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1、TlGrr和PD1PDL1双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展2023摘要程序性死亡蛋白-1和程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeath-1programmeddeath-ligand1zPD-1PD-L1)作为一种抑制T细胞活化的调节性免疫检查点分子，在肿瘤的免疫治疗发挥着重要的作用。近年来，越来越多的靶向治疗药物得到研发，但是单一免疫检查点阻断剂并不能很好地抑制肿瘤的发生，肿瘤逃逸现象时有发生，而靶向药物的联合治疗可作为抑制肿瘤发生发展的重要手段之一。属于1型脊髓灰质炎病毒受体的抑制性受体T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine-
2、basedinhibitionmotifzITIM)结构域(TcellimmunoglobulinandITIMdomainzTIGIT)是近年靶向药物治疗研究的热点，其与PD-1/PD-L1的联合治疗可减少肿瘤逃逸，更有效地抑制肿瘤的发生。因此，本文就TIGrr和PD-1/PD-L1双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展进行归纳总结，旨在肿瘤免疫治疗提供一定的理论依据。刖百组织细胞表面的程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)通过与淋巴细胞表面的程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)结合可发挥抑制淋巴细胞功能，从而诱导活
3、化的淋巴细胞凋亡，发挥自身免疫耐受的作用。然而PD-L1在多种肿瘤细胞表面也均有表达，其与存在于相应淋巴细胞表面的PD-1结合后可通过抑制淋巴细胞并抑制细胞因子的释放，诱导淋巴细胞凋亡，进而导致肿瘤细胞发生免疫逃逸。因此，阻断PD-1/PD-L1通路可以增强淋巴细胞活性以达到肿瘤免疫治疗的效果。而T细胞免疫检查点的发现和抑制检查点的单克隆抗体的成功开发可以很大程度上提高抗肿瘤免疫治疗的疗效。当前，在众多免疫治疗靶点中最具研发前景和潜力的免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine4DasedinhibitionmotifJTIM)结构域(Tcellimmunoglobu
4、linandITIMdomain,TIGIT)已被证实在限制肿瘤的适应性免疫和固有免疫方面发挥着关键作用。但单一免疫检查点抑制剂的使用具有获得性耐药以及免疫相关不良事件等局限，而联合应用针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点抑制剂可成为改善这种治疗局限的主要途径之一。因此，双重免疫检查点抑制剂的协同应用可以有效缓解抗肿瘤免疫治疗耐药性，从而显著提高免疫治疗的疗效，延长患者的生存期。01、TlGHT1型脊髓灰质炎病毒受体的抑制性受体TlGIT是一种存在于T细胞和NK细胞表面的主要免疫检查点分子，其功能分区包含一个免疫球蛋白可变结构域(IgV)、一个跨膜结构域和一个免疫受体酪氨酸抑制基序1。研究表明
5、，TIGIT在多种肿瘤中均有表达，包括急性髓系白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤和非小细胞肺癌等肿瘤中表达均有上调2。活化的T细胞,包括调节性CD4+T细胞.效应性CD8+T细胞、调节性T细胞(regulatorycells,Tregs)以及NK细胞等这些细胞表面均表达有共抑制受体TIGrn引。TIGlT拥有多个配体，自身可与其他抑制和刺激性受体竞争或共享相同的配体，其中包括CDI55、CDll3、CD1124o在人类和小鼠中，CD155均被确定为TIGIT的物理配体，主要在T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞上表达，在神经系统、肾和肠等非造血组织中也呈弱表达状态4。此外,作为一种免疫调节分子的C
6、D155可在自身免疫中发挥双重作用，具不仅在人类恶性肿瘤中多呈现过表达状态，还可与共刺激分子CD226以及共抑制分子TIGIKCD96相互结合发挥效应。一方面,由于TIGIT与CD155的亲和力更高,其可同CD226通过竞争结合作用结合CD155,从而抑制CD226激活；另一方面，TIGIT能直接以顺式方式同CD226结合，直接破坏CD226的同二聚体，阻碍CD226与CD155的结合，进而抑制其信号转导。因此，CD155/CD226与CD15511GIT或CD155/CD96之间的平衡对维持正常的NK和T细胞功能起着重要作用(图1)。自然杀伤如胞肿痛细胞图1TIGlT配体及相互作用02、PD
7、-1/PD-L1PD-1属于CD28超家族，是一种跨膜受体，在维持体内平衡和抑制肿瘤免疫反应方面发挥着重要作用。PD-1在活化的免疫细胞上表达,主要包括T细胞、自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞(dendriticcell,DC)和单核细胞，其细胞质结构域分别参与ITIM和免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptortyrosin-basedswitchmotifzITSM)的形成7。PD-L1和程序性死亡蛋白配体-2(programmeddeath-ligand2,PD-L2)是PD-1的配体，二者在抗原呈递细胞(antigen-prese
8、ntingcell,APC)和肺癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌等多种癌症细胞上均有表达刀。其中PD-L1主要表达在DC及巨噬细胞上，在上皮细胞和内皮细胞等非免疫细胞中也可见PD-1/PD-L1的表达，其在肿瘤和髓系细胞上也可大量表达，诱导T细胞凋亡和免疫抑制从而实现肿瘤逃逸，这是一种潜在的肿瘤治疗靶点8。而PD-L2的表达则较为有限,主要局限于造血细胞，如DC、巨噬细胞、骨髓源性三大细胞、活化的T细胞、Th2细胞和B细胞9。癌细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1相互结合触发负信号，诱导T细胞凋亡，降低免疫细胞的活性，从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，从而使癌细胞逃避免疫监视和破坏。在大多数情况
9、下，PD-1/PD-L1轴通过APC与肿瘤免疫逃逸或肿瘤细胞表面PD-L1介导的PD-1产生抑制CD8+T细胞和阻断PD-1/PD-L1连接的作用，从而恢复抗肿瘤适应性免疫应答。PD-1与CD8+T细胞的结合可在包括初始到效应细胞的分化、细胞毒性、增殖和生存等阶段的慢性感染和肿瘤进展过程中发挥抑制性作用10。PD-1/PD-L1的相互作用可防止组织炎症的发生，有助于维持稳态，其中PD-L1在肿瘤中的免疫逃逸中起重要作用。通常情况下PD-1/PD-L1复合体形成后，PDC胞浆尾部的ITSM和ITIM被磷酸化，吸收Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1/2(Srchomology2domain-c
10、ontainingproteintyrosinephosphatase1/2SHP1SHP2),使得T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)和CD28近端信号分子(如ZAP70.PKCe和其他激酶)被去磷酸化，抑制下游信号通路如PI3KAKT和Ras-MEK-ERK通路的失活11(图2)。于T细胞来讲，通过PD-1/PD-L1信号zTCR和共刺激信号级联被抑制,导致T细胞增殖减少,并逐渐失去其效应功能。对B细胞而言,PD-1/PD-L1可下调B细胞受体信号，导致ITIM/ITSM中磷酸化的酪氨酸残基招募SHP-1/SHP-2,并最终导致B细胞功能的丧失12。因此，阻断上述通路将有助于恢
11、复T/B细胞的功能,阻止肿瘤的发生发展。图2PD-1/PD-L1通过多条信号通路抑制T细胞功能03.单免疫检查点抑制剂抗肿瘤免疫3.1 TIGIT在抗肿瘤治疗中的作用机制虽然所有共抑制受体都具有抑制T细胞活化的能力，但其在效力、表达动力学以及它们改变的细胞信号通路方面都有所不同。对于TIGIT而言，它的作用机制类似于共抑制检查点细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4),CTLA-4通过与丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶2A(proteinphosphatase2A,PP2A)相互作用，通过含有SHP-2的磷酸酶Sr
12、c同源区-2介导并抑制磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)下游信号,止匕过程依赖于TCR的激活13TIGIT可以直接作用调控TCR的表达来抑制CD8+T细胞增殖和活化，因为TIGIT可以参与诱导TCR受体和包含TCR复合物分子的下调。TIGIT发挥肿瘤免疫治疗的机制主要有以下几点:1)TIGIT可以减少CD8+T细胞中TCR诱导的ERK信号传导来抑制T细胞增殖和功能14。2)TIGIT还可抑制NK细胞的功能，在与CD155结合后可通过免疫球蛋白尾部酪氨酸(immunoglobulintailtyrosine,ITT)样基序启动主要抑制信号，而
13、次要抑制信号主要由11M基序介导15o其中ITT样基序在Grb2和B-抑制蛋白招募阻碍磷酸肌醇3激酶和MAPK信号传导的肌醇磷酸酶-1(SHIP-1),SHIP-1可损害TRAF6和NF-B的活化，抑制NK细胞产生干扰素(IFN-)。而ITIM基序可被Src家族激酶磷酸化后募集并激活包含SH2在内的蛋白质,将抑制性受体信号传递给NK细胞从而削弱其杀伤功能，干扰NK细胞释放溶解颗粒。此外具核梭杆菌的Fap2蛋白可以直接与TIGIT结合扣制NK细胞。3)TIGIT能够抑制CD155介导的CD226激活。CD226是表达与各个免疫细胞中的共刺激因子，能够与CD155和LFA-1结合，参与TCR信号通
14、路的激活和T细胞和NK细胞肿瘤识别。CD226通过与CD155结合，触发F0X01的磷酸化zF0X01是一种负向调节NK细胞归巢和效应功能的转录因子,磷酸化的FOXO1从细胞核转运到细胞质，通过泛素化降解，使正常细胞杀伤NK细胞成为可能16o同样，CD226介导的FOXO1失活可促进T细胞存活、归巢、增殖和分化。TlGrr除了发挥上述直接抑制作用外，还可以通过作用于肿瘤微环境发挥间接抑制作用，其主要作用机制：1)成熟的DC能激活T细胞,而未成熟的DC可能导致T细胞对免疫治疗无反应和/或耐受。TIGIT可以通过触发CD155诱导DC获得不成熟的耐受性表型，导致IL10分泌升高，同时IL12产生降
15、低17。由于IL-Io可以阻止APC上调参与抗原呈递的分子,因此IL-10对抑制免疫反应至关重要，从而直接抑制T细胞增殖和IFN-偿免疫刺激细胞因子的合成。2)TIGIT还可增强Tregs的免疫抑制功能，TIGIT位点甲基化水平降低以及与Foxp3结合导致Tregs表达TIGIT的水平升高,高表达TIGIT的Tregs又可以诱导IL-IO和纤维蛋白原样蛋白2(Fgl2)的产生并作用于T细胞从而发挥抑制性作用。3)除了对DC和Tregs的作用外，巨噬细胞中TIGIT/CD155通路的激活也可以通过C-Maf核易位增加IL-10的转录并降低IFN-,同时帮助巨噬细胞切换到抗炎M2细胞因子谱。4)肿
16、瘤微环境中的髓源系抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)在抑制肿瘤免疫反应中也起着关键作用。这些细胞多表现为CD155和PD-L1水平的升高,这意味着它们抑制肿瘤免疫的作用可能通过TIGIT/CD155和PD-1/PD-L1通路触发的反向信号被放大(图3)。图3TIGlT在抗肿瘤治疗中的作用机制3.2 PD-1/PD-L1在抗肿瘤治疗中的作用机制PD-L1与PD-1的结合可降低免疫细胞的活性,从而便于癌细胞逃避免疫监视和破坏杀伤，因此阻断PD-L1与PD-1的结合是PD-1/PD-L1抑制剂的理论机制，可恢复T细胞的功能，增强对癌细胞的杀伤8。抗P
17、D-1/PD-L1抗体在肿瘤方面的治疗现已得到大众的认可。T细胞的活化需要双重信号激活，第1个信号由主要组织相容性复合体呈递抗原与TCR的结合激活，第2个信号由共刺激和共抑制信号共同组成18oT细胞上的PD-1与肿瘤细胞或抗原呈递细胞(antigen-presentingcells,APCs)上的PD-L1相结合,可有效抑制T细胞活化，甚至导致T细胞凋亡,减少细胞因子的产生从而使肿瘤逃避免疫监视。PD-1/PD-L1抑制剂通过分别与PD-1或PD-L1的结合，阻止PD-1与PD-L1间的相互作用,可恢复免疫细胞的识别能力和杀伤作用，避免肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，在抗肿瘤免疫中分别应用抗PD-1
18、PD-L1抗体使之各自拥有对应的配体，从而使T细胞避免免疫抑制重新发挥自身的抗肿瘤作用抑制肿瘤生长。3.3 单免疫检查点抑制剂抗肿瘤免疫的局限性TlGrT、淋巴细胞激活基因3(lymphocyteactivationgene-3,LAG-3)和T细胞活化的V域免疫球蛋白抑制因子(V-domainIgsuppressorofTcellactivation,VISTA)等共抑制分子的上调，是许多患者T细胞功能障碍和抗PD-1PD-M治疗产生耐药性的重要因素19。抑制TIGrr不仅可以增强CD8T细胞的细胞毒性，还可以增强NK细胞的抗肿瘤免疫,因此阻断TIGrr是一种很有前景的免疫疗法。癌细胞PD-
19、Ll与T细胞上的PD-1结合触发负信号，诱导T细胞凋亡，损害免疫能力，从而使癌细胞逃避免疫监视和破坏8。阻断PD-Ll与PD-I的结合是PD-1/PD-L1抑制剂的理论机制，可以消除这种负信号，恢复T细胞的功能，促进癌细胞的杀伤。针对PD-1/PD-L1通路的抗体现已被用于治疗多种类型的癌症，如黑色素瘤20、肺癌21等。虽然针对该通路的抗体在少数经历抗癌免疫恢复和长期缓解的患者中取得了成功，但总的来说PD-1/PD-L1阻断的反应率仍然很低22。这主要是由于其缺乏有效的生物标志物、免疫相关毒性以及先天和获得性耐药，使得PD-1/PD-L1抗体的治疗效果也受到限制23-24。04、阻断TlGIT
20、与PD-1/PD-L1双重途径协同增强抗肿瘤作用单免疫检查点抑制剂抗肿瘤免疫的局限使越来越多的研究转向双重免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤的机制研究。目前许多机制的研究均有助于缓解抗PD-1/PD-L1治疗中的耐药现象，如T细胞排斥和耗竭.局部免疫功能障碍.新抗原或PDL1的丢失及信号缺陷，以及一些非免疫因素包括代谢.表观遗传学和微生物群均可能成为缓解耐药的有效途径19。然而,维博利单抗（抗TIGIT单抗）和替瑞利尤单抗（TIGIT单抗）单药治疗显示客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）为025,但另有研究表明联合应用替瑞利尤单抗和阿替利珠单抗（PD-L1单抗）的总体ORR
21、为37%,PD-L1TPS50%亚组的ORR为66%,超过了单独应用阿替利珠单抗的疗效26。基于以上研究发现，应用双检查点抑制可有效地增强抗肿瘤免疫的疗效。TIGIT通常与PD-1在多种T细胞上共表达，有研究证实阻断PD-1可使CD8+T细胞上的TlGiT表达增加15倍27。在与TlGlT共表达的抑制剂受体中，PD-1是优先共表达的，同时TIGlT也是PD-1+CD8+T细胞上最常见的共表达免疫检查点受体。JohnSton等28研究发现TlGrr的表达与CD8+T细胞的浸润以及PD-1在这些细胞上的表达有强相关性。Banta等29研究表明CD226表达对于PD-1/PD-L1或TlGIT共阻断
22、的有效性是必要的，当PD-1和TlGrr共表达时，磷酸化CD226的数量远少于二者单独表达时,因此TIGIT的存在阻碍了单独的PD-1/PD-L1抑制剂完全激活CD226,只有将TlGrr与PD1PDL1共同阻断才能完全激活CD226。因此，双重阻断TIGIT和PD-1有可能成为一种新的有效抗肿瘤免疫方式。这一结果同样在动物模型中也得到了证实，ThibaUdin等30研究发现联合阿替利珠单抗（PD-L1单抗）和替瑞利尤单抗（TIGIT单抗）在结直肠癌中可激活肿瘤浸润淋巴细胞免疫应答的能力二者联合使用可以激活46%的结直肠癌样本中的T细胞。Hung等31在颅内肿瘤小鼠模型上的研究显示，与对照组和
23、单药组相比抗PD-1和抗TlGrr双重治疗可显著提高小鼠的生存率。Zhao等32的研究同样发现淋巴瘤小鼠中PD-1和TlGlT的高表达与嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy,CAR-T）治疗后晚期白血病复发密切相关。在结直肠癌的研究中发现TIGIT与PD-1在小鼠和人的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞上共表达33。另一项针对非小细胞肺癌患者的研究表明PD-Ll/TIGIT双重阻断剂可作为PD-L1阳性非小细胞肺癌的一线治疗药物,这与单独应用PD-L1阻断剂相比其临床疗效更为显著34。在大肠癌和胶质
24、母细胞瘤小鼠模型中，TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断剂也被证实可以发挥协同抑制肿瘤生长的作用35-36。双重阻断TlGIT与PD-1PD-Ll的临床疗效在近年来的临床试验中也得到了进一步验证。作为首个报告联合抗TIGrr和抗PD-1PD-Ll药物有效性和安全性的II期随机对照试验，CITYSCAPE将135例非小细胞肺癌患者随机分配接受替瑞利尤单抗或安慰剂加阿替利珠单抗治疗。结果显示，替瑞利尤单抗联合阿替利珠组在总人群中的无进展生存期(progression-freesurvivalfPFS)显著延长(HR=0.62,95%CI:0.420.91)26oARC-711期试验结果也同样表
25、明，就ORR和PFS而言联合用药优于单独使用赛帕利单抗。其中45例接受domvanalimab,赛帕利单抗和etrumadenant3种药物联合组治疗的患者中位PFS为10.9个月，ORR为40%o44例接受domvanalimab和赛帕利单抗两种药物联合组治疗的患者中位PFS为12.0个月，44例接受单一赛帕利单抗治疗的患者的ORR仅为27%37因此，PD-1/PD-L1和TIGlT双重阻断与单独使用单检查点抑制剂相比，其在增强抗肿瘤免疫的疗效、提高生存率、减少复发等方面均具有显著的抗肿瘤疗效，可作为一种有效的临床抗肿瘤作用靶点。05、结语与展望本文就免疫检查点PD-1PD-L1、TIGIT
26、在抗肿瘤免疫治疗中作用机制进行总结，虽然目前检查点抑制剂在抗肿瘤治疗中有着较为明显的治疗疗效,但单一免疫检查点抑制剂存在缺乏有效的生物标志物、免疫相关毒性以及先天和获得性耐药等局限性，导致相应的单克隆抗体治疗效果也受到了一定的限制。而国内外多项实验研究均证实，双重阻断免疫检查点抑制剂的应用可以有效增强抗肿瘤免疫的疗效、减少耐药、提高生存率、减少复发，而这其中最有代表性的就是双重阻断TlGrr和PD-1PD-L1o因此双重阻断TlGlT和PD-I有可能作为一种更为有效的新型抗癌治疗方法。尽管双重阻断免疫检查点抑制剂在临床应用中显示出了较好的临床效果，但双重阻断的具体作用机制还尚未明确，这可能与PD-1和TIGrr通过不同的机制共同调节CD226有关，其他的具体作用机制还有待于进一步的探索与发现。引用本文：王顺娜，高浏璐，郑晓凤，邢国静，王丽菲，邵慧娟，于晓辉，张久聪.TlGlT和PD-1PD-Ll双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展J.中国肿瘤临床,2023,50(21):1124-1129.doi:10.12354j.issn.1000-8179.2023.20230979
