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1、2023儿童原发性肾病综合征激素治疗反应预测因子的研究进展摘要原发性肾病综合征(PNS)是儿童常见的肾小球疾病之一，糖皮质激素是目前临床首选的药物，但约10%的患儿在治疗过程中出现激素耐药。现就PNS患儿激素治疗反应预测因子进行综述，以便临床上及早鉴别激素敏感型肾病综合征(SSNS)与激素耐药型肾病综合征(SRNS),从而制订个体化的治疗方案及节约有限的医疗资源。此外，在开始治疗之前鉴定激素治疗反应生物标志物也可避免激素诱导的药物毒性，指导尽快启动肾脏保护或替代治疗。原发性肾病综合征(primarynephroticsyndrome,PNS)是儿童常见的肾小球疾病之一，药物治疗主要包括糖皮质激
2、素、免疫抑制剂、免疫调节剂和生物制剂，其中糖皮质激素是首选药物。85%90%的PNS患儿在糖皮质激素治疗46周内可实现蛋白尿缓解1,表现为激素敏感型肾病综合征(steroid-sensitivenephroticsyndrome,SSNS)z但仍有约10%的患儿表现为激素耐药型肾病综合征(steroid-resistantnephroticsyndrome,SRNS)2z预后较差，50%SRNS患儿在诊断后5年有进展为终末期肾病风险3o糖皮质激素具有强大的抗炎及免疫抑制能力4,但长期或反复使用会导致肥胖、生长抑制、高血压、糖尿病、骨质疏松、白内障等不良反应5L在缺乏激素治疗效应生物标志物预测治
3、疗反应的情况下，许多SRNS患儿接受了无效的激素治疗，使他们处于毒副作用和疾病进展的高风险中。临床上需要简便实用的生物标志物来早期预测PNS患儿的激素治疗反应,通过疾病表现早期识别SRNS,避免不必要的激素毒副作用，以及更早地过渡到更有效的肾脏保护治疗或替代治疗，从而使患儿受益。现就PNS患儿激素治疗反应预测因子进行综述。一、蛋白质组学标志物蛋白质组学是对蛋白质组的研究，研究不同蛋白质之间如何相互作用以及它们在生物体内发挥的作用。以质谱为基础的蛋白质组学通过识别疾病过程中不可或缺蛋白质，描述高丰度和低丰度蛋白质的特征，并提供定性数据来识别蛋白质、表明相对丰度或绝对浓度差异。蛋白质组学标志物可分
4、为血浆、血清和尿液等生物体液标志物。1 .血浆蛋白质组学：个体血浆蛋白组具有独特且稳定的血浆蛋白谱，而且和临床化学检测之间具有很强的相关性，与其他多种组学技术相比具有更稳定的结果及更高的临床转化价值。Agrawal等6使用蛋白质组学对15对肾病综合征(nephroticsyndrome,NS)患儿的配对血浆样本进行分析，结果发现维生素D结合蛋白、载脂蛋白1、血凝蛋白、脂联素及性激素结合球蛋白是区分SRNS和SSNS的候选生物标志物,Logistic回归分析提示包含维生素D结合蛋白、脂联素及基质金属蛋白酶2的生物标志物组可预测SRNS(P=0.003),曲线下面积(areaundercurvez
5、AUC)为0.78。该研究使用差异蛋白丰度的免疫印迹进行分析，可显著提高蛋白质检测的特异性，但操作难度较大，尚未广泛应用于临床。另一项研究针对血浆蛋白质组学中的细胞因子进行了分析7,研究者于初次就诊及激素治疗7周后分别收集26例SSNS患儿和14例SRNS患儿的血浆样本,经细胞因子分析后发现SRNS患儿干扰素丫、巨噬细胞炎性蛋白-Ia白细胞介素(interleukin,IL)6、IL-Ib、巨噬细胞炎性蛋白-邛、IL-2和IL-9水平均明显高于SSNS患儿(P501pg/ml预测SRNS患儿的灵敏度为85.7%、特异度为71.4%,该研究证明了血浆MIF水平可预测NS患儿的激素治疗反应。2 .
6、血清蛋白质组学:血清蛋白质组学研究能够直观反映机体病理生理状态，对于疾病诊断和预测有着重要的研究价值，且血清具有易于提取的优点，在临床应用中较为广泛。Nickavar等10为确定NS患儿不同血清IL的变化及其对激素疗效的预测价值，使用酶联免疫吸附试验测定了27例SSNS患儿及21例SRNS患儿的IL水平，结果发现SSNS患儿血清IL-1.IL-6和IL-8浓度显著高于SRNS患儿(P0.05),具有高灵敏度及准确度，提示IL-1xIL-6和IL-8可作为预测NS患儿激素治疗反应的生物标志物。此外，杨娟和张碧丽11发现SRNS患儿较SSNS患儿血清结合珠蛋白(haptoglobin,HP)水平在
7、激素治疗前、治疗1周及治疗4周后均显著升高(P0.05);根据SRNS及SSNS组血清HP浓度做受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲线分析，结果显示AUC为0.904,当血清HP截断值为37.935mg/ml时,其预测PNS患儿为SRNS的灵敏度为92.3%、特异度为86.2%,研究表明发病初期PNS患儿血清HP水平升高提示患儿可能为SRNS,但该研究结果仍有待大规模、多中心队列研究进行验证。免疫球蛋白(immuneglobulinJg)也可作为NS重要的预测生物标志物。凌晨等12为观察血清IgG联合IgE对SSNS患儿的诊断价值，纳入12
8、2例PNS患儿进行IgG和IgE血清浓度检测后发现SSNS组IgE浓度显著高于SRNS组而IgG浓度显著低于SRNS组(P0.05),ROC曲线分析显示IgG和IgE诊断SSNS的截断值分别为2.57g/L(AUC=0.717,P0.001)和174.3U/ml(AUC=0.828zP0.001);IgG174.3U/ml诊断SSNS的AUC为0.904(P0.001),该组预测标志物简便实用、方便临床推广。肾连蛋白在肾发生、信号转导和上皮-间质相互作用中起着重要作用。Watany和El-Horangt13纳入80例PNS患儿及40例健康儿童,发现SSNS组血清肾连蛋白浓度及其mRNA表达水平
9、显著高于SRNS组及对照组，提示肾连蛋白浓度(AUC=0.948,最佳临界值1.215ng/ml,灵敏度87.1%特异度92%师肾连蛋白mRNA表达水平(AUC=0.896,最佳临界值2.495,灵敏度73.5%,特异度79.2%)有助于区分儿童SRNS和SSNS,该研究首次发现在SSNS患儿中肾连蛋白的表达能力增强，提示血清肾连蛋白可作为预测激素敏感的非侵入性生物标志物，灵敏度及特异度较高。血清可溶性尿激酶纤溶酶原激活剂受体(solubleurokinase-typeplasminogenactivatorreceptor,suPAR)是人体处于感染和炎症期间分泌的一种糖蛋白14,已被发现可
10、作为肾小球滤过屏障的通透性因子。Mousa等15为评估PNS患儿的血清suPAR水平及其与激素治疗反应的关系,纳入75例NS患儿及40例健康儿童,结果表明各组suPAR水平差异均具有统计学意义(P0.05),其中SRNS组suPAR浓度最高，其次是SDNS组和SSNS组,对照组浓度最低,当绘制ROC曲线时，SUPAR在预测激素反应性(AUC=0.99rP0.001激素依赖性(AUC=1.00,P0.001)和预测激素耐药性方面具有很高的灵敏度和特异度。这项研究提示suPAR水平在SRNS患儿中显著升高，suPAR可作为预测激素耐药的生物标志物。3 .尿液蛋白质组学：尿液因其获取简单、无创、含有
11、充足蛋白质和多肽而成为临床蛋白质组学研究中最易于采用的生物样本之一。CD80作为免疫球蛋白超家族的一员，又称B7-1,作为抗原提呈细胞的协同共刺激因子在适应性免疫应答方面发挥重要作用16o微小病变病(minimalchangedisease,MCD)和局灶性节段性肾小球硬化(focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS)是NS患儿最常见的两种病因，MCD在1岁以上NS患儿中占70%90%17z且大多数对糖皮质激素治疗反应良好，而FSGS患儿则表现为激素耐药18oGarin等19测定80例MCD三JL80例FSGS患儿的尿CD80浓度后发现MCD患儿尿CD80浓度显
12、著升高（P0.05）,同时其血液中单核细胞CD80mRNA的表达上调,而在FSGS患儿中则未见升高，提示CD80水平可预测PNS患儿对激素治疗敏感。Chen等20研究表明，与健康对照组相比，MCD患儿中尿CD80的浓度显著升高，尿CD80水平升高表明患儿对激素的敏感性增加，CD80可作为预测激素敏感的指标。Ahmed等21纳入36例PNS患儿（21例MCDx9例FSGS和6例其他肾小球疾病患儿）及40例健康儿童，发现MCD组尿CD80水平较FSGS组、其他肾小球疾病组及对照组明显升高，尿CD80水平临界值为1.5ng/mg时诊断MCD的灵敏度为100%、特异度为86%。CD80生物标志物临床研
13、究价值较高，值得推广。此外,尿维生素D结合蛋白（vitaminD-Bindingprotein,VDBP）水平在不同类型NS患儿中也有显著差异。Bennett等22纳入24例SRNSBJU28例SSNS患儿及5例健康儿童测定尿VDBP浓度,发现SRNS患儿组尿VDBP浓度显著高于SSNS患儿组和正常对照组（P362ng/ml区分SRNS和SSNS的灵敏度为80%、特异度为83%。二、代谢组学标志物代谢组学是指通过比较对照组和实验组的代谢组（某一生物的所有代谢物组分），以寻找其代谢谱差异的研究方法。基于核磁共振光谱或质谱结合色谱等平台的代谢组学，包括靶向和非靶向的代谢组学，已被用于生物系统中代谢
14、产物的综合定量分析23L由于肾脏是调节尿液和血液的主要器官，因此肾脏疾病特别适合通过代谢组学进行研究。为了鉴定出能够区分SSNS与SRNS患儿的代谢生物标志物，Gooding等24对45例PNS患儿的血浆样本进行核磁共振分析,结果发现SSNS患儿组肌酸水平显著高于SRNS患儿组（P0.05）,而己二酸、肌肝及丙酮酸的浓度则显著降低（P3岁的患儿该研究方法具有非破坏性、优越的稳定性及可重复性等技术优势，检测出的血浆生物标志物具有高度的临床和生物学相关性，但灵敏度及特异度较低。非靶向代谢组学分析是研究大规模数据的一种无偏倚方法，Hu等25通过血清和尿液代谢组学来研究初发SSNS患J关代谢产物的变化
15、，采集血清样本（27例SSNS、56例对照组）和尿液样本（17例SSNS、24例对照组后进行非靶向代谢组学分析结果发现在SSNS组中获得了194种不同的血清代谢产物，通过建立SSNS诊断模型最终证明D-甘露醇、半乳糖醇及D-山梨醇在SSNS血清中水平较高,而还原型辅酶口、辅酶I、胆红素及-酮戊二酸在SSNS血清中水平较低，差异均具有统计学意义。该研究通过非靶向代谢组学分析和进一步的靶向定量分析，证明了上述7种代谢物可成为SSNS预测和早期诊断的新型生物标志物，具有高度的临床和生物学相关性。三、转录组学标志物微小RNA是非编码、高度保守的调节RNA,对于调节转录后水平的基因表达至关重要。在肾脏中
16、,miRNA既维持正常的调节机制，也在肾功能不全和结构损伤中发挥不可或缺的作用。MiR-192主要在肾皮质表达,与肾细胞生物学密切相关26,27oCai等28为测量FSGS和MCD患儿的血清miR-192和m很-205水平及其与临床病理的相关性，纳入56例NS患儿和20例健康儿童,结果发现FSGS患儿血清miR-192和miR-205水平显著高于MCD患儿及健康儿童P0.05）提示miR-192和miR-205可区分FSGS和MCD,miR-192和miR-205升高可预测患儿对激素耐药。这两项生物标志物具有较高的特异度，不过，该研究有些入组患儿已接受钙调磷酸酶抑制剂等药物治疗,可能会影响结果
17、，仍需进一步研究以验证该结果。Bayomy等29研究了多种微小RNA能否用于诊断NS和预测NS患儿激素治疗反应,纳入80例NS患儿及100例健康儿童，通过实时PCR测量所有入组儿童的miR-142-5pxmiR-191xmiR-181-5pxmiR-30a-5p和miR-50a-5p水平，结果发现SRNS患儿中5种微小RNA的水平均显著高于SSNS患儿（均P0.05）,且miR-142-5p的特异度及灵敏度均是最高的；miR-142a-5p.miR-181a-5p及miR-30a-5p组合是诊断NS和预测激素耐药性的最佳组合。miR-142-5p是has-miR-142位点的转录本，为造血特异
18、性微小RNA,在多种自身免疫性疾病中其表达失调可对外周血单核细胞的免疫调节功能产生多种影响，与该微小RNA及其调控的免疫相关基因有关，具有潜在研究价值。四、免疫组学标志物免疫组学是指利用组学技术研究免疫系统全套分子库和它们作用的靶分子及其功能的科学，包括免疫基因组学、免疫蛋白质组学和免疫信息学三方面的研究。膜联蛋白A2是一种Ca2+和磷脂结合蛋白,广泛表达于各类细胞和组织中，在许多肾脏疾病中发现了膜联蛋白A2的异常表达。Ye等30发现膜联蛋白A2自身抗体在无遗传因素的MCD或FSGSPNS患儿中高表达,体外小鼠模型显示抗膜联蛋白A2抗体可诱导产生蛋白尿。免疫组学分析提示膜联蛋白A2在PNS发病
19、中发挥重要作用，该蛋白相关免疫组学指标与疾病预后相关，其是否能用于预测PNS患儿对激素的治疗反应值得探讨。儿童NS激素治疗反应预测因子的研究取得了一定进展，如蛋白质组学、代谢组学、转录组学及免疫组学等生物标志物，都具有潜在预测价值，但临床应用还有待进一步验证。蛋白质组学标志物中血清IgG、IgE、NPNT以及尿液CD80对预测PNS患儿激素敏感具有较高效能，而血浆MIFx血清HP及尿液VDBP则用于预测激素耐药具有较高效能；代谢组学标志物中肌酸、D-甘露醇、半乳糖醇及D-山梨醇等可预测SSNS患儿，而肌酊、谷氨酰胺及丙二酸水平可预测3岁SRNS患儿;转录组学标志物中血清mi清192、miR-205、miRNA-30asmiR-142-5pxmiR-191xmiR-181-5pxmiR-3Oa-5pxmiR-5Oa-5P均可预测患儿激素耐药。对初发NS患儿进行这些预测因子的检测有助于临床上及早鉴别SSNS与SRNS,从而节约医疗资源、减轻患儿家庭经济负担，对SRNS患儿及早过渡到更有效治疗、避免不必要的激素毒副作用。
