓、皮肤、脾脏、淋巴结、肝脏和（或）单核-巨噬细胞系统，约占肥大细胞增多症的10%2.二、诊断程序1 .病史采集：详细的病史采集和体格检查对明确病因、评价肿瘤负荷及脏器受累情况极其重要。明确既往有无肥大细胞活化的症状，包括是否有皮脚巴大细胞增多的症状，是否有过敏性疾病、淋巴结肿大、关节肌肉疼痛、心肺和胃肠道症状，是否有乏力、发热、出汗、瘙痒、体重下降和酒精相关疼痛等介质症状。2 .SM临床表现：包括全身症状、肥大细胞活化
3、症状(介质导致的症状)、相关疾病症状以及体征：(1)全身症状：发热、疲劳、体重减轻、盗汗等。(2)肥大细胞活化症状：过敏反应；乏力；眩晕、晕厥/昏迷；皮肤：面部、颈部和胸部皮肤潮红，瘙痒伴或不伴皮疹，尊麻疹伴或不伴血管性水肿；胃肠：胃部不适、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、胃食管反流病；神经精神：头痛、脑雾、认知障碍、焦虑、抑郁、记忆力减退、注意力不集中；心血管：心率快、胸痛、低血压、高血压、血压不稳定；呼吸：喘息和气短；骨骼肌肉：骨骼肌肉疼痛、骨质硬化、骨质减少、骨质疏松；鼻喉：鼻痒、鼻塞、喉咙发痒和肿胀。(3)相关疾病症状：部分患者存在血液系统疾病相关症状。(4)体征：肝肿大、脾肿大和淋巴结
4、肿大等。（5）B-发现和C-发现3（表1）:B-发现提示：肥大细胞负荷高，肿瘤进展累及多系造血，但没有器官功能障碍；C-发现提示：肥大细胞浸润造成的器官功能损害（尽量行活检证实系统，的巴大细胞增多症（SM）的B-发现（疾病负荷）和C-发现（器官受累）3 .实验室检查：（1）血液学检查：可见贫血、白细胞增多、单核细胞增多、中性粒细胞减少和血小板减少等,嗜酸性粒细胞增多亦较常见。肥大细胞白血病（MCL）患者外周血可检出肥大细胞。（2）血清类胰蛋白酶：类胰蛋白酶从分泌颗粒中大量释放是肥大细胞脱颗粒的特征。基线血清总类胰蛋白酶持续高于20ng/ml是诊断SM的次要标准。SM合并相关血液肿瘤（SM-AH
5、N）和侵袭性SM（ASM）患者的血清类胰蛋白酶水平多显著升高（200ng/ml当同时诊断髓系肿瘤时，基线血清总类胰蛋白酶水平不适用于SM标准。（3）骨髓形态学检查：正常肥大细胞呈圆形、卵圆形，胞核居中，胞质颗粒充盈；不典勖巴大细胞可呈梭形、偏位核,胞质颗粒减少；幼稚K大细胞呈锯齿状、分叶状核，原始肥大细胞胞质中可见异染颗粒。应明确异常肥大细胞占全部肥大细胞的百分比，穿刺标本应关注相关血液肿瘤(AHN)的特征。(4)骨髓组织病理学：应对肥大细胞聚集程度进行判定，关涉巴大细胞浸润方式(多灶性致密浸润或弥散性间质浸润)o免疫组织化学标记应包括类胰蛋白酶、CDll7、CD25、CD2和CD30。类胰蛋
6、白酶阳性是肥大细胞的特异性抗原标记，但类胰蛋白酶和CD117不能区分正常和肿瘤性肥大细胞。CD30在大多数SM患者的肿瘤性大细胞中表达，在其他髓系肿瘤中未发现。(5)流式细胞术：CDl17、CD25、CD2和CD30是流式细胞术检测SM的标准标志物.CD2和CD25的异常表达有助于鉴别SM中的肥大细胞与正常肥大细胞和反应性肥大细胞。(6)细胞遗传学检查：应采用G显带或R显带技术进行核型分析。目前SM的细胞遗传学研究数据较少。来自美国梅奥诊所348例SM的数据显示，15%的SM患者可检出核型异常惰性系统，的巴大细胞增多症(ISM)核型异常检出率为6%,SM-AHN核型异常检出率为26%,ASM核
7、型异常检出率为8%5o(7)分子学检查：KIT突变阳性为SM次要诊断标准之一。90%以上的SM患者可检出KFT基因突变，以KITD816V突变最为常见，其他常见异常类型包括KITD816HYxN822K等。此外进展型SM还可检出TET2、SRSF2xCBLASXL1、RUNX1、EZH2、RAS等基因突变。三、诊断SM可分为骨厥巴大细胞增多症(BMMXISMs冒烟型系统性肥大细胞增多症(SSM1ASM、SM-AHN和MCL六个亚型(图1ISM需满足主要标准和1项次要标准或同时满足3项次要标准。1.BMM:(1)符合SM的诊断标准；(2)无B-发现;(3)无C-发现；(4)无人如、MCL的证据；
8、(5)髓外器官中无肥大细胞致密浸润；(6)基线血清类胰蛋白酶水平125ng/ml;(7)无皮肤损害。2.ISM(ISM包括典型ISM及不伴有皮肤浸润的ISM):(1)典型ISM:符合SM的诊断标准；有1项B-发现；无C-发现；无AHN、MCL证据;有典型皮肤损害。对于伴有皮肤损害，而未能进行骨髓检查的成人患者，皮肤肥大细胞增多(MIS)可作为临时诊断,这类患者表现为皮肤损害、Daier,s征阳性,皮肤或外周血KIT突变可为阳性或阴性，不伴其他SM的器官损害。对于有肥大细胞脱颗粒症状并伴有克隆性/肿瘤性肥大细胞即KIT突变和(或)CD25表达的患者，如果不符合SM标准(仅满足1到2个次要标准，且
9、无皮肤受累)，考虑为“诊断前ISM(pre-diagnosticISM)或“单克隆肥大细胞活化综合征(MMAS)”，其血清类胰蛋白酶水平多正常或轻度升局I。(2)不伴有皮肤浸润的ISM:符合SM的诊断标准;有1项B-发现和(或)基线血清类胰蛋白酶水平125ng/ml和(或)髓外器官中肥大细胞致密浸润；无C-发现；无AHN、MCL证据;无皮肤损害。3.SSM:(1)符合SM的诊断标准；(2)有2项B-发现；(3)无C-发现;(4)无AHN、McL证据。4 .ASM:(1)符合SM的诊断标准；(2)有1项C-发现；(3)不符合MCL的诊断标准；(4)通常无皮肤损害。根据既往有无肥大细胞肿瘤病史分为
10、原发性ASM与继发性ASMo5 .SM-AHN:(1)符合SM的诊断标准；(2)符合相关血液M瘤的诊断标准(除外BMM合并的工期外周淋巴结或单个器官淋巴瘤根据SM不同亚型，可分为BMM-AHNsISM-AHNxSSM-AHNxASM-AHN和MCL-AHN;根据AHN不同类型，可以分为SM-AMLxSM-CMMLxSM-ALLSM-MM等。在SM-AHN中肥大细胞浸润可能被AHN细胞浸润掩盖,因此SM-AHN诊断常在细胞消减后才可确立。因此对于伴有KrrD816V突变的髓系肿瘤患者建议在细胞消减后再次进行SM的诊断。6.MCL:（1）符合SM的诊断标准；（2）骨髓活检示不典型、幼稚肥大细胞弥漫
11、浸润（常致密浸润）；（3）骨髓涂片示肥大细胞20%;（4）通常无皮肤损害。MCL亚型包括：急性MCL（1个C-发现）与慢性MCL（无C-发现）;原发性MCL与继发性MCL（继发于其他SM亚型甚至肥大细胞肉瘤）；白血病性MCL（外周血白细胞中肥大细胞10%）与非白血病性MCL（外周血白细胞中肥大细胞10%,更为常见）；MCL-AHN与MCL不伴AHN。此外，分化良好的SM（WDSM）是一种可发生在任何SM亚型中的形态学模式，其特征是圆形和颗粒丰富的肥大细胞明显浸润骨髓。在多数WDSM患者中，未检测到KIT密码子816突变,肿瘤曲巴大细胞的CD25和CD2通常为阴性，而CD30为阳性。四、预后和危
12、险分层：1 .不良预后因素：(1)临床/实验室因素：进展型系统性肥大细胞增多症AdvSMI包括ASM、SM-AHN.MCL);高龄、体重减轻、贫血、血小板减少、低白蛋白血症和骨髓原始细胞增多(5%);嗜酸性粒细胞增多a;脾大；碱性磷酸酶水平升高；血浆IL2RWCD25水平升高9。(2)细胞遗传学/分子学因素：不良预后核型(单体7或复杂核型)10；Krr-D816V突变多系受累；非KIT-D816V突变基因的数目；(4)SRSF2ASXL1RNX1(S/A/R)或EZH2/ASXL1/CBL突变b注：aKITD816V突变阴性或有嗜酸性粒细胞增多表现且携带FIP1L1-PDGFRA融合基因的患者
13、预后良好；bASXL1和CBL突变对晚期SM患者生存不良有独立预测作用。2 .危险分层：(1)肥大细胞增多症国际预后评分系统(InternationalPrognosticScoringSystemForMastocytosis,IPSM)适用于所有SM患者的危险度分层。(2)梅奥联盟预后系统(MayoAlliancePrognosticSystem,MAPS)适用于所有肥大细胞增多症患者的危险度分层。(3)AdvSM的突变校正危险度评分(Mutation-AdjustedRiskScore,MARS)适用于AdvSM患者的危险度分层。五、治疗1.肥大细胞活化症状的抗介质治疗11：（1）避免诱
14、因；（2）局部应用润肤霜或色甘酸钠护理皮肤；（3）孤立肥大细胞瘤可考虑手术切除（例如：屈侧、足底、手掌或头皮的病变）；（4）严重或危及生命的症状可应用抗组胺药、抗白三烯药物、皮质类固醇激素。2 .慢性大细胞介质相关症状的逐步预防性治疗：如出现皮肤、胃肠道、神经系统、心血管系统、呼吸系统及眼鼻等慢性介质症状，可以采用逐步预防治疗：局部应用色甘酸钠（1%4%膏/软膏酮替芬、阿司匹林、白三烯受体拮抗剂、质子泵抑制剂、Hl和H2受体阻断药、奥马珠单抗（OmaliZUmab皮质类固醇激素。3 .过敏反应的紧急治疗（包括膜翅目毒液过敏反应）：系统性尊麻疹可应用抗组胺药；系统性尊麻疹急性发作反应且继发其他器
15、官受累（如气道、胃肠、神经、心血管）或急性过敏反应合并危及生命的症状（低血压、喉头水肿、血流动力学障碍、氧饱和度下降、癫痫）时,立即应用肾上腺素（0.30.5mg齐IJ）肌肉注射（在临床没有改善的情况下每5min重复3次)在肌肉注射3剂肾上腺素后可静脉注射肾上腺素。4 .骨量减少/骨质疏松的治疗。5 .传统治疗：(1)羟基眠：作用原理主要在于骨髓抑制作用，对肥大细胞无实质性作用。(2)干扰素-:可改善肥大细胞脱颗粒症状，减少骨髓肥大细胞浸润，改善肥大细胞增多症相关腹水/肝脾肿大、血细胞减少、皮疹和骨质疏松。主要反应率为20%30%;联合皮质类固醇(泼尼松)可改善其疗效和耐受性。(3)克拉屈滨(
16、2-CdA):克拉屈滨对肥大细胞肿瘤的治疗作用已被体内外研究所证实。美国梅奥诊所的一项临床研究显示，克拉屈滨治疗SM的平均起效时间为11(3-74)个月，总反应率为55%0注：克拉屈滨和聚乙二醇干扰素-2a一般只推荐用于进展型SM患者。但是当患者有严重难治性的介质症状或对抗介质治疗或双瞬酸盐无效的骨病，在ISM或SSM患者中也可能有效。6 .靶向治疗12:近年来，靶向KIT的小分子激酶抑制剂的疗效令人鼓舞。(1)阿伐替尼(Avwritinib,BLU-285):阿伐替尼可强双高选择性地抑制KITexon17活化环突变(包括KITD816V)和PDGFRA类似突变(包括18号外显子的D842V)
17、获FDA批准用于治疗成人AdVSM患者，推荐剂量为200mg/d,口服给药。I期EXPLORER试验表明，48例可评估的AdvSM患者的总反应率(ORR)为77%,其中85%的肿瘤患者骨髓肥大细胞被清除，92%的患者KITD816V突变水平降低50%。11期PATHFINDER试验的中期分析包括32例可评价的AdvSM患者QRR为75%,同时患者的肥大细胞疾病负荷客观指标也显著降低；3级以上中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的发生率分别为24%、16%和16%。最常见的3级以上非血液学不良事件为外周/眶周水肿，发生率为3%(2)瑞派替尼(Ripretinib,DCC-2618):11型激酶开
18、关口袋调控抑制剂能有效抑制对常规激酶抑制剂耐药的KIT基因17号外显子突变。一项针对瑞派替尼在AdvSM患者中的安全性和耐受性(NCT02571036)的I期爬坡试验临床研究正在进行。(3)米除妥林(Midostaurin):可靶向野生型和突变型KIT,两项临床研究的数据显示晚期SM患者的ORR为60%。米D朵妥林的起始量为100mg,每日2次(不能耐受者减量至50mg,每日2次)，随餐服用。米除妥林与强CYP3A抑制剂联合使用可能会增加米口朵妥林的浓度。(4)其他酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼、达沙替尼和马赛替尼(Masatinib)对KIT基因常见的D816V突变无效。7 .异基因造血干
19、细胞移植(allo-HSCT):all。-HSCT是目前唯一可以根治SM的治疗方式，对于AdVSM患者应评估allo-HSCT的可行性。一项国际多中心回顾性临床研究显示，AdvSM患者接受allo-HSCT后3年总生存率57%其中SM-AHN为74%ASM为43%,McL为17%13.8.SM各亚型的治疗：系统，的巴大细胞增多症(SM)各亚型治疗流程(1)无症状惰性BMM/ISM/SSM:可进入临床试验或观察随访直到出现症状；(2)有症状BMM/惰性ISM/SSM:可进入临床试验或抗介质治疗肥大细胞活化症状,评估治疗反应不充分、反应丧失或进展为AdvSM者，可参照AdVSM的治疗；(3)ASM:首选临床试验或阿伐替尼/米除妥林靶向治疗或allo-HSCTf其他可推荐包含克拉屈滨的方案、长效干扰素PEG-IFN邂合或不联合泼尼松，若KITD816V阴性可选用伊马替尼；(4)SM-AHN:以SM和AHN哪部分更需要治疗为原则，若SM更需要治疗,参照ASM各亚型治疗策略；若AHN更需要治疗,参照AHN指南治疗(包括考虑allo-HSCT及同时治疗SM);若两者都不需要治疗，监测到新的C-发现后进行抗介质治疗。(5)MCL:首选临床试验或阿伐替尼/米除妥林靶向治疗或allo-HSCTz其他可推荐包含克拉屈滨的方案。
