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1、2024下肢慢性静脉疾病的药物治疗摘要下肢慢性静脉病（CVD）是影响成年人身体健康的最常见血管病之一，即使症状相对轻微，因为症状和体征常年存在，影响工作效率，最终影响生活质量。近几十年来，研发了许多源自植物成分以及部分人工合成的静脉活性药物（VAD）,具有抗氧化、抗炎、保护血管内皮细胞功能、维持静脉张力、减少静脉渗漏、增加静脉和淋巴回流的功效，对慢性静脉病的疼痛、胀感、沉重、痉挛、腿不宁等症状，以及水肿、皮肤硬化、溃疡等体征，有明确的治疗效果。主要有微粒化纯化黄酮、假叶树提取物、马栗子提取物、法岸松提取物、红藤叶提取物、芦丁、羟苯磺酸钙等。血管活性药物几酮可可碱与血管内皮稳定剂舒洛地特也具有明
2、确的静脉活性作用，因而也获得在慢性静脉病方面的推荐应用。慢性静脉病（chronicvenousdisease,CVD）影响身体外表观感，并可引起下肢肿胀不适、疼痛、健康状况下降。而这些相关症状和体征都会显著影响生活质量并导致工作能力、工作效率下降。大约半数成人罹患下肢CVD,总发病率可达25%65%1o美国约23%成年人发生下肢静脉曲张，其中6%为进展期，出现各种皮肤改变或静脉溃疡。近年来，越来越多的CVD成为医疗卫生部门重要诊疗任务。在西方国家,静脉曲张和慢性静脉溃疡并发症病人的评估和治疗已占总医疗卫生预算的2%3%o我国血管外科门诊和住院病人中，CVD病人比例也高居榜首。1CVD分级下肢C
3、VD症状包括不同程度和形式的腿部不适，如刺痛或胀痛、肿胀、沉重、痉挛和腿不宁、灼热感、无法形容的不适感等。下肢CVD体征包括:毛细血管扩张（蜘蛛静脉X网状静脉扩张、静脉曲张、水肿或皮肤变化（湿疹、色素沉着、硬结、萎缩），严重情况出现皮肤溃疡。1994年美国血管外科协会（SVS）首次推出根据临床、病因、解剖和病理生理学（CEAP）分类系统对下肢CAD进行分级描述2,2020年进行了升级，2022-2023年欧洲血管和腔内血管外科协会（ESVS）及美国SVS指南再次强调了该系统（表1）3o其中临床常用的慢性静脉功能不全（chronicvenousinsufficiency,CVI）具体化定义为进展
4、期的CVD,即静脉系统出现功能障碍的情形，如水肿、皮肤改变、静脉溃疡等，即C3-C6级。一项包含了全球范围内32项CVD研究的全球流行病学的综述，涉及30万成年人。其中19项采用CEAP分级的研究中，临床级别分布规律为：COS（CO级有症状）占9%,CI级占26%,C2级占19%,C3级占8%,C4级占4%,C5级占1%,C6级占0.4%。C2级在欧洲最高（21%）z在非洲最低（5.5%平均随访时间为13.4年，其中C2级在6年内发生下肢静脉溃疡（VLU）率为22%402CVD病理生理CVD是由静脉倒流、静脉回流障碍、静脉支撑力下降而引发下肢静脉高压、血液淤积、小腿缺氧，随即通过一系列炎性反应
5、，最终表现出下肢皮肤和软组织的系列不良后果。其中静脉压升高和流体剪切应力变化会在静脉、静脉壁和瓣膜中产生异常的生物力学环境，而内皮细胞在炎症级联反应中起关键作用5Jo内皮细胞表面朝向管腔覆盖着一层糖蛋白（糖萼），对剪切应力和机械转导非常敏感。静脉高压引起血液淤滞、低剪切力引起糖萼损伤。血管内皮糖萼的完整性受到破坏后，内皮细胞的各种功能蛋白裸露，免疫应答配体从而被活化，发生多种病理生理反应：白细胞浸润与活化后释放炎性介质以及穿出内皮层、基质金属蛋白酶（MMP）的酶裂解可能引发血栓前过程，血管壁通透性和白细胞黏附增加，各种酶的早期释放和激活，从而降解细胞外基质，毛细血管和毛细血管后小静脉的内皮间隙
6、增加伴有液体渗漏、炎性介质和炎性细胞（淋巴细胞、巨噬细胞等）迁移至内皮下层和血管周围，导致水肿、真皮内纤维化、管周纤维蛋白袖带形成、皮肤色素沉着、组织钙化、淤滞性缺氧和最终皮肤溃疡形成5o3 静脉活性药物（venoactivedrugs,VAD）早期预防下肢静脉高压的发生发展应该是阻断CVD病理生理进程的最有效方法。然而本病通常早期无症状，病人也不会在症状出现之前寻求治疗。因此，需正确识别具有一个或多个静脉高压和CVD危险因素，提前进行筛查和干预计划，从而降低CVD患病率及与之相关的总体治疗成本。以往对于出现静脉曲张或早期CVD的病人，压力袜（弹力袜）是用于减轻症状和预防疾病进展的有效方法。但
7、随着使用后各阶段病情的改善及溃疡愈合，病人压力袜治疗的依从性迅速下降，从而限制了其长期有效性。因此，许多CVD病人需要药物治疗。20世纪70-80年代开始，欧洲学者从传统医药应用的植物药中筛选出数种VAD,进入了临床应用研究，发现可作用于CVD的多个病理生理通路。这些药物大多数来自从植物提取的天然类黄酮，此后人工合成了几种成分，发现对单纯性和晚期静脉疾病均有疗效，可用于全身药物治疗、减少静脉高压和静脉曲张的症状及慢性皮肤后遗症，也可用作静脉曲张硬化疗法或手术治疗的辅助手段6o一项针对近20种炎症生物标记物,包括黏附分子、细胞因子、C反应蛋白（CRP）、前列腺素、一氧化氮、曲木酚烷衍生物和氧化应
8、激标记物（如丙二酰二醛MDA）的研究发现，VAD对于减轻各种炎症具有良好的作用。常用的VAD包括微粉化纯化类黄酮（MPFF地奥司明、假叶树提取物、羟乙基芸香苗、羟苯磺酸钙、七叶树提取物/七叶皂苔和红藤叶提取物等。舒洛地特不属于VAD家族，但它已被用于CVD（表21己酮可可碱是一种血管活性药物，对跛行和静脉溃疡病人有益。3.1 微粒化纯化黄酮（micronizedpurifiedflavonoidfraction,MPFF）MPFF含有90%地奥司明和10%其他活性黄酮成分（橙皮首、香叶木素、里那甘、异野漆树苗）,是当前使用最广泛的VAD,相关临床研究很多。该药是从一种小型未成熟的柑橘中提取的混
9、合物，经过微粒化处理，使之达到2m细小颗粒，增进了肠道吸收和进入细胞的效率。MPFF有明确的抗炎作用，抑制粒细胞和巨噬细胞在静脉内皮的浸润。而白细胞黏附和滚动似乎是由ICAM-1和P-选择素表达以及内皮细胞凋亡介导的。其结果是防止了静脉瓣膜损伤和由此产生的反流，减少毛细血管渗漏和水肿，从而使病人有临床获益，包括减少水肿、腿部疼痛和沉重的主观症状、减轻皮肤色素沉着和硬结，缩短溃疡愈合的时间以及减少溃疡复发，最终提高生活质量7IO针对MPFF的一个比较大规模的临床应用是2002年的REIJEF研究，纳入了5052例C0-C4级病人。这项单臂研究观察6个月的MPFF的临床疗效比较有和没有静脉反流病人
10、治疗结果。研究表面，无论下肢是否有静脉反流，治疗期间下肢沉重、疼痛和痉挛均得到明显改善，踝关节肿胀的测量数值也有改观。2005年有学者对5项MPFF治疗静脉溃疡的随机试验的结果（共计723例进行了Meta分析，MPFF组6个月时的溃疡完全愈合情况改善非常显著8o最近一项Meta分析纳入了随机、双盲、安慰剂对照临床试验，调查了MPFF改善CVD病人症状、体征和生活质量有效性的7项研究，涉及1692例病人，结果显示MPFF在改善腿部疼痛、沉重和肿胀感方面非常有效；对痉挛、感觉异常、皮肤变化、烧灼感、踝关节肿胀/周长、生活质量也有所改善9o2013年开始，欧洲静脉论坛组织多国联合进行了一项名为VEI
11、NACT的大型前瞻性观察性研究,记录CEAP分类和症状以及VAD治疗的反应。主要用药是MPFFo结果发现无论是否采用多种保守和干预措施，MPFF显示了始终如一的良好疗效10L针对CAD的各种静脉手术或硬化治疗后，围手术期MPFF在减轻术后疼痛方面有明显获益，可减少血肿形成和静脉症状，改善静脉临床严重程度评分11L以上证据支持了MPFF在减少早期和晚期CVD静脉疾病的体征和症状方面的益处。同时,MPFF疗法已被证明是非常安全的，副反应通常罕见和轻微，而且临床研究发现,混合成分疗效也更好。3.2 羟乙基芸香苗羟乙基芸香苗（芦丁,rutin）代表另一类静脉活性生物类黄酮，具有抗炎特性并改善CVD体征
12、和症状。芸香苗（作为五羟基黄酮糖苗）被发现是体外培养的活化人巨噬细胞中炎症相关基因表达的有效抑制剂，可抑制这些细胞释放一氧化氮、TNF-IL-1和IL-6。在佐剂诱导的关节炎大鼠中，芸香苗减少了关节炎的临床体征，这与大鼠血清和人巨噬细胞中测定的炎性细胞因子产生的抑制相关。芸香苗还被发现显著抑制人外周血中性粒细胞中的一氧化氮和TNF-O的产生，以及髓过氧化物酶活性。在早期CVD相关临床随机对照试验（RCT）研究中，已发现芸香苗制剂可显著减少水肿和腿部容积，降低小腿疼痛、腿痉挛、沉重和瘙痒的严重程度。一项观察研究采用芸香苗对比压力袜或不做任何处理，经5年的对照观察，证明这些类黄酮成分可以维持长时间
13、获益从而防止CVI恶化12o3.3 假叶树提取物假叶树提取物（ruscusextract）的作用机制最初是在20世纪80年代发现的:通过置换体内储存的去甲肾上腺素而直接激活节后a1和a2肾上腺素能受体和肾上腺素能神经末梢，从而促进静脉（正常或静脉曲张）收缩以及淋巴管收缩，并减少白细胞对内皮细胞的黏附，抑制内皮细胞活化，降低微血管通透性（蛋白质和荧光素标记的葡聚糖外渗减少），增加毛细血管阻力和静脉输出量，降低静脉压和毛细管过滤率。一项对C2C3级女性CAD病人进行的单臂临床试验结果显示肢体静脉再充盈时间比基线增加26%,表明症状改善与静脉再充盈时间改善显著相关13o有一随机对照试验（包含数千例C
14、AD病人）结果表明，与安慰剂相比,服用假叶树提取物改善了各种不良症状,包括腿抽筋、疲劳、沉重、瘙痒、疼痛、感觉异常和肿胀感，且治疗效果稳定可靠14o在体征方面，该药在腿/脚容积和踝围方面显示出有利的影响。3.4 马栗子提取物欧洲七叶树是欧洲常见的行道树具有很好的观赏价值。当地民众也从很早就用作治疗心血管疾病的传统草药。七叶树的种子马栗子的提取物（horsechestnutseedextract,HCSE）含有活性的七叶皂苗成分，具有以下药理作用：（1）抑制缺氧情况下的内皮细胞活化的两个重要步骤，即ATP含量的降低（内皮活化级联反应的起点）和磷脂酶A2（负责释放炎性介质前体的酶）活性的增加。（2
15、）抑制透明质酸酶，从而减少蛋白多糖降解（透明质酸酶活性的调节可能在与晚期CVD相关的皮肤变化和难治性溃疡中起作用H3）改善离子进入通道，从而提高静脉内皮功能，增加静脉张力。（4）增加静脉释放PGF2,拮抗5-HT和组胺,从而减轻疼痛反应和水肿15o一项旨在比较压力袜和HCSE减少水肿的效果和安全性的包含240例CVI病人的研究采用随机、部分盲法、安慰剂对照、平行研究进行了为期12周的治疗。结果显示HCSE组和加压组腿的体积减少相似但明显多于安慰剂组，表明压力疗法和HCSE疗法均为有效治疗CVI水肿的可相互替代方法16o一项综述分析了随机对照试验的结果,这些试验测试了HCSE在CVD治疗中的有效
16、性。结果表明，HCSE显著减轻了疼痛、肌肉痉挛、瘙痒和疲劳等症状，而与加压疗法和芸香苗相比，它的测试结果相似17o一项Meta分析包含13项RCT研究1051例病人师3项观察性研究10725例病人），统计腿部体积、脚踝和小腿围、水肿、疼痛、紧张感、肿胀、腿部疲劳/沉重、小腿抽筋和瘙痒的发生率。随机对照试验表明HCSE对疼痛、水肿和腿部疲劳/沉重感有显著疗效。没有报告严重的不良事件，HCSE也没有显著增加轻度不良事件。结论认为，HCSE是CVl的有效且安全的治疗方法1813.5 法国海岸松树提取物近代学者对天然多酚的研究兴趣在增加，研究目标主要集中在其抗氧化特性上。法国海岸松树皮的提取物（Fre
17、nChmaritimepinebarkextract,Pycnogenol,法岸松提取物），由酚类化合物的混合物组成，内含活性成分有单体酚类（儿茶素、表儿茶素、紫杉素类黄酮（原花青素I酚酸或肉桂酸及其糖甘。这些成分在结肠中被微生物酶分解形成更小、生物利用度更高的分子，被结肠吸收到血液中，输送到组织和器官中产生生物学效应。其他成分如阿魏酸和紫杉叶素，吸收后以硫酸盐或葡糖甘酸的形式排出体外。法岸松提取物曾广泛用于传统医学、化妆品、甚至全球推崇的膳食补充剂。研究发现其具有良好的抗氧化特性，可通过不同的机制保护细胞免受氧化应激。例如清除自由基、增加抗氧化酶的合成、保护维生素U维生素E、谷胱甘肽等内源性
18、抗氧化剂免受氧化损伤19-20o一项研究结果显示，连续口服5周法岸松提取物可改善血脂数据，提升一期高血压受试者HDL,降低低密度脂蛋白（LDL）21o一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果显示，46例2型糖尿病病人服用法岸松提取物后糖化血红蛋白、VCAM-I、总胆固醇、微量白蛋白尿以及腹部肥胖都明显下降或好转22o在一项开放的对照比较研究中，40例诊断为CVI的病人中，观察组在4周内每天接受法岸松提取物，对照组服用马栗子提取物。在治疗开始前以及治疗后记录小腿的周长、疼痛、痉挛、肿胀、沉重感和皮肤充血的症状变化,并测定胆固醇LDL和HDL的血液水平，结果发现两组均减小了下肢的周长，显著改善了各种
19、主观症状，但法岸松提取物还降低了血液中的胆固醇和低密度脂蛋白值23o另一项双盲试验中,40例CVI和腿部静脉曲张的病人通过量表对症状进行评分，并通过多普勒超声对静脉血流进行评分。结果显示：服用法岸松提取物30d和60d后均可显著减少皮下水肿以及腿部沉重和疼痛。60%病人治疗结束时水肿和疼痛完全消失，几乎所有病人都报告腿部沉重减轻24o类似的双盲对照试验结果也显示，法岸松提取物除了显著改善腿部沉重感和皮下水肿外，还能显著降低静脉压。认为可能是通过稳定内皮细胞下的细胞外基质内胶原蛋白、清除管壁细胞内自由基，从而减少毛细血管渗漏、血管周围炎症和皮下水肿250一项与红藤叶提取物的对照研究包含了183例
20、病人，分别使用法岸松提取物和红藤叶提取物8周发现下肢肿胀率和皮肤液体通量下降、踝围减少，效果媲美压力治疗26o法岸松提取物除了对下肢CVD的水肿、疼痛等症状有效外，研究结果发现对其他常见静脉疾病如深静脉血栓形成（DVTX血栓形成后综合征、长途航空旅行相关腿部水肿、静脉溃疡和急性痔疮也显示了其抗血栓形成作用、胶原蛋白稳定特性、静脉活性作用，且有良好的安全性、依从性和有效性27o例如，一项前瞻性对照观察研究显示，244名长途飞行乘客在飞行前23h、飞行后6h服用法岸松提取物，第2天再服1次。飞行时间平均为8h15mino在对照组中，有5个血栓形成事件（1例DVT和4例浅表血栓形成），而在观察组中仅
21、有个别非血栓性局部静脉炎28o3.6 红藤叶提取物葡萄叶尤其是采摘葡萄后挂在藤上变红的叶子（红藤叶，redvineleaf）,在欧洲葡萄种植区是一种受欢迎的蔬菜，也在世界各地美食食谱中出现。据研究，红藤叶对健康的良好影响归功于其所含的抗氧化剂成分。在红藤叶中发现的抗氧化剂包括类黄酮（榭皮素-3-0-B-D-葡糖苗、异榔皮素、杨梅素、山奈酚）儿茶素、表儿茶素、花青素和原花青素。叶中还有抗氧化化合物白藜芦醇,该物质也存在于葡萄、葡萄酒、葡萄树汁中，被认为有心血管益处、是有效的抗癌剂、具保护皮肤遭受的太阳辐射、抗衰老作用。有学者研究了6个葡萄品种的葡萄叶提取物的酚类成分、抗氧化活性和抗菌活性。发现红
22、藤叶提取物对葡萄球菌、蜡样芽抱杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠杆菌和婴儿沙门氏菌的抗菌活性较好，9月份葡萄收获后留在藤上的叶子可能有望作为有效抗氧化剂或抗菌剂的廉价来源29L一项体外研究发现,红藤叶提取物(AS195)含有类黄酮榭皮素-3-0-B-D-葡糖苗酸和异棚皮苗(榔皮素-3-0-B-D-葡萄糖苗)，防止了氧化反应产物对静脉内皮细胞的有害影响，而且作用于内皮细胞，促使内皮修复，从而也确定了静脉内皮是某些血管疾病中可能的重要治疗靶点，慢性静脉功能不全可能是最突出的例子。一项包含250例CVI病人的对照研究结果显示，服用红藤叶提取物者平均肢体体积、腿围、腿部水肿体征均有明显降低；疲倦、腿紧绷感、腿沉
23、重、疼痛的症状也明显缓解30o一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验，研究了红藤叶提取物对CVI病人皮肤微血管血流、经皮氧分压(tcpO2)和腿部水肿的影响，71例病人分组治疗6周后红藤叶组微血管血流量值、经皮氧分压增加，腿围减少，客观症状缓解31o3.7 羟苯磺酸钙羟苯磺酸钙(calciumdobesilate)是一种合成VAD,在几项随机临床试验研究中，结果好坏参半。一项包含509例病例的RCT研究未能显示羟苯磺酸钙在CVD管理中的临床获益6o然而一项双盲安慰剂对照RCT研究中，256例C3级CVD病人随机分配到羟苯磺酸钙或安慰剂治疗。发现治疗组的小腿体积显著减少，痉挛、不适、疲劳、沉重、疼
24、痛、瘙痒和刺痛的症状以及病人和研究人员的总体评估也有所改莒321同一研究组后续又发表了一项包含351例病人的研究结果，评估了C3或C4级病人持续12周用药结果。发现治疗组小腿的相对体积减少差异有统计学意义33o4 非静脉活性药物长期以来，几种非静脉活性药物一直被用于静脉疾病的治疗，最常用的是舒洛地特和己酮可可碱。4.1 己酮可可碱己酮可可碱是一种甲基化黄噂岭衍生物,是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂。己酮可可碱可增加红细胞变形性，降低血液黏度，减少血小板聚集。此外，己酮可可碱具有抗炎抗氧化作用，选择性抑制肿瘤坏死因子（TNF）表达和粒细胞吞噬活性、对中性粒细胞-内皮黏附的抑制。己酮可可碱最初被批准
25、作为治疗动脉跛行的药物，但其在促进静脉溃疡愈合过程中的临床益处也在20多年前的多个RCT研究中被发现。一项设计良好且把握度合理的研究中，将245例C6级病人随机分配到己酮可可碱或安慰剂组，所有病人均同时接受加压治疗和切口护理。回归分析结果显示，己酮可可碱组溃疡愈合情况显著改善34JO4.2 舒洛地特舒洛地特是一种复合成分药物，包括低分子肝素（含量80%）和硫酸皮肤素（含量20%）,两者都是血管内皮细胞表面糖萼中的糖蛋白组分，用于维持和修复内皮细胞表面糖蛋白的完整性，对内皮细胞形成保护层，防止白细胞黏附在内皮细胞，阻断炎症配子配体的免疫反应过程，从而达到抗炎、保护血管内皮、抗内皮凋亡的作用。相关
26、研究发现，舒洛地特降低了透析病人中IL-1轿口IL-8的血浆浓度并抑制人脐静脉内皮细胞培养物中MCP-1和IL-6的释放以及自由基的形成，腹膜灌注大鼠模型中的新血管生成，腹膜炎大鼠模型中血浆TNF-O释放，以及从活化的人巨噬细胞中释放多种促炎细胞因子、趋化因子和集落刺激因子。最近，舒洛特地被证明可以抑制体外刺激的THP-1单核细胞释放IL-2JL-12,IL-IO和VEGF。笔者团队动物实验研究发现，舒洛地特可以保护后肢静脉高压大鼠模型的静脉内皮细胞表面糖萼的完整性，减少炎性介质如ICAM-1、VCAM-1xTNF的表达35-36o舒洛地特显著减少培养的血液白细胞抗原和MMP-9的分泌，以及切
27、口液体刺激下单核细胞中MMP-1、MMP-9和MMP-12的分泌370在一项针对476例CVD病人的非对照研究中，比较不同剂量的舒洛地特治疗60d的结果，观察到外周静脉压有统计学意义和临床相关的改善，以及其他临床体征和症状的显著减轻38o最近一项针对450例CVD病人的开放性非对照观察性研究报告称舒洛地特治疗3个月可显著改善CVD的客观体征:红斑、皮肤温度、硬结）和所有主观症状，并显著改善问卷中病人评估的生活治疗评分39o在1项包含235例静脉溃疡的临床研究中，与接受安慰剂治疗的病人相比，使用舒洛地特治疗3个月的病人表现出更高的溃疡完全愈合率和随着时间的推移溃疡表面积更显著减少40o一项关于舒
28、洛地特在静脉溃疡治疗中作用的研究包含舒洛地特与安慰剂或任何其他药物（如阿司匹林、类黄酮类化合物、己酮可可碱）使用或不使用加压疗法结果显示，舒洛地特治疗组的溃疡愈合率为49.4%,而不使用舒洛地特的常规治疗愈合率29.8%410一项Meta分析研究了23项临床研究（共计7153例病人）其中13项研究提供了高质量信息,包含1901例病人,结果显示舒洛地特明显减轻了病人疼痛、痉挛、沉重、水肿以及症状严重程度评分。不良反应与安慰剂以及硫酸乙酰肝素差异无统计学意义420上述研究结果表明舒洛地特治疗与其对动脉系统的保护作用一致，有助于阻止静脉溃疡中存在的促炎级联反应，对CVD体征和症状以及溃疡愈合具有临床
29、益处。5 结语CVD是一种由静脉高压引起、以静脉内皮细胞炎症为起始的慢性进展性静脉疾病，可导致静脉完整性和功能下降、静脉曲张、慢性炎症、腿部肿胀甚至皮肤改变和溃疡。由于其发病率高，影响人群广泛，已成为全球范围内的日益严重的健康问题。当前民众久坐不动的生活方式和职业很常见,肥胖人群比重迅速增加，社会老龄化加重，因而CVD发病率更加高企不下。静脉活性药物具有广泛的抗氧化、抗炎活性，已证明的临床益处提供了其用于治疗CVD的基本原理。同时也有几种药物不属于静脉活性药物范畴但具有良好的静脉内皮细胞保护与修复作用。经多年临床应用观察，发现这些药物具有良好减轻CVD症状和体征的效果，且具有出色的安全性，也获
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