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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】雷贝拉理钠肠溶片（波利特）中文说明书雷贝拉喋钠肠溶片波利特RabeprazoleSodiumEnteric-coatedTabletsLeibeilazuonaChangrongPian【成分】本品主要成份为：雷贝拉喋钠化学名称：2-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基毗端2-基甲亚磺酰基卜：IH-苯并咪睡钠化学结构式：CCH2C0c分子式：Ci8H20N3O3SNa分子量：381.43【性状】本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色至淡黄色。【适应症】胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓一艾氏（Zollinger.EHiSon）综合征
2、。辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌。【规格】IOmg（以Ci8H20N3O3SNa计）【用法用量】胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、卓-艾氏（ZOHinger-EHiSOn）综合征通常，成人每次口服本品IOmg,每日1次；根据病情也可每次口服20mg,每日1次。在一般情况下，胃溃疡和吻合口溃疡的疗程不超过8周，十二指肠溃疡的疗程不超过6周。反流性食管炎通常，成人每次口服本品IOmg,每日1次；根据病情也可每次口服20mg,每日1次。在一般情况下，反流性食管炎的疗程不超过8周，对于持续发作和复发性反流性食管炎的维持治疗，每次口服本品IOmg,每日1次。辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡
3、患者根除幽门螺旋杆菌通常，成人每次同时口服本品IOmg、阿莫西林750mg、克拉霉素200mg,每日2次，连续服用7日。克拉霉素剂量可按需要适当增加，最高剂量为每次40Omg,每日2次。注意：对于病情严重及复发性、顽固性病例，建议每次口服本品20mg,每日1次（复发性反流性食管炎的维持治疗除外）。不良反应胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏（Z炎Iinger-ElliSOn）综合征和非糜烂性反流病据报道，在截至上市批准时为止的临床试验中，1992例受试者有241例（12.1%）出现了不良反应（其中包括实验室检查值异常）。主要不良反应如下：丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高报告2
4、9例（1.5%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高报告21例（1.1%）、乳酸脱氢酶（LDH）升高报告18例（0.9%）。在上市后调杳、试验中，7020例患者中有299例（4.3%）报告了不良反应（其中包括实验室检查值异常）.主要不良反应如下：腹泻报告19例（0.3%）、碱性磷酸酶（AlP）升高报告19例（0.3%）、便秘报告16例（0.2%）。辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌在截至上市批准时为止的临床试验中（雷贝拉嚏钠、阿莫西林水合物和克拉霉素的三联用药方案），508例受试者中，有205例（40.35%）报皆了不良反应。主要不良反应如下：腹泻报告93例（18.3%）、软便报告
5、52例（10.2%）、味觉障碍报告25例（4.9%）。在上市后调查中（雷贝拉睫钠、阿莫西林水合物和克拉霉素的三联用药方案），3789例患者中，有166例（4.38%）报告不良反应。主要不良反应如下：腹泻报告66例（1.7%）、皮疹报告22例（0.6%）、味觉障碍报告20例（0.5%）。但在日本尚未进行确定质子泵抑制剂、阿莫西林水合物和甲硝噗三联用药方案不良反应发生率的临床试验。L严重的不良反应休克及类过敏反应：本品可能会引起休克（发病率不明）或类过敏反府（发病率不明）。应密切观察患者，一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。全血细胞减少、粒细胞缺乏症、血小板减少及溶血性贫血：本品可能
6、引起全血细胞减少（发病率不明）、粒细胞缺乏症（发病率不明）、血小扳减少（0.1%）以及溶血性贫血（发病率不明）。应密切观察患者，一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。暴发型肝炎、肝功能障碍及黄疸：本品可能引起暴发型肝炎（发病率不明）、肝功能障碍（0.1%-5%,不含5%）、黄疸（发病率不明）。应密切观察患者，一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。间质性肺炎：本品可能引起间质性肺炎（0.1%）。一旦出现发热、咳嗽、呼吸困难及异常呼吸音（爆裂音），应立即进行胸部X射线或其他检查，停止用药，并采取适当的处理，例如给予笛类皮质激素进行治疗。中毒性表皮坏死溶解（TEN）、史蒂文斯
7、-约翰逊综合征（Stevens-Johnson综合征）和多形性红斑：本品可能引起皮肤病，例如中毒性表皮坏死溶解（TEN）（发病率不明）、史蒂文斯约翰逊综合征（SteVenS-Johnson综合征）（发病率不明）和多形性红斑（发病率不明）。应密切观察患者，一旦出现此类异常，应停止用药，并采取适当的处理。（6）急性肾功能衰竭、间质性肾炎：本品可能引起急性肾功能衰竭（发病率不明）及间质性肾炎（发病率不明）。应注意进行患者肾功能检查（如血尿素氮、肌酊等）。一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。低钠血症：本品可能引起低钠血症（发病率不明）,一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。横
8、纹肌溶解症：本品可能引起横纹肌溶解（发病率不明），并出现肌痛、无力感、肌酸磷酸激酶（CPK）升高、血液或尿液中肌红蛋白的含量升高。一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。2.严重的不良反应（同类化合物）同类化合物（奥美拉嗖）报告了如下不良反应：（1）视力障碍：本品可能引起视力障碍。一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。意识错乱：本品可能引起询妄、行为异常、定向障碍、幻觉、焦虑、易激惹和有攻击性等。一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。其他不良反应胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓艾氏(Zc)HingerEllison)综合征、非糜烂性反流病和预
9、防低剂量阿司匹林治疗相关的胃和十二指肠溃疡复发。在出现下述不良反应时，应根据患者症状采取适当的处理措施。0.15%（不含5%）0.1%发病率不明过敏症皮疹、瘙痒感导麻疹血液臼细胞减少、内细胞增多、嗜酸性粒细胞增多和贫血红细胞减少、嗜中性粒细胞增多和淋巴细胞减少肝脏天冬氨酸获基转移酶(ASn、丙氨酸氨基转移酶(AEr)、碱性磷酸酶(Al-P).Y谷氨酸丙酮酸转氨德(-GTP)、乳酸脱氧解(LDH)升高总胆红素升高心血管系统血压升高、心悸消化系统便秘、腹泻、腹胀、恶心腹稀、咤黄、口藤龙、宝珠第病、目部重逐口科、隹卷不辕、肠漕舌炎、呕吐精神神经系统蜘头晕、眩晕、嗜低3口齿椅、定而障碍澹妄、昏迷其它总
10、胆固醉、甘油三防和血尿素氟(BUN)、蛋臼尿、IillTSH升高r侬爰、麻木、肌眼花、去节痛、an赤血氨由蓼、&保血症;第子女柱电乳房上表中的发生率基于截至上市许可时为止进行的临床试验和上市后调查的结果。辅助用于根除幽门螺旋杆菌在出现下述不良反应时，应根据患者症状采取适当的处理措施。0.15%（不含5%）Y-谷氨酸丙雨酸转氨醉(YTP)升高减性磷酸醉(Al-P)和乳酸脱氧薛(LDH)升高心血管系统心悻、JiI压升高消化系统腹沟、软便、味觉异常、腹痛、腹胀、恶心、便秘、舌炎、胃部不适、肠胃胀气.口渴、口腔炎、胃灼热、唇炎、痛疮、食管炎、食欲不振、肠炎精神神经系统头痛眩晕其它甘油三酯升高面部水肿、
11、倦总想、舌头麻木、发热、蛋白尿、眼内压升高、四肢麻木、尿酸升高、尿的异常、勃起增加上表中的不良反应发生率是根据胃溃疡和十二指肠溃疡患者采用雷贝拉噗钠、阿莫西林方水合物和克拉霉素的三联用药方案进行的上市前和上市后监督的临床试验结果。【禁忌】L对本品任何成份有药物过敏史的患者。2.正在服用硫酸阿扎那韦的患者。【注意事项】1.本品为肠溶衣片，患者注意在服用时不能咀嚼或压碎，应整片吞服,2 .服用本品时有可能掩盖由胃痛引起的症状，故应在确诊为非恶性肿瘤的前提下开始服用本品。3 .对有药物过敏病史、肝功能障碍的患者（有肝硬化患者服药后出现肝性脑病的报告）及老年患者应慎重使用本品。4 .使用本品治疗时应密
12、切观察患者病情，并将用药量控制在治疗所需的最低剂量。由于本品尚无充分的长期使用经验，故不宜用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡的维持治疗。5 .对于反流性食管炎的维持治疗，只适用于复发性和顽固性病例，对无需进行维持治疗的患者应避免使用。当患者饮食和饮酒的生活方式得到改善并在相当长的一段时间没有复发时，应停止用药。在维持治疗期间，建议进行密切监测（例如定期的内窥镜检查）。6 .当本品辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌，对于根除治疗方案中其他药物的药品说明书中所标示的禁忌、慎重用药、严重的不良反应以及其他注意事项，应再次进行检查。7 .幽门螺旋杆菌根除率判定的注意事项：服用质子泵抑制
13、剂（如雷贝拉嚏钠）、抗生素（阿莫西林水合物和克拉霉素）和甲硝嚏期间及服用刚结束后，13C尿素呼吸试验的结果可能为假阴性。因此，应在停药4周以后，再进行13C尿素呼吸试验检测幽门螺旋杆菌的根除效果。8 .据报道，长期使用本品可导致良性胃息肉。9 .据报道，动物研究（大鼠口服给药25mgkg日或更大剂量），可观察到甲状腺重量增加及血液中甲状腺水平升高。因此用药时应注意监测甲状腺功能。10 .服用本品时，建议仔细观察患者血象和肝功能，并定期进行血液检查和生化检查。如发现异常，应采取中止用药等适当的措施。11 .据报道，在对大鼠连续2年口服给药5mgkg日或更大剂量的毒性试验中，雄性大鼠的胃部可观察到
14、良性肿瘤。12 .一些海外的观察性研究表明质子泵抑制剂治疗可能与骨质疏松症相关的畿关节、腕关节或脊柱骨折风险增加有关。接受了高剂量及长期（一年或更长时间）药物治疗的患者骨折风险会增加。13 .在海外的主要以住院患者为对象的多个观察研究中，有报告称接受质子泵抑制剂治疗的患者因艰难梭状芽胞杆菌导致出现胃肠感染的风险增加。14 .在对人鼠联合给药兰索拉嚏（类似化合物）（50mgkg日）、阿莫西林水合物（500mgkg日）和克拉霉素（160mgkg日）的研究中，观察到对胚胎生长的抑制作用增强且妊娠大鼠毒性增加。【孕妇及哺乳期妇女用药】1.孕妇或可能怀孕的妇女使用本品时，应在判断其治疗的益处明显大于风险
15、的前提下方可用药。2.哺乳期妇女应避免使用本品。必须用药时，应停止哺乳。【儿童用药】本品尚缺乏儿童临床用药经验和安全性研究资料，不推荐使用。【老年用药】老年人应慎重使用本品。本品主要在肝脏代谢，而一般情况下老年人的肝功能有所降低，更可能引起不良反应。因此，一旦出现不良反应，应采取暂时停药/增加停药间期并进行监测等措施。【药物相互作用】雷贝拉哇钠通过肝细胞色素P4502C19(CYP2C19)及P4503A4(CYP3A4)代谢。由于雷贝拉嗖钠产生抑制胃酸分泌作用，合并用药时可能会影响药物的吸收。L合并用药时的禁忌(不应与以下药物合并用药)药物名称临床症状及治疗机理及危险因素硫酸阿扎那韦(REY
16、ATAZ)可能使破酸阿扎那韦的疗效降低.雷贝拉理钠产生的抑制胃酸分泌作用可以引起胃内PH升高，而降低硫酸阿扎那韦的溶解度，导致硫酸阿扎那节的血药浓度降低.2.合并用药的注意事项(与以下药物合并用药时应予以注意)药物名称临床症状及治疗机理及危险因素地高辛甲基地高辛可能引起地高辛及甲基地岛辛的血药浓度升高.雷贝拉嚏钠产生的抑制胃酸分泌作用可以引起日内PH升高，而促进地高辛及甲基地高辛的吸收.依曲康哇吉非普尼可能引起依曲康陛及吉龙兽尼的血药浓度降低.南贝拉陛钠产生的抑制目酸分泌作用可以引起胃内PH升高，而抑制依曲康理及吉非普尼的吸收.含氢辄化铝凝胶/级班化镁的制酸剂据报道，与本品单独用药机以及在服用
17、制酸剂1小时后i药物浓度一时间椭线卜面带比，当与制酸剂联合用药时，可服用本品时，本品的血浆中!平均值分别卜降8%和6%.【药物过量】未进行该项试验且无可靠参考文献。临床试验】1.胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏(ZOHingerElliSOn)综合征在国外胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和吻合口溃疡患者中所进行的开放性和双盲对照的临床试验中，给予本品68周治疗效果概述如下表。疾病内镜治愈率胃溃疡952%(401/421)十二指肠溃疡98.1%(364371)反流性食管炎90.9%(50/55)吻合口溃场83.3%(10/12)本品对2例卓艾氏综合征患者的整体改善率为1
18、00%。另一项双盲临床试验结果表明，对H2受体拮抗剂耐受的反流性食管炎患者进行长达24周以上的维持治疗，本品的内镜未更发率为78.6%(3342)2.辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌在日本进行的一项临床试验中，对于根除幽门螺旋杆菌阳性的胃溃疡或十二指肠溃疡的根治率如下表所示(同时口服雷贝拉噗钠，阿莫西林及克拉霉素三种药物，每日2次,连续服用7日)。剂量用法根治率胃溃扬卜二指肠溃疡总计雷贝拉陛钠IOmg,阿莫西林750Tng及克拉霉素20Omg2次/日87.7%(57/65)83.3%(45/54)85.7%(102/119)雷贝拉畔钠IOmg,阿莫西林750mg及克拉霉素40O
19、mg2次/日89.7%(61/68)87.8%(36/41)89.0%(97/109)对于幽门螺旋杆菌阳性的胃溃疡或十二指肠溃疡的根除率，在日本以外进行的一项临床研究注)显示了相似的结果。注：给药方案不同于在日本已批准的用法用量。三种药物的剂量及给药时间如下：同时每次服用雷贝拉钠20mg,阿莫西林IOoOmg及克拉霉素500mg,每日口服2次，连续服用7日。【药理毒理】药理作用作用机理本品在胃壁细胞中酸性条件下转化成为活性形式(亚横酰基形式)，通过修饰质子泵(H+,K+-ATP酶)的筑基，抑制HK+-ATP酶的活性并抑制胃酸分泌。H+,KATP酶的活性的恢复主要是由于药物从作用部位消除，谷光甘
20、肽可能也参与了酶活性的恢复。人体药理学抑制胃酸分泌健康成年男子每日口服1次雷贝拉嗖钠片IOmg及20mg,与服药第一天相比较，胃泌素刺激引起的胃酸分泌量明显减少。每日口服1次IOmg,服药第1天和第7天与服药前相比较，平均胃酸分泌量分别减少73%和80%；每日口服1次20mg,平均胃酸分泌量分别减少8889%和99%,(2)提高胃内PH值健康成年男子每日口服1次雷贝拉嘎钠片IOmg及20mg,胃内PH值显著升高。在给药剂量为IOmg时，服药第4天24小时内，PH值大于4和3的比例分别是73%和80%；在给药剂量为20mg时分别是78%和83%。动物药理学(1)对H+,K+-ATP酶的体外抑制作
21、用雷贝拉嚏钠抑制从猪胃粘膜制备的H,K+ATP酶。(2)对胃酸分泌的抑制作用雷贝拉嚏钠在体外可抑制二丁基环磷腺甘引起的家兔胃腺胃酸分泌。在留置胃瘦管的犬中，雷贝拉哇钠抑制组胺、五肽胃泌素引起的胃酸分泌；在大鼠中抑制基础胃酸和由组胺引起的胃酸分泌。抗溃疡作用对于大鼠的各种实验性溃疡以及实验性胃粘膜病变(由寒冷刺激应激性反应、水浸泡应激性反应、幽门结扎、半胱胺或乙醇-盐酸诱发)，雷贝拉嚏钠显示出明显的治疗作用。(4)辅助用于根除幽门螺旋杆菌在幽门螺旋杆菌感染的沙鼠动物模型中，通过胃液活菌计数，雷贝拉嗖钠可增强阿莫西林及克拉霉素的协同作用。在雷贝拉哇钠、阿莫西林及克拉霉素三联用药过程中，雷贝拉嚏钠引
22、起胃内PH值升高，从而使阿莫西林及克拉霉素的抗菌活性增强。毒理研究生殖毒性：动物试验中(大鼠口服给药400mgkg,家兔静注给药3Omgkg)发现雷贝拉嗖钠具有胚胎毒性(大鼠表现为骨化延迟，家兔表现为体重下降和骨化延迟)。本品可分泌至大鼠乳汁中。致癌性：大鼠口服给予雷贝拉哇钠5mgkg口或更大剂量，连续给药2年，雌性大鼠胃部产生良性肿瘤。【药代动力学】1.血药浓度单次口服给药健康成年男子空腹或饭后口服本品20mg,平均血浆药物浓度的动态变化如下图所示,各受试者的药代动力学参数的平均值见下表。与空腹时服药相比，饭后服药的达峰时间(TmaX)推迟了1.7小时，而且吸收存在着个体差异。浆中需贝拉哇的
23、的浓度空腹或饭后服用雷贝拉嗤钠片20mg后的血浆药物浓度进食对药代动力学参数的影响(MeanS.D.,n=12)给药方式最大血药浓度J(ngml)达峰时间J(hr)药一时曲线下面积AUC(nghrml)半衰期La(hr)空腹4372373.60.99376171.490.68饭后4531385.31.49015441.070.47下表所示健康成年男子空腹单次口服雷贝拉嚏钠片IOmg及20mg时的药代动力学参数。健康成年男子单次口服雷贝拉哇钠片的药代动力学参数(MeanS.E.,n=6)给药剂量最大血药浓度J(ngml)达峰时间UM(hr)药一时曲线卜面积AUC(nghrml)半衰期(hr)IO
24、mg247243.8O.5440240.850.0420mg406643.liO.2809I86I.O2O.I6同时服用三种药物健康成年男子口服雷贝拉哇钠20mg注)，阿莫西林750mg及克拉霉素40Omg,一日2次，连续服用7日，重复给药的药代动力学参数如下表所示(共计12次)。健康成年男子重复给药同时口服三种药物的药代动力学参数(MeanS.D.)最大血药浓度J(ngml)达峰时间(hr)药一时曲线下面积AUC(nghrml)半衰期2(hr)EM(11=I5)5782933.OO.7934438O.72O.I9PM(n=4)9481382.80.526004741.800.32*肝代谢酶细
25、胞色素P4502C19基因型；EM：快代谢型PM：慢代谢型注)批准的常规用法用量：成人同时服用以下3种药物，每日口服2次，连续服用7日，每次雷贝拉哇钠Iomg,阿莫西林75Omg及克拉霉素200mg0克拉霉素剂量可按需要适当增加，最高剂量为每日2次，卷次4OOmgo2 .代谢健康成年男子空腹单次口服雷贝拉嚏钠片IOmg和20mg,血浆中主要代谢产物是其通过非酶化还原反应产生的硫酸结合体。其他代谢产物包括由细胞色素P4502C19(CYP2C19)介导产生的去甲基化产物，以及由细胞色素P4503A4(CYP3A4)介导产生的磺基化产物。3 .尿排泄健康成年男子口服本品20mg,在给药后24小时之内尿中未检出原型药物，经尿排泄的瘦酸化产物及葡萄糖醛酸结合体约占给药量的29-40%,而硫酸结合体约占13-19%o【贮藏】遮光，密闭，25C以下保存。【包装】铝塑包装。7片/板Xl板/盒，7片/板X2板/盒。【有效期】36个月。【生产企业】企业名称：卫材(中国)药业有限公司
