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1、心肌的能量代谢治疗,心力衰竭的流行病学,心衰已成为一个亟待解决的全球性问题,约510万人有临床表现的心衰在过去的几十年内，每年新诊断的心衰病例超过65万例,2013年ACCF/AHA心衰指南1,中国流行情况,35-75岁成年人中约有400多万的心衰患者25年存活率与恶性肿瘤相仿3心衰住院率只占同期心血管病的20%，但死亡率却占40%4,美国Framingham研究5,从症状开始后5年病死率约50%NYHA 2-3级2年病死率约30%，4级则约为75%,1.Yancy CW,et al.Circulation,2013.128(16):p1810-52.2.顾东风,等.中国心血管病杂志,2003
2、.31(1):3-6.3.荣梅,等.山东医药,2004,44(31):72 4.桂芬,等.中国老年学杂志，2008,28(17):1752-3.5.Creager MA.Drugs,1990,39 Suppl 4:4-9.,心力衰竭的病理生理进展与靶向治疗的演变Cognition of pathophysiology and targeting therapy in haert failure,是否我们忽视了什么？,ew things in life are more irritating than failing to recognize the obvious.A case in poin
3、t is energy substrate metabolism as a potential target of pharmacological agents for improving function of the failing heart.The complexities of hemodynamics,coronary flow,and cardiac structure obscure the simple fact that the heart is an efficient converter of energy.,没有什么比忽略显而易见的事物更让人恼火的,比如能量底物代谢,
4、后者早应作为改善衰竭心脏心功能的潜在药物治疗靶点。血流动力学、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实,即心脏是个高效的能量转换器,Circulation.2004;110:894-896,Heinrich Taegtmeyer 教授,F,被忽视的“能量饥饿”,Braunwalds Heart Disease,8th edition,P558,左室重构,进行性扩张,凋亡,坏死,心肌牵拉,适应不良性肥厚,生长因子,细胞外基质变性,ATP合成减少,能耗增加,能量饥饿,Braunwald心脏病学第八版,心脏是一个高耗能的器官,心肌细胞必须不断再合成ATP以维持正常的泵功能和细胞活力,8
5、.李佳蓓,等.心血管康复医学杂志,2009,18(1):85-88.9.Ingwall JS，et a1.USA:Churchill Livigstone,1997:75-85.,主要内容,心脏的能量来源,脂肪酸氧化,葡萄糖,脂肪酸,葡萄糖,酰基辅酶A,酰基辅酶A,脂肪酸氧化,线粒体,糖酵解途径,乳酸,丙酮酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,葡萄糖氧化分解,氧化脱羧,三羧酸循环,能量代谢途径,12.Neubauer S.NEngl J Med,2007,356(11):1140-51.,13.祝善俊,等.中华医学会第十一次全国心血管病学术会议,2009:188-192.,第一步：底物利用脂肪酸/葡萄糖途径
6、,葡萄糖,游离脂肪酸,能量(ATP),丙酮酸,乳酸,有氧氧化,乙酰辅酶A,线粒体外膜,线粒体内膜,Q10,H+,H+,H+,O2,H2O,H+,ATP合酶,ADP+Pi,ATP,NADHH,NAD,FADH2,FAD,三羧酸循环,游离脂肪酸氧化,14.Ingwall JS.MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002:197-216.,第二步氧化磷酸化,线粒体电子传递链中的重要辅酶,心脏收缩,肌酸激酶穿梭机 制,ATP,ADP+,线粒体肌酸激酶,+肌酸（Cr）,磷酸肌酸（PCr）,肌纤维肌酸激酶,ADP+,磷酸肌酸（PCr）,+肌酸（Cr）,ATP,14.Ing
7、wall JS.MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002:197-216.,第三步ATP的转移和利用,心肌重构导致心衰发生发展,心肌重构特征,心肌重构概述,心肌损伤与心肌重构,心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化,心肌细胞肥大，心肌细胞收缩力降低，寿命缩短心肌细胞凋亡是心衰从代偿走向失代偿的转折点心肌细胞过度纤维化或降解增加,导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构，治疗心衰的关键就是阻断心肌重构,心肌损伤,交感神经和RAAS兴奋性增高,神经内分泌和细胞因子激活,心肌重构,恶性循环,15.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂
8、志,2007,35(12):1076-1093.,心肌重构与能量饥饿假说,16.Braunwalds Heart Disease:A Textbook of Cardiovascular Medicine,Eighth Edition.,能量代谢过程的紊乱,主要表现,氧化磷酸化的损伤,高能磷酸化合物代谢的改变,底物利用的改变,氧化磷酸化的损伤表现,心衰时心肌线粒体结构异常，数量增加，且氧化呼吸功能减退,衰竭心肌的氧耗和能量生成显著降低,心衰患者辅酶Q10降低，干扰心肌细胞电子传递，氧化磷酸化调节能力受损,20.Casademont J,et al.Heart Fail Rev,2002,7(2
9、):131-139.21.Lewandowski ED.J Nucl Cardiol,2002,9(4):419-428.,主要内容,不改变心率、血压和冠脉血流的前提通过改善心肌细胞的能量代谢过程使心肌细胞获得更多的能量，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能,定义,促进人体自身产生更多的能源消除代谢产物的不良影响是对传统治疗的补充与完善，从而改善治疗心力衰竭症状、预后,作用,能量代谢治疗概述,1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用,1962年，极化液首次被用于治疗AMI,70年代初，发现辅酶Q10具有心脏保护作用1978年，曲美他嗪上市，用于
10、心绞痛发作的预防性治疗 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用,2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛 2000年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用,心肌代谢治疗人类的探索历程,1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率 1988年，Dichloroacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能,1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关 动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能,Eur Heart J Supplements,1999,(1):29Heart J,1999,(suppl 1):22Eur Heart J,1999,
11、1(suppl 0):1Current Pharmaceutical Design,2009,15,841-849,2014年中国心衰指南明确了辅酶Q10等能量代谢药物对心衰治疗的有益作用,能量代谢治疗机制及现状,心脏能量代谢过程,1.Neubauer S.N Engl J Med.2007 Mar 15;356(11):1140-51.,21,能量代谢治疗代表药物,调节底物（第一环节）曲美他嗪左卡尼汀,促进氧化磷酸化（第二环节）辅酶Q10,增加高能磷酸化合物（第三环节）磷酸肌酸,针对氧化磷酸化环节辅酶Q10,23,CoQ10作用1：呼吸链的重要组成部分直接参与ATP生成过程,李伟静.生物技术
12、通讯.2007,18(5):882-884.,24,角色2：调节线粒体氧化应激中和能量代谢过程中产生的氧自由基,李伟静.生物技术通讯.2007,18(5):882-884.,25,心衰者心肌中CoQ10含量与心衰程度呈负相关,一项基础研究显示：充血性心力衰竭患者心肌辅酶Q10 含量较正常人低，且心衰程度越严重辅酶Q10含量越低,Folkers K,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.1985;82(3):901-4,26,IV级患者的辅酶Q10水平显著低于I级患者（P0.01），III级和IV级患者的辅酶Q10的含量显著低于I和II级患者（P0.001）,CoQ10是
13、心衰死亡风险的独立预测因子,27,Sarah L.Molyneux,et al,Journal of the American College of Cardiology 2008;18(52).,心衰患者血浆辅酶Q10浓度的受试者工作特征曲线（ROC）（左图）及ROC分界点上下患者的生存率（右图）。,一项纳入236例心衰患者的队列研究显示：当CoQ100.73 mol/L时，心衰患者的生存率显著更高（P0.001），全因死亡率显著更低（P=0.007）,外源性补充辅酶Q10显著提高动物受损心肌细胞内辅酶Q10含量,曲润波,等.中华医学杂志,2012,92(26):1854-1857.,28,
14、补充CoQ10显著改善人体心肌的ATP生成,C2：术前接受CoQ10或安慰剂治疗14天；CC：心脏冷却阶段；CW：心脏复温再灌注阶段；*：与对照组比较，P0.01；#：与C2比较，P0.01,*,Judy WV,Stogsdill WW,Folkers K.Clin Investig.1993;71(8 Suppl):S155-61.,一项针对20例高风险心脏手术患者的随机双盲研究显示：心脏手术时，心肌细胞的ATP含量明显降低，而术前补充CoQ10显著抑制ATP生成的减少,29,*,*,#,#,Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart fa
15、ilure:a meta-analysis.辅酶Q10补充治疗对心力衰竭的作用：一项Meta分析,Fotino AD,Thompson-Paul AM,Bazzano LA.The American Journal of Clinical Nutrition2013 Feb;97(2):268-75.,影响因子：6.669,Fotino AD,et al.Am J Clin Nutr.2013 Feb;97(2):268-75.,30,研究结果：辅酶Q10可有效改善患者NYHA分级,共纳入13项随机对照研究（395例患者）综合分析的NYHA分级净改变为-0.30,Fotino AD,et al
16、.Am J Clin Nutr.2013 Feb;97(2):268-75.,31,Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure.辅酶Q10用于心力衰竭辅助治疗的安全性和有效性：一项意大利多中心研究,Baggio E,Gandini R,Plancher AC,et al.Molecular Aspects of Medicine 1994;15 Suppl:s287-94.,影响因子：10.375,Baggio E,et a
17、l.Mol Aspects Med.1994;15 Suppl:s287-94.,32,研究结果：辅酶Q10可显著改善患者临床体征及症状,Baggio E,et al.Mol Aspects Med.1994;15 Suppl:s287-94.,33,First drug to improve heart failure mortality in over a decade:coenzyme Q10 decreases all-cause mortality by half in randomized double blind trial.近10年内首个可改善心衰死亡率的药物：随机双盲试验证实
18、辅酶Q10可减半心血管死亡事件,European Heart Journal2013 Aug;34(32):2496-7.,影响因子：14.097,Q-SYMBIO.Eur Heart J.2013 Aug;34(32):2496-7.,34,研究结果：辅酶Q10可减半心衰患者的全因死亡率和主要不良心脏事件发生率,Q-SYMBIO.Eur Heart J.2013 Aug;34(32):2496-7.,35,2013年5月25日 欧洲心脏病学心衰论坛,辅酶Q10 是近十年，继血管紧张素转换酶抑制剂和受体阻滞剂以来，首个证实在慢性心衰领域可以显著改善慢性心衰患者生存率的药物，应该添加到标准心力衰
19、竭治疗中去。,欧洲心脏病学心衰论坛指出辅酶Q10应加入心衰标准治疗,http:/www.escardio.org/about/press/press-releases/pr-13/Pages/first-drug-in-decade-improves-heart-failure-mortality.aspx,36,总 结,2,据临床流行病学研究报道，心衰发病率与死亡率与日俱增，已成为一个亟待解决的全球性问题；能量饥饿假说指出，能量缺乏是导致心肌重构的根本原因，因此能量代谢问题的解决可进一步阻止心肌重构，这一理论为心衰治疗提供了新的思路。,能量代谢的三个重要环节（调节底物利用、刺激氧化磷酸化以及ATP转运和利用），是能量代谢治疗的三个关键点。能量代谢疗法是治疗心衰的一种有前景的新方法，目前已经取得部分令人鼓舞的临床效果。,
