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1、髓外多发性骨髓瘤预后因素及治疗研究进展2023摘要当前，髓外多发性骨髓瘤(extramedullarymultiplemyelomazEMM)通常对常规治疗方案反应不佳，预后较差。为更好地评估及治疗患者，研究EMM预后因素具有重要意义。本文从髓外疾病类型、髓外病灶的位置和数量、疾病分期系统、血细胞计数及生化参数分析、细胞遗传学和肿瘤细胞负荷等方面概述其对EMM预后的影响，并对EMM的相关治疗进展进行阐述，以期为伴发EMM的MM患者的治疗管理提供参考，更好地改善EMM患者生存质量。刖音多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是由克隆性浆细胞异常增生引起的血液系统恶性B中瘤，可引起高钙
2、血症、肾功能损害、贫血、骨质破坏等症状。MM病灶多数情况下局限于骨髓内，但有部分MM患者的病变克隆性浆细胞会发展为软组织浆细胞瘤，并累及骨髓外器官/组织，称为髓外多发性骨髓瘤(extramedullarymultiplemyelomazEMM)0EMM是相对少见的骨髓瘤亚型，其发生、发展和治疗相比于骨髓内MM具有特殊性。EMM的发病率目前尚无统一数据。根据2018欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)公布的研究报告显示，EMM的发病率从2005年的6.5%总体上升至2014年的23.7%1o近期总结分析显示,在新诊断的MM患者中,EMM报告的发病率为0.5%4.8%而在复发/难治性MM(relap
3、sed/refractorymultiplemyeloma,RRMM)中发病率为3.4%-14%2oEMM的发病机制尚不明确，可能与恶性浆细胞归巢受阻、侵袭力增强、细胞遗传学变异、肿瘤微环境变化以及浆细胞获得不依赖骨髓微环境即可恶性增殖的能力等方面有关。EMM患者的预后较差,针对伴发EMM患者的预后评估因素逐渐被重视。本文旨在对EMM预后相关的预测指标及治疗进展进行归纳概述。01、EMM的预后因素1.1 髓外疾病类型及数量髓外病变按照发生的时间顺序，可分为原发性EMM和继发性EMM,诊断MM时即伴有髓外病灶称为原发性EMM,而在MM治疗过程中发生髓外病灶的认为是继发性EMM,通常继发性EMM的
4、结局更差。有研究报道299例伴发EMM患者的预后，其中95例(32%)为原发性EMM患者，204例(68%)为继发性EMM患者，原发性EMM患者的中位总生存期(OVeraIlSUrViVaI,OS)为43.2个月，无进展生存期(progression-freesurvivalzPFS)为12.9个月;继发性EMM患者的诊断后中位OS仅为8.4个月初始治疗后的中位PFS仅为2.9个月刃。EMM可发生在全身多个部位，在新诊断的患者中，EMM多见于皮肤和软组织；而继发性EMM受累的典型部位包括肝脏、肾脏、淋巴结、中枢神经系统、乳腺、胸膜和心包。其中，中枢神经系统EMM相对罕见，但预后比其他部位的EM
5、M患者差，若发生软脑膜受累则预后更差2。根据髓外病灶发生的部位，可将髓外病变分为骨相关型EMM(EMM-bonerelatedzEMM-B)和骨外型EMM(EMM-extraosseous,EMM-E其中EMM-B指骨髓瘤通过破坏骨皮质直接浸润至邻近的软组织,EMM-E则是骨髓瘤通过血行转移至不相邻骨病变的、不连续的内脏和软组织形成的结节、肿块或弥漫浸润器官。是否将二者均纳入EMM范畴目前尚有争议。Varettoni等的研究中仅将EMM-E型定义为EMM,发现1003例新诊断MM患者(newlydiagnosedmultiplemyeloma,NDMM)中有76例(7.6%)为伴发EMM患者,
6、预后分析显示伴发EMM患者的PFS为18个月，不伴EMM的患者为30个月(P=0.03Montefusco等5的一项共纳入2332例NDMM患者的大型荟萃研究，将EMM-B和EMM-E型患者均纳入分析发现，267例(11.4%)患者伴有EMM,比较伴发EMM的患者与不伴有髓外病变MM患者的预后发现，两组中位PFS相似分别为25.3个月和25.2个月(P=OJO)。未明确区分EMM-E和EMM-B患者类型，可能是导致不同EMM研究结果差异的原因。EMM确切定义尚未明确,狭义认为仅限于EMM-E型,或称为严格定义的EMM(strictEMM,sEMM);广义的定义则还包括EMM-B型，两者的预后存
7、在较大差异。Pourl等的研究分析对比了23例EMM-E型患者和32例EMM-B型患者的预后结果显示EMM-E患者的OS明显短于EMM-B患者（30个月vs.45个月；P=0.022虽然，髓外病灶的出现往往预示预后不佳，但单纯的存在EMM-B病变位点似乎并不显著影响MM患者的预后。一项分析伴发EMM的患者临床基线特征对预后影响的回顾性研究，共纳入377例NDMM患者，其中80例为伴发EMM患者，结果显示，存在EMM-B的MM患者（53/80）和无髓外病变的MM患者具有相似的PFS和OS,3年PFS率分别为48.6%和51.5%（P=0.662）,5年OS率分别为59.2%和51.7%（P=0.
8、790）,但髓夕卜病变1处的EMM患者的预后显著变差，3年PFS分别为28.1%,5年OS率为29.5%7o近期有研究将队列中的299例伴发EMM的患者，根据髓外病变发生的部位归类为内脏疾病组（157例）和非内脏疾病组（142例），并发现不论是原发性还是继发性EMM,内脏疾病组的OS均低于非内脏疾病患者，原发性内脏疾病组的中位OS为2.4年，无内脏疾病患者为5.5年，但Kaplan-Meier生存分析无显著性差异（P=0.17）;继发性内脏疾病组患者的EMM中位OS为0.5年，非内脏疾病患者的中位OS为0.9年（P=0.003）3o1.2 分期系统及影像学DUrie-Salmon分期、ISS分
9、期、R-ISS分期系统等均在MM患者的临床预后预测中发挥了重要作用。其在伴发EMM这一特殊类型的MM患者中检测其预后预测效能的相关研究有限。Zanwar等3的研究表明ISS分期对伴发EMM患者预后仍具有肯定的预测价值。随着MRl及PET/CT等较敏感的影像学检测技术的应用,EMM的诊断率显著提高。潘博等8评估了21例EMM患者的PET/CT显像发现髓外病灶的SUVmax值异常增高且与骨髓病变SUVmax值比较差异无统计学意义。PET/CT通过一次检查即可评价全身骨骼病灶数量及髓外浸润情况,且具有较高敏感性，可为EMM预后评估提供有力证据,被国际骨髓瘤工作组强烈推荐为评估MM治疗反应的首选成像技
10、术。1.1 生化参数及血细胞分析高血清乳酸脱氢酶(IaCtatedehydrogenase,LDH)在血液肿瘤中可一定程度上反映肿瘤浸润及增殖程度，具有良好的预后预测价值。在Zanwars等3的研究中，原发性EMM患者队列中有33%(31/95)患者的LDH高于正常上限,危险因素分析证实LDH升高与较差的预后相关(HR=2.6,P=0.02X正常人的血清游离轻链(serumfreelightchain,sFLC)含量极少，而MM患者多伴有SFLC增高，SFLC检测已被用于MM的诊断。sFLC水平在伴发EMM患者中的预后预测价值在ZanWar等3的研究中得到很好的证实。在该研究中204例继发性E
11、MM患者中,sFLC100mg/dL与较差OS的独立相关(HR=2.8,P=0.0001有研究报道血细胞计数的异常对伴发EMM的MM患者的预后具有潜在预测价值。在杨建柱等9的EMM患者小规模数据分析中，单因素分析显示，血红蛋白118.89/1_,白细胞5.92109/L、淋巴细胞绝对值1.72109L是影响PFS的不良预后因素，红细胞3.86x1012/L、血红蛋白118.8g/L、淋巴细胞绝对值1.72109/L及骨髓中浆细胞比例13%是影响伴发EMM患者OS的不良预后因素，但多因素分析证实仅白细胞5.92109L是影响PFS的独立不良预后因素，血红蛋白118.8g/L是OS的独立不良预后因
12、素。Zhang等10通过对217例伴发EMM的患者进行回顾性分析，建立了一个EMM患者预后预测模型。其中，中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyteratio,NLR)和单核细胞-淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyteratio,MLR)被纳入为该预测模型的核心指标，其认为NLR4.2和MLR0.32的EMM患者生存率较低，且在Cox多因素回归分析中，MLR仍然是OS的独立预后因素。1.4 细胞遗传学荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)细胞遗传学检测已逐渐成为MM的常规评估手段。贾静等11的
13、研究显示携带高危遗传学异常是中枢侵犯EMM患者的不良预后因素，中位生存时间较标危患者显著缩短(7个月vs.24个月，P=0.007Zanwars等网研究提示MM诊断时携带Iqgainampl而Cation和t(4;14)是发生继发性EMM的独立危险因素，IqgainZampIification和t(4;14)在原发性和继发性EMM患者中均具有独立的不良预后预测价值。付庆华等12对原发性EMM患者的预后分析发现，在具有TP53基因检测结果的54例患者中，4例患者存在TP53基因缺失多因素分析显示TP53突变为伴发EMM患者的独立不良预后因素(HR=3.697,95%CI:1.01513.469z
14、P0.05)z但考虑到该研究阳性样本量较小，其结果可能存在偶然性。Ki-67增殖指数在MM患者中的预后预测价值已较明确，其在伴发EMM患者中的预后价值还需进一步评估验证。陈婷等口引检测分析了21例伴发EMM患者的髓外病变组织和骨髓组织的Ki-67增殖指数，发现髓外病变组织的Ki-67增殖指数较骨髓组织显著增高(P=0.019X贾静等11在MM伴中枢侵犯患者队列研究中发现，骨髓活检Ki-67指数50%是MM中枢侵犯的不良预后因素，表明Ki-67可成为预测伴发EMM患者预后的标志物。1.5 骨髓瘤细胞负荷骨髓瘤细胞负荷在一定程度上可以反映EMM患者的预后。晁瑶等14研究提示骨髓中浆细胞60%是影响
15、伴发EMM患者PFS的独立不良预后因素，该指标在单因素分析中与OS不良预后相关，但在多因素分析中未显示对OS的显著意义，不排除样本量偏小的缘故。由肿瘤细胞释放到血液中的循环肿瘤DNA(circulatingtumourDNA,CtDNA)已在MM患者的预后评估中崭露头角。CtDNA的检测也可以作为一种辅助的非侵入性W瘤负荷的标志物用于动态评估EMM的克隆演变，具有伴发EMM患者预后预测的潜质。02、EMM的治疗2.1 新药治疗EMM的治疗目前尚无统一指南和共识。作为目前一线抗骨髓瘤药物，免疫调节剂（immunomodulatorydrugs,IMiDs）和蛋白酶体抑制剂（proteasomei
16、nhibitor,PI）也是EMM治疗的一线用药。相对传统化疗（如烷化剂、类固醇），免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的使用有助于改善EMM患者预后5。即使髓外病灶出现在中枢神经系统，蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂亦具有一定疗效。2.1.1 免疫调节剂沙利度胺是第一代免疫调节剂，其对EMM治疗有限。来那度胺是沙利度胺的类似物，研究表明其对EMM患者的治疗有效，可能与来那度胺具有更强的细胞毒性作用及免疫调节功能有关。一项大型荟萃分析共纳入267例原发性EMM患者（EMM-B型243例，EMM-E型12例，未分类12例），其中166例EMM患者接受了基于免疫调节剂（均为来那度胺）的治疗。结果显示,与接受相同免
17、疫调节剂治疗的1279例非EMM患者比较，两组之间的PFS无显著差异。Calvo-Villas等15的研究回顾性收集研究了18例伴发EMM患者，自出现髓外病变后均接受来那度胺加地塞米松的联合治疗方案B例患者额外接受浆细胞瘤的放疗结果显示77%的患者髓外病变得到缓解（46%达CR）,中位OS为11个月，中位PFS为9个月（中位随访时间为1年泊马度胺作为第三代免疫调节剂，在抗EMM治疗方面的疗效尚存争议。Mayo诊所早年发布的一项评估泊马度胺加小剂量地塞米松治疗RRMM的11期临床试验结果,该研究共纳入174例RRMM患者,其中13例伴发髓外疾病，结果显示伴发EMM患者的总缓解率为31%（2例CR
18、,2例PR）16另有研究则显示泊马度胺对晚期EMM,特别是对既往多重耐药的EMM患者的治疗效果比较局限。有报道评估了泊马度胺联合地塞米松对EMM患者的疗效17,该研究共收集分析了21例EMM患者，其中38%的患者为EMM-B型,38%患者为EMM-E型，另外24%的患者两类病灶均有，所有患者之前均接受过以硼替佐米和来那度胺治疗为主的方案治疗。结果显示仅有2例EMM-B型患者（9%）接受泊马度胺联合地塞米松治疗后病情得到缓解，EMM-E型患者均无反应，从泊马度胺联合地塞米松治疗开始的中位PFS仅1.7个月,中位OS为4.5个月。2.1.2 蛋白酶体抑制剂硼替佐米是一种合成的二肽硼酸盐，能够抑制胰
19、凝乳蛋白酶的酶促作用，促进骨髓瘤细胞凋亡，具有可逆性和选择性，可一定程度克服t（4;14）或del。7p）等高危因素的不良预后影响，是目前推荐的EMM患者一线治疗药物。有报道早年发布的一项评估含硼替佐米的3药方案在MM患者中诱导疗效的3期临床研究，该研究共纳入207例MM患者，其中70例患者伴有髓外病变，结果显示伴发EMM患者在诱导过程中疾病进展率高于不伴EMM患者（24%vs.11%zP=0.01）,但相较于沙利度胺联合地塞米松治疗组（TD）,接受硼替佐米与沙利度胺和地塞米松（VTD）治疗的患者，疾病进展率显著下降（12%vs.40%,P=0.02）18o卡非佐米是第2代蛋白酶体抑制剂，其在
20、对硼替佐米和免疫调节剂治疗耐药的RRMM患者仍然可以发挥一定的治疗作用。一项评估含卡非佐米方案治疗伴发EMM患者的疗效和安全性的研究表明，基于卡非佐米的治疗方案在继发性EMM患者的治疗中显示出一定的疗效。该研究纳入45例接受卡非佐米治疗的EMM患者,20例（44%）为EMM-B型，25例（56%）为EMM-E型，在接受含卡非佐米治疗方案后,59%的患者出现血清学应答，在可评估髓外病灶治疗反应的33例患者中，9例（27%）得到缓解，中位PFS和OS分别为5个月和10个月19。目前尚缺乏卡非佐米伴发EMM患者疗效的大样本临床研究。从现有的临床研究看，基于卡非佐米的方案对伴发EMM患者可以取得良好的
21、疗效，但是卡非佐米和哪些药物联合应用于伴发EMM患者可获得更好疗效，以及后续的巩固和维持治疗方案等仍需进一步探索研究。伊沙佐米是第一种口服的蛋白酶体抑制剂，相较于硼替佐米，伊沙佐米半衰期更短，组织渗透性更强，对硼替佐米耐药的RRMM患者仍然具有较好疗效。当前针对伊莎佐米对伴发EMM患者疗效评估的研究数据较少,部分个案报道了伊沙佐米联合免疫调节剂和地塞米松的方案具有高效、安全的特性20。但因缺乏真实世界数据及对照研究,伊沙佐米对伴发EMM患者的疗效还需进一步评估验证。2.2 单克隆抗体单克隆抗体如CD38单抗daratumumabsisatuximab和SLAMF7单抗elotuzumab可针对
22、MM细胞所表达抗原形成特异性杀伤，为RRMM的治疗提供新的选择。评估单克隆抗体对EMM患者疗效的研究较少。Usmani等21的研究提示daratumumab能够改善EMM患者预后。该研究共纳入148例RRMM患者，其中18例为伴发EMM患者，多数患者前期对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗均耐药，在接受daratumumab治疗后，总反应率(overallresponserate,ORR)达到31.1%,EMM组患者的ORR为16.7%(95%CI:3.6-41.4X有研究分析了41例对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药的RRMM患者,其中13例为伴发EMM患者，在接受daratumumab治疗后，O
23、RR为24%o但所有患者均出现疾病复发，中位PFS为1.9个月。Isatuximab可通过凋亡途径和溶菌酶相关途径诱导MM细胞的死亡22。Attal等23的一项随机In期研究中，在泊马度胺-地塞米松的基础上加入Isatuximab可显著延长RRMM患者的PFS(中位PFS:11.5个月vs.6.5个月SLAMF7单抗elotuzumab已用于RRMM的治疗,目前仅有elotuzumab治疗EMM患者疗效的个案报道。有研究报道了1例经自体造血干细胞移植后病情复发的伴发EMM患者，即使接受含有蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、daratumumab等的治疗方案均无效，但在接受elotuzumab联合来那
24、度胺、地塞米松(E-Rd)的方案治疗8个周期后，疾病缓解，髓外病灶消失。贝兰他单抗莫福汀(belantamabmafodotin)是一种与小分子细胞毒素结合的重组单克隆抗体药物,可与肿瘤细胞表面的BCMA特异性结合,已被美国食品药品监督管理局(FDA方比准用于治疗RRMM24o在TrUdel等25的临床试验研究中，接受贝兰他单抗莫福汀治疗的35例RRMM患者，ORR达至J60%,中位PFS为12个月。2.3 造血干细胞移植自体造血干细胞移植（autologousstemcelltransplantation,ASCT）可以一定程度上克服髓外病灶的不良预后影响，改善伴发EMM患者的预后。有报道对
25、伴发EMM患者的多中心回顾性研究中，130例为原发性EMM患者，接受ASCT治疗的患者（n=67）中位PFS显著延长（49个月vs.28.1个月lP信“ENelkPOIS中何FStJn中QoSlJhIMiOFlSoAMbibft%tMMReIS)tMBa1(Hft三NA44.49，1613TMaarfmoV1Zte.11J等M“PlKlMidHA的RKMM患中f!发EMM的塞，13ffEMMtRRMM也才中发EMM的患加外格,给W发件EMM再加Lm)格及的的iatEMM*(rITB)植父”的$件RMM排,Jftf*件EMM育(TTB)泊4flMI小IIit给林MMf7(mLFfH2S*).Cf
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30、ltFMe力法(6X)ORJi：754.9NA5”U向RRMM缪舄中俘足EMMd)和向BCMA的CAKT4Hk世ORlLtt皋席总体UXNA03、结语通过对伴发EMM患者的病例研究，目前已发现多种临床因素和实验室指标对伴发EMM的MM患者的生存率和预后起着重要的作用,如髓外病灶的位置和数量、基于宿主和肿瘤因素的分期系统、部分血细胞及生化参数、染色体异常和肿瘤细胞负荷等。基于这些预后指标可以帮助医生更好地评估。但由于EMM是一种罕见的疾病，研究中往往存在样本量有限的问题，这限制了对该疾病预后因素的全面研究。预后因素的研究中缺乏统一的标准和评估方式，也导致不同研究之间的结论差异较大，增加了研究结果
31、的解读复杂性。未来仍需通过多样化的样本群体，扩大样本数量，进一步验证和确认已有的预后评估指标，并探索新的预后评估因素，以帮助医生更好地改善患者预后。EMM治疗方案的选择，目前研究结果的可用数据几乎完全来自回顾性研究。基于新靶向药物的治疗方案已经显示出一定的疗效，自体造血干细胞移植、CAT-T细胞治疗等也显示出具有前景的疗效，但由于缺乏前瞻性对照研究，尚不能提出统一推荐的治疗方案，伴发EMM患者的治疗仍面临巨大挑战。引用本文：陈旭，肖浩文.髓外多发性骨髓瘤预后因素及治疗研究进展J中国肿瘤临床,2023,50(20):1068-1075.doi:10.12354j.issn.1000-8179.2023.20230922
