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1、中国视网膜母细胞瘤诊断和治疗指南视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，严重危害患儿的生命及视功能。一、流行病学RB是婴幼儿最常见的恶性肿瘤，占儿童恶性肿瘤的2%4%,其患病率为1/20000-1/15000,其中约95%发生在5岁以前。单侧性RB(单眼RB)约占75%,发病年龄在23岁；双侧性RB(双眼RB)发病更早；三侧性RB是指在双眼发病的基础上，蝶鞍或松果体出现原发肿瘤，属于双眼RB的一种特殊类型。每年全球范围新发患者约9000例，我国每年新增患者约IlOo例。美国和丹麦的研究结果表明，在过去的40年里，RB发病率一直保持稳定。RB的发病没有种
2、族和性别倾向。低收入国家的RB患者生存率30%,高收入国家RB患者生存率95%。环境因素可能是RB的重要致病因素之一，尤其单眼RB。可能的危险因素包括放射暴露、高龄双亲、父母职业、试管受精、人类乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染等。二、发病机制肿瘤的发生和发展是一个复杂的过程，有很多影响因素，常因内外环境改变导致调节细胞增殖、黏附、分化和凋亡等重要进程的基因失常而启动。RB的发生和发展也受环境、基因、表观遗传等多种因素共同影响。三、诊断（一）症状和体征RB患者多因眼外观异常就诊，瞳孔区发白（白瞳症）和斜视是最主要的就诊原因，部分患者会出现眼红和眼部不适（揉眼）。较
3、大年龄患儿会主诉视力下降、眼前黑影等症状。三侧性RB可出现头痛、呕吐、发热、癫痫发作。早期病变扁平或隆起于视网膜表面，呈白色或半透明状，表面光滑边界清；随着病情发展，内生型肿瘤向玻璃体腔内突起，肿瘤细胞在玻璃体内播散种植，引起玻璃体混浊。外生型肿瘤则在视网膜下形成肿块，常常引起明显的渗出性视网膜脱离。眼内较大的肿瘤会引起虹膜红变、继发性青光眼、角膜水肿、玻璃体出血等；有些坏死性RB会引起明显的眼周围炎性反应，呈眼眶蜂窝织炎表现。弥散生长的肿瘤常见于发病年龄较大患儿，在玻璃体腔和前房出现白色雪球样混浊，形成假性前房积脓，而眼底见不到明确的肿瘤，容易误诊为眼内炎。眼外期患者肿瘤向眼外生长，向前穿破
4、眼球壁而突出于睑裂外；向后突破眼球壁而占据眶腔，致使眼球前突，可伴有结膜水肿、眼球突出及眼球运动障碍。转移期肿瘤可经视神经或眼球壁上神经血管的孔道向颅内或眶内扩展；或经淋巴管向附近淋巴结、软组织转移；或经血液循环向全身转移，最终导致死亡。此外，遗传性RB的不同时期发生其他肿瘤（第二恶性肿瘤）的风险会增加，青少年好发骨肉瘤和软组织肉瘤，中老年人好发黑色素瘤、脑肿瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌等。（二）眼科检查包括视力、眼压、眼前节情况、眼底，检查不合作者要在全身麻醉下进行。充分散大瞳孔后利用双目间接眼底镜进行眼底检查是诊断RB的主要手段。（三）影像学检查1. 眼底照相检查：检查前充分散大瞳孔。儿童若不
5、合作，最好在全身麻醉下进行检查。检查时变换照相角度，以免遗漏检查部位。该检查能客观记录肿瘤的个数和累及范围，能发现易被间接检眼镜遗漏的小而扁平的瘤体；同时可以进行眼前节照相，客观记录前房肿瘤细胞、前房积脓或虹膜红变等病变；在比较治疗前后肿瘤的范围和活动性方面具有优势。此外，结合荧光素眼底血管造影术，能够检测肿瘤内血管状态以反映其活动性，可监测治疗效果，利于发现治疗后残留的活性和复发肿瘤，区分肿瘤活动性和非肿瘤性缺血性视网膜血管病变。2. 超声探查：典型病例可有以下发现：（1）玻璃体腔内发现1个或数个肿物，与眼球壁相连，晚期肿物充满玻璃体腔；（2）肿物呈实体性，光点强弱不等，分布不均，甚至有囊性
6、区存在；（3）钙斑反射，肿瘤内强光斑之后出现声影；（4）视神经增粗；（5）眶内出现形态不规则低回声区，并与眼内光团相连接。视神经增粗意味着肿瘤通过视神经途径突破眼球壁，眶内出现异常信号说明肿瘤已出现眶内转移。3. CT扫描：（1）单眼或双眼玻璃体腔内占位病变。（2）病变内发现钙斑，RB有坏死钙化倾向。CT以X线为能源，对钙质的显示甚为敏感，利用高分辨CT,80QlO0%患者可发现钙斑。（3）若肿瘤向视神经蔓延，可见视神经增粗。（4）若肿瘤经巩膜直接向眶内蔓延，表现为眼球高密度影不规则向后扩展，这是因为巩膜与肿瘤密度接近，CT无法分别显示。4. MRI：正常玻璃体在TlWI为低信号区，RB软组织
7、部分为等信号，肿瘤内钙斑无信号。在T2WI图像上肿瘤软组织部分信号增强，但仍低于正常玻璃体，钙斑区仍为无信号区。肿瘤的视神经蔓延和眶内侵犯可显示视神经增粗和眼球向后扩展，增强扫描可见肿瘤中等至明显强化。由于在MRl图像上骨骼显示为无信号区，视神经管内和颅内侵犯显示较为清楚。（四）诊断与鉴别诊断对白瞳症、斜视等眼部异常患儿要注意详细询问病史及家族史，常规散大瞳孔行双眼眼底检查。若患儿不配合，则应在全身麻醉下进行检查。根据视网膜有占位性病变以及眼部超声等检查发现病变有明显钙化现象，可以诊断RB。能引起白瞳症的其他眼部疾病易与RB混淆，常见者包括COatS病、永存增生性原始玻璃体、早产儿视网膜病变、
8、眼弓蛔虫病、先天性白内障、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、混合错构瘤、NOrrie病、脉络膜缺损等。（五）国际分期RB按严重程度进行分类是确定治疗方案和判断预后的重要依据。目前国际常用的眼内期RB国际分期(IIRC)对RB全身化疗和局灶性治疗方法的选择以及判断预后有很大帮助，但其仅适用于眼内期RB0HRC有两个不同的版本，分别是2005年Linn提出的洛杉矶儿童医院版和2006年Shields等发布的费城版。这两版分期方法的主要差别是对眼内肿瘤C、D和E期的定义不同968年美国癌症联合委员会(AJCC)首次提出实体恶性肿瘤的分期系统TNM分期。在TNM分期中，描述肿瘤原发灶的情况，包括瘤体大小及
9、其与周围组织的浸润关系；“N”表示区域淋巴结受累程度和范围；代表肿瘤远处转移情况。TNM分期适用于判断RB的整体预后。1. 眼内期RB的国际分期(洛杉矶儿童医院版)A期：风险很低。视网膜内散在对视功能无威胁的小肿瘤。 所有肿瘤局限于视网膜内，直径W3.Omni； 肿瘤距离黄斑3.Ornm,距离视神经L5mm; 没有玻璃体或视网膜下的种植。B期：风险较低。没有玻璃体或视网膜下种植的肿瘤。 不包括A期大小和位置的肿瘤； 视网膜下液局限于肿瘤基底部5.Onrni以内。C期：风险中等。伴有局部视网膜下或玻璃体种植以及各种大小和位置的播散性肿瘤。 玻璃体和视网膜下种植肿瘤细小而局限； 各种大小和位置的视
10、网膜内播散性肿瘤； 视网膜下液局限于1个象限内。D期：高风险。出现弥散的玻璃体或视网膜下种植。 肿瘤眼内弥漫生长； 呈油脂状的广泛玻璃体种植； 视网膜下种植呈板块状； 视网膜脱离范围超过1个象限。E期：极高风险。具有以下任何1种或多种特征。 不可逆转的新生血管性青光眼； 大量眼内出血； 无菌性眼眶蜂窝织炎； 肿瘤达到玻璃体前面； 肿瘤触及晶状体； 弥漫浸润型RB； 眼球痹。2、TNM分期早期版本TNM分期侧重对肿瘤眼外情况进行描述，对眼内期RB的诊疗指导意义有限。随着对RB认识不断深入以及治疗手段不断发展,2016年AJeC发布了TNM分期第8版。第8版TNM分期在保留眼外期RB分期的优势同时
11、，融入了HRC内容，并且在分期内容中加入了遗传学特征。TNM分期有望成为国际公认并广泛应用的RB分期方法。在第8版TNM分期系统中，原发肿瘤按临床特点分为CT（TCT4期，其中cTl和cT2为早期RB,包括局限于视网膜内肿瘤、视网膜下积液、玻璃体和视网膜下种植；cT3为眼内晚期RB,肿瘤可向脉络膜或前房浸润，具有新生血管性青光眼、大量玻璃体积血和眼球痍等高危因素；自cT4期开始为眼外期，肿瘤累及眼眶或视神经（表1）。表1视网膜母细胞痛第8版TNM分期中原发肿瘤（CT）分期及特征CT分期特征CTX不确定眼内是否存在肿瘤CTo眼内没有发现肿痛存在CTl视网膜内肿痛.肿瘙基底部视网膜下液范圉S5.0
12、mm1.5mm3.0nm或距离黄斑视盘距离15nunCT2眼内肿楣合并视网膜脱离、玻璃体种植或视网膜下种植5.0mmT2b肿蟠合并玻璃体种植或视网膜下种植13眼内晚期肿端eT3a眼球萎缩T3b肿咽侵及眈状体平坦部、整个胰状体、晶状体、悬韧带、虹膜或的房CT3c眼年开高合并新生血管或牛眼T3d前房出血或合并大范用玻璃体出血cT3e无菌性眼眶蜂窝织炎cT4眼外肿描侵及眼眶和视神经cT4a影像学检查显示球后视神经受累或视神经增粗或眶内组织受累cT4b临床检查发现明显的突眼或眶内肿痛区域淋巴结转移情况分为无淋巴结转移的CNO期和有淋巴结转移的CNl期（表2）。有无远处转移分别记为CMO期、CMI期和P
13、MI期（表3）。表2视网膜母细胞痛第8版T、V分期中区域性淋巴结转移情况（、）分期及特征CN分期特征Tnx局部淋巴结未进行检查 no局部淋巴结未受累CNl耳前、下颌F及颈部淋巴结受累表3视网膜母细胞描第8版TZl分期中肿情远处转移情况（N）分期及特征 明分期特征Tmo无任何偻内及远处转移的症状和体征 MI存在远处转移但无组织病理学检测结果证实CMla临床及影像学检杳显示肿瘤侵犯多组织器官.如骨髓、肝脏等.M1j影像学检查显示肿箜侵犯中枢神经系统（不包括三幅视网膜母细胞磁，pMl通过组织病理学检泅证实存在远处转移,Mla肿痛侵犯多组织器官.如骨ML肝脏等PMIb肿瘤侵犯脑脊液或脑实质第8版TNM
14、分期的最大特点是引入了H分期，即遗传特性分期。依据患儿的基因检测结果，将其主要分为HO期和Hl期，HO期为存在正常RBl等位基因，HI为双侧性RB、三侧性RB、有RB阳性家族史或检测出体细胞RBI基因突变（表4）。因此，目前建议临床采用第8版TNM分期进行临床诊断和研究。表4视网膜母细胞痛第8版TM分期中肿痛遗传特性（三）分期及特征H分期特征HX没有RBl基因突变的任何证据HO基因检测结果显示存在正常RBI等位基因Hl双侧视网膜母细胞痛、三侧性视网膜母细胞痛;视网膜母细胞痛家族史口胜;基因检测明确显示RBI基因突变四、治疗治疗技术的进步使RB患者能够在保生命的前提下保存眼球（保眼）和视功能。目
15、前治疗方法包括冷冻、激光光凝、全身化疗、眼球摘除术以及通过眼内、球周和眼动脉介入途径的局部化疗等多种方式。在明确RB的诊断后，为帮助形成比较系统、清晰的治疗思路，建议按以下要点依次考虑。1、首先评估RB是不是眼内期；2、非眼内期肿瘤的治疗；3、眼内期肿瘤是选择保眼治疗还是摘除眼球；4 .保眼治疗在何种情况下采取联合治疗；5 .如何安排RB患者的随诊及后续治疗。在临床工作中，制定RB的治疗方案要面临的问题可能更为复杂，应全面综合评估患者的病情、社会经济状况、就诊条件等具体情况，必须明确任何治疗均应遵循以保生命为前提的保眼、挽救视功能的RB治疗原则。（一）眼外期RB和全身转移的治疗对于RB患儿,在
16、选择治疗方案前应借助全身麻醉下行眼底检查（推荐使用间接眼底镜）、眼部超声检查、眼眶和头颅CT、MRl检查以及脑脊液检查等，帮助排除肿瘤眼外生长和全身转移以及三侧RBo若发现肿瘤突破巩膜壁向眼外生长或肿瘤突破筛板侵犯视神经等,则为RB眼外生长（眼外期RB）,患儿行眼球摘除术后要追加全身化疗和局部放射治疗（放疗）。文献报道其5年的存活率为55%60%0肿瘤已延伸至颅内者，眼球摘除术后要联合放疗和大剂量全身化疗、鞘内注射化疗（表5）。表5不同年龄视网膜母细胞瘤患者鞘内注射化学治疗方案年龄（月）甲氨螺吟海疗程用时地塞米松杼疗程用量（rng）125.0n3rnl212-2475mg/4ml2263510
17、.0Ingz5nil536125mg方nl5RB发生全身转移常累及中枢神经系统、骨骼、肝脏等，总体预后很差，目前一般采用强化的全身化疗联合外周血造血干细胞移植方法治疗，文献报道有一定疗效。（二）眼内期RB的治疗一旦明确眼内期RB,即应选择是否采用保眼治疗，这也是临床医师和患者家属最为纠结的问题之一。IIRC对于治疗方案的选择和判断预后有很大帮助。1. 眼球摘除术眼球摘除术治疗RB文献最早记载于1809年，至今已有200多年历史。虽然近半个多世纪来已发展出多种保眼治疗方法，但眼球摘除术仍是目前治疗晚期RB的主要手段，对于眼内期RB患者有高达95%以上的治愈率，避免了反复多次全身麻醉下检查，快捷又
18、经济。眼球摘除术的手术指征：(1)单眼RB的D期或E期，保留眼球无望或无随访条件；(2)双眼RB,若1只眼A期，而另1只眼E期，建议摘除E期患眼；(3)双眼均为E期，在征得家长同意后，可行双眼球摘除术；(4)眼内可疑存在活性肿瘤细胞，但由于屈光间质混浊无法进行眼底检查及分期的患眼；(5)影像学检查显示肿瘤可疑向视神经蔓延，但范围尚在球后视神经近端的患眼；(6)眼内复发性RB,若其他保守治疗方法均已失败，或并发症影响对肿瘤的侵袭性进行评估和治疗时，应摘除眼球。眼球摘除术中应避免挤压眼球，可临时剪开外眦，使眼球顺利娩出。剪断视神经最好在15mm以上，最短不少于IOmmo若视神经剪除过短或发现断端增
19、粗，需在直视下找到视神经残端，补充剪除一段。是否同期植入义眼台目前临床尚存在争议。眼眶内植入义眼台及结膜囊内佩戴义眼片，对刺激眶腔继续生长和获得美容效果至关重要。眶内植入物不会影响眶内病变的影像学检查和治疗。眼球摘除时佩戴临时义眼片有积极意义，可帮助家长接受其子女摘除眼球。眼球摘除术后若有条件，可取新鲜的肿瘤组织进行基因检测。组织病理学检查若发现具有高危因素(见“六、RB的组织病理学诊断”)，眼球摘除手术后要联合全身化疗，以降低肿瘤转移的发生率。近年来逐步开展的眼动脉化学药物治疗(IAC)和化学药物眼内注药治疗（球注化疗），可以使部分D期和E期RB患眼以及以往难以控制的复发RB患眼得到有效控制
20、，从而明显降低眼球摘除率。2. 保眼治疗除上述眼球摘除术的指征外，IIRC中其他分期的眼内肿瘤均可尝试保眼治疗。但是，应注意盲目保眼会增加危及患儿生命的风险，在保眼治疗过程中要注意观察病情变化，一旦发现肿瘤有眼外生长的迹象，应及时调整治疗方案（见“四、治疗中的（一）眼外期RB和全身转移的治疗）o保眼治疗是通过单独眼局部治疗或联合化疗、放疗等方法，直接破坏肿瘤以保留眼球的治疗。目前主要的眼局部治疗包括冷冻、激光光凝、经瞳孔温热疗法、IAC、球注化疗、局部放疗等。（1） RB的单独眼局部治疗IIRC的A期肿瘤和B期肿瘤中瘤体较小的肿瘤可直接单独采用眼局部治疗方法。冷冻和激光光凝是两种最简便常用的方
21、法，对分裂期和非分裂期的肿瘤细胞均有破坏作用。一般激光光凝多用于后部肿瘤,冷冻用于周边部肿瘤。为减少并发症的出现，最好分次进行治疗，间隔34周，每次治疗强度不宜过大。在冷冻治疗中，使用冷冻头经巩膜对肿瘤进行2或3次冻融；若肿瘤靠后部，则需要打开结膜；每次治疗不可超过2个象限或4个孤立病灶，同时注意冷冻强度不能太大，以免引起视网膜脱离、视网膜裂孔和出血等并发症。此外，冷冻不仅可以直接杀伤肿瘤，同时也可破坏眼球内的血液-视网膜屏障，有利于药物的渗透，化疗前对肿瘤行冷冻治疗可提高化疗效果。激光光凝治疗可选用绿激光（波长532nm或536nm）、红外激光（波长81OnnI）和远红外激光（波长1064n
22、m）。通过头戴式间接眼底镜经瞳孔直接照射肿瘤病灶，初次治疗时要沿肿瘤边缘光凝一圈。红外激光和远红外激光因穿透性更强、受肿瘤色素影响较少，所以应用更为广泛。激光烧灼肿瘤组织出现的光斑会阻碍激光对深层组织的穿透，因此治疗中激光能量开始不宜设置过高，避免即刻产生光斑，最好采用热疗模式，通过持续照射缓慢加热肿瘤组织，逐渐产生灰白色光斑反应，以达到更佳的治疗效果。在治疗中要注意激光能量不可太大，以免出现爆破现象，导致玻璃体种植、出血、视网膜裂孔等并发症。虽然RB对放射线很敏感，但眼内期RB很少采用放疗方法，主要原因是放疗可继发第二恶性肿瘤，增加第二恶性肿瘤的发生率。对于部分特殊肿瘤，如孤立的中等大小肿瘤
23、、肿瘤表面有局限的玻璃体种植、肿瘤复发而其他治疗方法无效等，利用放射敷贴器对肿瘤进行短程放射治疗，可以取得较好疗效。远程放射治疗一般仅用于肿瘤眼外生长累及眼眶者。（2） RB的联合治疗除IIRC的A期肿瘤和部分瘤体较小的B期肿瘤可以直接通过冷冻或激光光凝进行治疗外，其余分期（瘤体较大的B期、C期、D期）的肿瘤因瘤体太大，存在明显渗出性视网膜脱离、视网膜下或玻璃体种植等情况，均宜或必须采取联合治疗方法。与化疗联合治疗根据给药途径不同，治疗RB的化疗方式主要有下列4种，可以根据病情并结合不同种类化疗方式的特点，选择适当的联合治疗方案。临床对于复杂RB,如瘤体较大、存在明显视网膜下和玻璃体种植、肿瘤
24、复发等，可采取多种化疗方式联合应用。a. 全身化疗自20世纪90年代始，随着新一代安全有效的化疗药物应用于临床，全身化疗在RB治疗中的应用越来越广泛，使RB的治疗方法发生重大改变。目前全身化疗方法国际普遍使用的药物为长春新碱(vincristine)、依托泊或(etoposide)或替尼泊或(teniposide)s卡粕(CarboPlatin)、环磷酰胺(CyCloPhOSPhamide),通过静脉给药。IIRC的A期肿瘤和部分瘤体较小的B期肿瘤，可以直接采用冷冻或激光光凝方法进行治疗，而C、D、E期以及部分B期肿瘤，因瘤体太大或出现明显渗出性视网膜脱离，很难通过眼局部治疗控制病情，应先行3
25、次全身化疗，使肿瘤体积缩小、视网膜下液吸收后，再进一步通过激光光凝、经瞳孔温热疗法、冷冻、放射敷贴器进行治疗，这种疗法称为化学减容治疗(chemoreduction)。化学减容治疗使不少RB患眼避免了眼球摘除或放疗。化学减容治疗除了可提高患眼的眼球保存率外，还可减低眼局部治疗所需的治疗强度，也可以小创伤治疗方法替代大创伤治疗方法，减轻眼部治疗的并发症，有利于保存视功能。此外，更重要的是，全身化疗可以杀灭扩散至眼外的肿瘤细胞，提高眼外期和晚期肿瘤患者的生存率。全身化疗方案要由儿科协助制定并实施。每次化疗间隔3、4周。常见的化疗并发症为呕吐、脱发、白血球和血红蛋白下降、血小板减少、呼吸道感染等；较
26、严重但少见的并发症为神经系统和心功能异常，如卡的的耳毒性、依托泊忒潜在的致急性淋巴细胞白血病风险。文献报道年龄小于3个月的患儿接受全身化疗，此风险会明显增大。b. 选择性IAC该治疗是在全身麻醉下行股动脉穿刺，利用数字减影血管造影机,用导丝引导微导管至颈内动脉的眼动脉开口位置，进行超选择性插管,然后通过导管把化疗药物注入眼动脉，在眼部形成高浓度的药物聚集,以更有效杀灭肿瘤细胞。对于RB的IAC,临床证实疗效显著的药物包括马法兰、卡粕、拓普替康。IAC可根据具体情况选择使用3种药物。马法兰每疗程用量为每千克体质量WO.5mg,一般单眼使用5mg；卡粕每疗程用量为2060mg;拓普替康每疗程用量为
27、0.5、LOmg。IAC的问隔时间一般为34周，每次治疗前行眼底检查评估治疗效果。无论新发还是复发患者，一般均行24次IAC治疗。IAC对中晚期（CE期）RB以及复发RB疗效较为肯定，相对于全身化疗其全身不良反应较小，可以明显提高中晚期肿瘤患眼的眼球保存率。目前对于晚期RB的治疗，IAC的应用越来越广泛，可单独或联合全身化疗、眼局部治疗（激光光凝、冷冻等）使用，逐渐上升为一线治疗方法。IAC需要血管介入科医师合作完成，治疗费用昂贵。全身不良反应主要为骨髓抑制以及恶心、呕吐等胃肠道反应，对症处理后好转或自行缓解。眼部并发症主要包括玻璃体出血、脉络膜视网膜萎缩、视网膜血管阻塞、眼睑水肿等。c. 玻
28、璃体腔注射化疗玻璃体腔注射可以把药物直接导入眼内，在眼内迅速形成有效药物浓度，并可减小药物对全身的影响，因此是多种眼病常用的治疗方式。但对于RB,因玻璃体腔注射可以引起肿瘤播散，故玻璃体腔注射化疗曾被视为治疗禁区。近年来玻璃体腔注射流程的不断改进以及采取必要的防范措施，使得玻璃体腔注射化疗逐步成为治疗RB又一安全有效的方法。防范措施包括注药前进行前房穿刺降低眼压，防止玻璃体发生外流；注药前在注射部位的结膜下注射化疗药物，在形成的泡状隆起下进行眼内注射，防止肿瘤细胞眼外转移；术毕在注射部位行冷冻。目前玻璃体腔注射化疗的药物主要包括卡粕、马法兰(IneIPhaIan)、甲氨蝶吟等。治疗的主要指征为
29、出现较明显的玻璃体种植，该治疗方法可明显降低患眼的眼球摘除率。d. 眼球周围局部化疗目前临床较少使用。通常是其他化疗方式的补充方法，即在结膜下、筋膜下或球旁注射卡箱、马法兰，以提高玻璃体内的药物浓度。该治疗最常见的并发症是球周组织的纤维化和粘连、球周脂肪萎缩等。与放疗联合治疗放疗目前主要作为RB的二线治疗方法或辅助治疗方法。主要有两种治疗方式：近距离放疗和外照射放疗(EBRT)oa. 近距离放疗近距离放疗即巩膜外敷贴放疗，是RB局部治疗手段之一，适用于直径高度GOnim的RB肿瘤，且眼内无玻璃体种植或虽存在局限玻璃体种植但其与肿瘤表面距离2mm者，因此巩膜外敷贴放疗不宜用于治疗D期和E期的RB
30、o巩膜外敷贴放疗一般不作为RB的一线治疗方法，而多用于其他保眼治疗失败或复发者。巩膜外敷贴放疗可以联合全身化疗或IAC后使用，其可治疗眼内孤立的、经化学减容治疗后体积仍较大且未能被完全控制的残余原发肿瘤，也可被选择性单独用于治疗眼内复发RB。与EBRT相比，巩膜外敷贴放疗所需治疗时间短，眼部并发症少且很少引起第二恶性肿瘤。巩膜外敷贴放疗的不良反应包括白内障、玻璃体出血、放射性视网膜病变、黄斑病变及视神经病变，少见并发症包括持久斜视和巩膜变薄。b. EBRTEBRT曾是19世纪中期治疗RB的一线保眼治疗方法，其可控制大部分眼内肿瘤，从而避免摘除眼球。但是，对EBRT后的RB生存者进行随访，发现E
31、BRT明显增加了RB基因异常者发生第二恶性肿瘤的概率，尤其1岁内接受EBRT的患者；EBRT还可造成患者面部及眼眶发育畸形。因此，EBRT已被化疗联合眼局部治疗方法所取代，不再作为眼内期RB的一线治疗方法，并被公认为是应尽可能避免使用的治疗眼内期RB的方法。目前EBRT仍作为眼内期RB的二线治疗方法，应用于全身化疗或IAC联合激光光凝、冷冻及玻璃体腔注射化疗失败的患眼，为避免摘除眼球，仍可采用覆盖全眼球的EBRT。EBRT主要用于治疗眼外期RBc当眼内肿瘤侵犯至眼眶或仅有局部颅内侵犯时，除了全身化疗联合眼球摘除术外，需继续辅助采用EBRT以控制残余肿瘤细胞。除引起第二恶性肿瘤及眼眶发育畸形外，
32、EBRT的其他主要并发症还包括干眼、放射性角膜炎及角膜血管化、放射性白内障、放射性视网膜病变等。五、随诊和后续治疗1. 对于保眼治疗的患者，在首次眼局部治疗后，间隔34周复查1次，在全身麻醉下进行检查并进行必要的重复治疗，直至肿瘤完全消退或钙化、瘢痕化。2. 若需联合化疗，则每次复查和眼局部治疗安排在计划化疗前l3d进行。3. 在肿瘤得到控制后，根据情况间隔3个月复查1次。若发现肿瘤复发或出现新的肿瘤，则应进行治疗。随诊和后续治疗同第1项。4. 眼球摘除术后间隔36个月复诊1次，要注意对侧眼的情况。5. 病情稳定至67岁即可视为治愈，可间隔612个月复查1次。6. 1213岁后可间隔23年定期
33、随诊，随诊时要注意头部软组织、颅脑、皮肤及骨骼等部位第二恶性肿瘤的发生。六、组织病理学诊断（一）RB大体形态RB的组织位于视网膜，向玻璃体腔内或向视网膜下呈团块状生长,大多为灰白色，常伴有钙化和坏死。在大多数情况下，根据大体形态便可诊断RB。肿瘤的生长方式可分为内生型、外生型、混合生长型、弥漫生长型和苔葬状生长型，以混合生长型最为常见，后两型很少见。1. 内生型：此型RB主要从视网膜内面向玻璃体腔内生长。肿瘤呈团块状，为单个或多个，可分别位于视网膜的不同象限，亦可长大融合成大的团块，表面高低不平，可呈岩石状，质地松软易碎，一般无包膜。肿瘤的瘤体上可见数目不等、粗细不一的新生血管进出于瘤体，肿瘤
34、基底部可见来自视网膜较粗大且弯曲的滋养血管长入瘤体。当肿瘤生长致瘤体长大时，肿瘤组织或肿瘤细胞可脱落进入玻璃体腔内，称为肿瘤Seeding,即RB玻璃体种植现象（图1中A）。2. 外生型：此型RB从视网膜外表面向脉络膜方向生长。肿瘤所在部位视网膜呈实性隆起，其附近或对侧可有继发性视网膜脱离。外生型RB可种植在视网膜的外表面或视网膜色素上皮层的内表面，继而进入色素上皮层内，最终通过BrUCh膜进入脉络膜内。此时可见脉络膜增厚，然后肿瘤可从脉络膜沿巩膜导管经睫状血管及睫状神经进入眼眶，或直接侵入脉络膜内血管发生血行扩散（图1中B）。3. 混合生长型：此型RB较单纯内生型或外生型多见，尤其较大的肿瘤
35、，其表现兼有内生型或外生型的特点（图1中C）。4. 弥漫浸润生长型：此型RB少见。肿瘤组织在视网膜内呈弥漫浸润性生长，病变早期视网膜可无明显增厚，也可无明确的肿瘤组织病灶，在大体标本上容易被忽略（图1中D）。5. 苔葬状生长型：此型RB罕见，常伴有内生型或外生型RB。大体标本上可见视网膜内有大小不一散在的小圆形或不规则小椭圆形或小长条状轻微隆起的病灶，有的可围绕视网膜血管，病变可位于脱离的视网膜内或位于内生型或外生型肿块之间的视网膜组织内。图1光镜下观察视网膜母细胞喃患眼眼球组织中肿他的生氏方式HE染色XlOA示内生型;B示外生量;C示混合生长型;D示弥漫浸润生长整（二）RB组织病理学改变RB
36、细胞主要是未分化的神经母细胞，可起源于视网膜的任一核层。1. 未分化型RB（图2）：光镜下观察，大部分肿瘤细胞核深染，形态大小不一，呈圆形、椭圆形、梭形或异形，胞质极少，核分裂象多。肿瘤细胞具有生长迅速、超过血液供应的明显趋势，因此在较大的肿瘤组织中，可见有厚度不一的存活肿瘤细胞呈套状包绕在血管周围。在距离滋养血管的不远处(90110m),肿瘤细胞发生缺血性凝固性坏死。图2光镜下观察未分化型视网膜母细胞偷组织HE染色XlOO图3光镜下观察分化型视网膜仔细胞痛组织HE染色XlOo2. 分化型RB(图3)：最具特征性的组织病理学改变为肿瘤细胞形成菊花团样结构，以FleXner和Winter-Sta
37、iner命名，简称为FTV菊花团。典型的F-W菊花团由立方形、长方形、梯形或锥形细胞组成，中央围绕一空腔。在光镜下观察，近中央腔边缘似有一膜，有些肿瘤细胞的胞质穿过此膜突向中央腔内。此种菊花团细胞的胞核位于细胞的基底端。HOmeLWright菊花团较为少见，简称H-W菊花团，不及F-W菊花团具有特征性。H-W菊花团与F-W菊花团不同，前者的肿瘤细胞不是围绕一个空腔排列，细胞呈锥状，有些胞突交错伸出，占据菊花团的中心，此种细胞较F-W菊花团细胞的分化稍差，常见于神经母细胞瘤。（三）RB组织病理学高危因素评估确定RB组织病理学高危因素是RB眼球摘除术后组织病理学检查的核心内容。RB组织病理学高危因
38、素预示患者术后具有较高的肿瘤扩散和转移风险，需要在术后进行全身辅助性化疗。RB的组织病理学高危因素：（1）肿瘤侵犯穿过筛板（图4中A）；（2）肿瘤侵犯大范围脉络膜（范围直径23mm）（图4中B）；（3）肿瘤侵犯巩膜（图4中C）；（4）肿瘤侵犯眼前节（前房、角膜、虹膜、睫状体）（图4中D）；（5）肿瘤突破眼球至球外（图4中E）。应对摘除的RB患眼进行规范的组织病理学检查，准确判定RB组织病理学高危因素，这对评估RB患者眼球摘除术后肿瘤扩散转移的风险以及制定临床治疗方案具有重要意义。EB4光旗下观察视网膜母细胞面的组织病理学高危因泰HE染色A示肿制侵犯并穿过蹄板,筛板后凸40;B示肿喃侵犯大范围脉
39、络娱x4。;C示肿喇侵犯巩膜导管X4O;D示肿喇侵犯眼前节,肿桐细胞侵犯并附莽干角膜内皮J便网及虹膜表面（三角形）40;E示肿喘突破眼球至球外生长10七、基因检测（一）基因检测意义1. 单眼患病、无家族史患者在此类患者中，只有15%患者可在血液中检测出RBl基因突变。然而，RBI基因突变的检测效率很高，只要1个生殖细胞中存在突变，就有95%的机会可检测出。若患者血液中未检测出有基因突变存在，则应考虑进一步检测肿瘤组织中是否存在RBl双等位基因突变。此类患者存在“嵌合现象”，即在早期胚胎发生的1个RBI基因突变，仅出现在小部分细胞中。因此，在血液基因检测中没有发现RBl基因突变的单眼RB患者，仍
40、需持续监控，定期检查对侧眼以排除肿瘤的可能。由于这种可能性较小，因此检查的频率可以适当降低，并且不需要每次都在全身麻醉下检查。其他85%患者在血液基因检测中没有发现RBl基因突变，而在肿瘤组织中发现RBl基因突变。这些患者的后代需要进行基因检测，而其他亲属则不需要。2. 双眼或单眼患病伴有家族史患者大部分双眼RB患者均携带有1个杂合的生殖细胞RBl基因突变。因此，此类患者若血液基因检测中未发现RBl基因突变，则提示是嵌合现象。在血液中检测到单个RBI杂合突变的儿童，亦有1%并未发病，但是其后代仍有50%概率遗传这个基因突变，并存在患病风险。七、筛查和早期诊断早期诊断是提高RB治疗和预后水平，挽
41、救患者眼睛和生命，保存视力的关键。RB最早期的常见体征为白瞳症和斜视，随着病变的进展还会出现虹膜异色、眼红眼痛、角膜甚至眼球长大、眼球突出以及视力低下引起的异常行为。但是，临床因出现眼部异常才来就诊的患眼绝大多数均已到晚期，即使得到良好治疗，以斜视为临床表现的患眼5年以上保眼率为17%,而出现白瞳症的患眼5年以上的保眼率仅为8.5%o因此，要做到早期诊断，必须开展RB的产前预防性检测（见“基因检测”）以及出生后的定期筛查，尤其对于有RB家族史的患儿。以下是RB筛查中的检查方法。采用这些检查方法发现眼部异常，须立即安排或转诊至眼科医师进一步检查。1. 光照白瞳症：照相时闪光灯照射下没有出现红色眼
42、底反光，反而呈现白色时，需要尽快到眼科就诊以排除RB。此外，将电筒置于患儿正前方Im处，同时观察双眼(BrucknerTest),当发现瞳孔不等大、虹膜颜色不同、大角膜、白色瞳孔时需进一步检查。2. 散大瞳孔后检查眼底：2.5%肾上腺素和0.5%盐酸环喷托酯点眼，2(40min后待瞳孔散大，可使用直接检眼镜或间接检眼镜检查眼底，若发现1个或多个实性白色占位病变，需考虑RB。3. 斜视检查：年龄在1个月以内的新生儿约50%眼位不正，通过斜视检查诊断RB的准确度不高。但是对于严重斜视患儿，应注意检查眼底。4. 眼底照相筛查：若有条件可利用儿童眼底照相机进行眼底检查，发现早期病变。八、关注生活质量生活质量涉及人的身体、心理、情感等各个方面。RB患儿正处于发育期，身体、智力和情感均会受到极大影响。若仅单纯关注眼部疾病，而不考虑患儿的远期生活，这样的治疗是不完整的治疗。治疗RB患儿，需要综合考虑治疗方案、定期随访、家庭支持、心理支持以及社会支持等多方面情况。
