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1、母乳低聚糖在婴幼儿临床中的应用及在中国的展望2024过敏性疾病是全球关注的健康问题。近年来儿童食物过敏性疾病发病率逐年上升，牛奶蛋白过敏（CMPA）作为2岁以下婴幼儿最常见的食物过敏原,在有些调查中的发生率已高达5.7%moCMPA是一种免疫介导的疾病,与免疫系统过度反应（ThI/Th2失衡）、肠道通透性增加和肠道微生物群失调有关。可涉及多器官多系统，如不及时干预，常影响儿童营养与生长发育。注：中国儿童食物过敏和CMPA发病率的时间趋势近年来，不断有新研究发现，母乳中独有的生物活性物质一一母乳低聚糖（HMO）对免疫发育具有多重益处。今年7月，一篇名为母乳低聚糖在婴幼儿临床中的应用及在中国的展望
2、的综述性文章在临床儿科杂志上发表（下简称HMO的临床应用及展望），文章总结了HMO在临床中的应用，为改善婴幼儿的生长发育及未来HMO在中国婴幼儿中的应用提供依据。1母乳低聚糖母乳中独有的重要成分母乳一直被视为婴儿最好的食物，20世纪初，德国-澳大利亚籍儿科医师TheodorEscherich教授和德国儿科医师ErnstMoro证实母乳中的某种糖成分能够影响肠道菌群的发育，从而对婴儿的健康和免疫发育产生积极的影响，该成分被称为HMOoHMO是仅存在于母乳中的碳水化合物，也是母乳中第三大丰富的固体成分，其含量仅次于脂质和乳糖。HMO由5种单体组成，可以组成多种复杂多样的结构，目前已有超过200种不
3、同的HMO从母乳中被分离鉴定出来，2-岩藻糖基乳糖(2-FL)与乳糖-N-新四糖(LNnT)是含量最丰富的两种3。HMO的主要维构2tfLLMnTQOMQMSJM2、母乳低聚糖的四大功能HMO的主要作用可以被归为四大类：HMOS主要有四大功能：协同菌群发展、维持肠道屏障完整性、促进免疫系统发育及大脑发育。母乳中HMoS是影响婴儿肠道菌群组成和稳定的重要因素。早期经母乳喂养的婴儿主要表现出双歧杆菌01、母乳低聚糖是影响婴儿肠道菌群组成和稳定的重要因素HMO的临床应用及展望中指出，HMo大多可以抵抗胃酸和消化酶的降解，并完整地到达婴儿结肠，以此影响肠菌组成及功能。HMOS的组成和分布。大多数HMO
4、S可以抵抗胄酸和消化酶的降解，并可到达大肠进行微生物发酵，最终影响肠菌组成及功能。现有研究表明，双歧杆菌在婴儿利用HMoS中起到关键作用，婴儿双歧杆菌将HMOS引入细胞内进行消化，并允许细胞内的糖醉解酶解构寡糖，使其成为“内食者工反之，“外食者”，诸如两歧双歧杆菌和拟杆菌属，可在细胞福IFHMOS并吸收特定成分。不同的双歧杆菌、拟杆菌和其他的益生菌,例如乳酸杆菌和Akkermnnsi,可以直接或间接地共享HMOS降解产物进行交叉喂养，进而增加肠菌多样性，促进有益菌的生长，也可以减少潜在的肠道力位菌。此外，益生菌通过分泌益生菌还可通过分泌酸性代谢物，如短链脂肪酸(SCFAS),降低肠道内PH值，
5、形成不利于有害菌的生长环境，调节宿主肠道免疫力。HM0的临床应用及展望中一项研究发现4,剖宫产会影响肠道菌群发育，而母乳中的2-FL等HMO可减轻剖宫产对婴儿肠道菌群的影响。eoOS-Eoo JO % Enterobactehsceae Votllanellaceae Lachnospiraceae S Enfarococceceae Bsctorotdacoao Coriobacteriaceae BiMob&deriaccae注4:+母乳中含有大量2，-FL等HMO;-母乳中缺乏或仅有微量2-FL等HMOHM0的临床应用及展望中另一项针对CMPA患儿的研究则进一步表明，HMO这种能够调节肠
6、道菌群并提高SCFAs水平的能力，可以令重度CMPA患儿也获得相同获益。长发育“3GoId等123比较了含两种HMOs（2,-FL和LNnT）的氨基酸配方CMPA患儿生长的影响。研究发现，HMO配方组的婴儿生长发育正常，粪便中的双歧杆菌和短链脂肪酸水平相较于实验前.显著升高，且无耐受和安全性方面的问题。以上实验结果丽HMoS可能对CMPA的患儿生长以及肠道菌群紊乱具有保护作用。2022年一项针对深度水解配方（eHF）的研究也表达出相同的结果5,该项研究发现在为CMPA患儿使用添加2-FL和LNnT两种HMO的eHF至12月龄时，有助调节患儿肠道菌群，减缓其过早向成人型转变。68838 0 G
7、O 0 O()婀卅友菌菌菌菌菌壁线形杆微它厚放变拟疣其FCT-组群 GC 1生命早期微生物群 GC2 GC3 GC4 GCS随月龄变化的撤生物群对照=不添加HMO的深度水解配方 实验=添加HMo的深度水解配方屋3OS世种在丽禽Ia双咖的样本S鬣力*型KY）,KI内的平序MKGel-GC5）力5个季WM9力eMflB-HMO,毋乳何*,CMPA.牛中白即；WROfiAL取洲医竽期30*Grt访;FAAM,食物过9谢*:MWUMann-WhitneyUttf.FCLsMMtt例如nsk不明双；GC*;访而汾涧：Ilft（Vo工欣川东开馅1个月（V1）、K月（V3）U及12个月岬6）.注5:使用用含
8、有HMO的eHF后，可以促进双歧杆菌的富集和变形菌门（大肠杆菌等）减少，帮助逆转肠道菌群失调。对于3月龄前就开始喂养含有HMO的eHF的CMPA患儿，这种效果更为明显。02、母乳低聚糖具有维持肠道屏障完整性的功能肠道屏障是先天免疫的第一道防线，HMO能直接与小肠上皮细胞发生相互作用，并可调控它们的聚糖表达，以此提高细胞屏障功能。HM0的临床应用及展望中提到的一项随机双盲对照研究发现，HMO可以帮助降低婴儿肠道通透性和肠道炎症标志物水平，提升分泌型免疫球蛋白A（SlgA）,对婴儿肠道屏障成熟和免疫防御能力提升发挥一定的作用。道屏障，且其肠菌组成更接近母乳喂养组另一项纳入了296名健康足月儿的随机
9、双盲对照研究也发现，富含唾液酸化HMO3SL的乳清滤出液来源的低聚糖可以帮助降低婴儿肠道通透性和肠道炎症标志物水平，提升分泌型免疫球蛋白A（S加A）,对婴儿肠道屏障成熟和免疫防御能力提升发挥一定的作用坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis,除了这项研究外，2014年的一项研究也证实HMO可以帮助增强肠道免疫屏障功能，该项研究结果显示LNnT和21-FL等HMO可以促进紧密连接蛋白的表达，并增加沿隐窝-绒毛轴的细胞分化，降低跨上皮屏障通透性。coJd bE)secqdsoudWCM注：AP活性是细胞分化的一般标志物，在2000mg/L2-FL处理后，培养物中的AP活性
10、增加了31%除了可以促进肠道免疫功能外，HMO的特殊结构与病原体附着的宿主上皮细胞表面聚糖（受体）相似，HMO的临床应用及展望中指出，HMO可作为一种扮演着抑菌或抑菌递质角色的抗生素，阻止病原体的定植和入侵。灾难性疾病。NEC进展迅速，病死率高，过去数十年间预防和治疗均无明显进展。HMoS作为一种扮演着“抑菌”或“抑菌递质”角色的抗生索，一方面可以阻断病毒、细菌、寄生虫等病原体与上皮细胞表面多襄崩的黏附，阻止病原体的定植和入侵，不仅可以预防肠道感染,也能减少婴儿呼吸道及耳部感染1三HMO的这一益处对CMPA患儿非常重要。此前的研究表明,CMPA患儿相比健康儿童更易感染，而HMO的临床应用及展望
11、中的一项研究证实7,在为CMPA患儿使用添加2二FL和LNnT两种HMO的eHF至12月龄时，CMPA婴儿呼吸道、耳朵和胃肠道感染减少，抗生素和退烧药也有所减少。显著降低，提示其可能通过调节免疫功能和肠道菌群改善过敏另一项随机、多中心的临床研究以200例患CMPA的婴儿为对象，探究了含2种HMOs的深度水解配方奶粉对婴儿生长以及感染的影响，发现含HMO配方奶粉组发生上呼吸道和耳部感染比例低于对照组，且可以维持CMPA患儿的正常生注：使用含两种HMO的eHF后CMPA患儿感染性疾病发病率下降LRTI-下呼吸道感染URTI-上呼吸道感染03母乳低聚糖可直接作用于免疫功能新生儿的免疫系统通常Thl（
12、促炎）活性过低，Th2（抗炎，促进过敏反应）活性过高，这是导致过敏反应发生的重要原因8。此前有研究发现9,从初乳中分离出来的HMO减少了促炎细胞因子的表达,并将Th1Th2细胞因子的平衡转变为更成熟的状态。HMO的临床应用及展望则表明，HMO可以通过招募调节型T细胞，促进新生儿免疫发育。母乳HMOS可以通过促进肠黏膜免疫系统的成熟以及维持新生儿胃肠道上皮屏障的完整性来起保护作用。研究发现HMOS可以增强树突状细胞的功能，进而通过招募调行型T细胞在新生儿免疫系统发育111扮演币:要角色”虽然HMoS的免疫调控作HM0的临床应用及展望中另外一项基于266个母乳样本的研究发现10,有家族过敏史的剖宫
13、产婴儿在接受了含有2-FLHMO的母乳以后，在2岁时发生IgE介导的过敏性疾病比例显著降低。这些研究均提示，HMO可能通过调节免疫功能改善过敏。p=0.02240002FL (mgL)AeSeSPo5)-J=e 山200040006000p0.0065注10:2-FL含量越高，发生IgE介导的过敏性疾病风险越低。04、HMO可促进脑部发育HMO的临床应用及展望表明，HMO可通过脑-肠轴影响大脑发育和功能。多项研究的结果显示，HMO中的2,FL相对更有助于认知发育2。儿脑膜炎的发生HMoS中典型代表成分2二岩藻糖基乳糖(2FL)在HMOS中约占31%,是人乳中相对丰度最高的寡糖。动物研究表明，哺
14、乳期补充2FL的幼鼠在幼年期和成年期的认知功能相较对照组显著升高，此效应可能与脑肠轴有关RZ一项为期两年的临床研究表明,在婴儿1个月接收更高频率的母乳喂养有助于长期认知发育，其中母乳中的2FL相较于其他HMo成分发挥更为重要的作用口刃。多项研究表明,HMoS与婴儿的生长发育密切相关。一项纳入25对母婴的研究检测了母乳成分，3、国家卫健委已批准2种HMO用于多种婴儿配方越来越多的证据表明HMO对婴儿早期的肠菌塑造、肠道及免疫系统发育起着重要作用。近年来，HMO成为国内外母婴营养与健康研究领域中的热点话题，在食品营养领域的重要性不断被印证，其代表成分2-FL和LNnT已相继在欧盟和美国等国家应用于
15、CMPA患儿，安全性与有效性均已获得科学证实。例如2019年的研究证实11,使用添加2,-FL和LNnT两种HMO的eHF喂养，可有效缓解过敏症状，实现婴儿正常成长，且耐受性良好。CoMhs.*nS攵Gt的焊分ML年好5个Mtf便旅及博如, 纫KOlU又存6个月总下倒BKW4啊5函注11：与基线比较，HMe）喂养患儿C。MiSS评分显著降低。NNMOHMO,乳包flr；SD,林W:纥.0Htm为户JlS.y】Y为入缗后IY个月,“人缗个月，”的12月注11：使用含有或不含有HMO的eHF,均可实现正常成长，两组无显著差异。2022年的一项研究则表明12,通过使用添加2,-FL和LNnT两种HM
16、O的氨基酸配方喂养，中重度CMPA患儿耐受性良好。在4个月的研究期间，所有测量参数均正常发展且呈上升趋势。XMO外儿体工押分从0.3】舟星028(MV0HV4)注12:LAZ-年龄别身长Z评分；WAZ-年龄别体重Z评分今年10月7日，我国国家卫生健康委员会官网宣布，2-FL和LNnT这两种HMO已被正式获批，可以作为食品营养强化剂添加在婴儿配方食品、较大婴儿和幼儿配方食品以及特殊医学用途婴儿配方食品中。这意味着中国人工喂养CMPA患儿的营养管理也将在安全有效的基础上,进一步贴近母乳，帮助更多CMPA患儿尽早建立免疫耐受,促进正常生长。小结牛奶蛋白过敏是一种免疫介导的疾病，与免疫系统过度反应(T
17、hI/Th2失衡)、肠道通透性增加和肠道微生物群失调有关。母乳低聚糖在婴幼儿临床中的应用及在中国的展望表明，HMO是母乳中的独特成分，通过建立健康肠道菌群、构建更完善的肠道屏障、防止病原体在肠道粘附间接推动免疫成熟，还可以直接调控免疫，促进Th1Th2向更平衡的方向发展，还具有促进大脑发育的功能。母乳低聚糖在婴幼儿临床中的应用及在中国的展望中的研究证实，添加HMO的深度水解配方和氨基酸配方，可以促进CMPA患儿免疫系统成熟，同时保证低敏性和安全性。国家卫健委已批准2-FL与LNnT这两种HMO作为食品营养强化剂添加在多种婴儿配方中。参考文献：1. MaZ,ChenLfXianR,FangH,W
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