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1、传染病防治：肺曲霉病肺曲霉病(aspergillosis)是由各种曲霉所引起的肺部病变。好发于免疫功能低下者，以侵袭性病变为主，可出现侵袭性肺曲霉病(急性或亚急性)、慢性肺曲霉病。重度免疫功能低下如骨髓或器官移植、高强度化疗等患者，常引起严重的侵袭性肺曲霉病，病死率高达63%92%,但该病的早期诊断和积极治疗可明显提高患者的生存率。(一)病原学曲霉属是一种腐生丝状真菌，广泛存在于自然环境中，易在土壤、水、食物、植物和空气中生存。仅有无性期的曲霉属半知菌亚门、丝抱菌纲、丝匏菌目、丛梗抱科。存在有性期的曲霉属子囊菌亚门，不整子囊菌纲、散囊菌目、散囊菌科。目前已知曲霉属有300余种，其中致病性曲霉至
2、少有20余种，临床菌株主要为烟曲霉(Afumigatus)、土曲霉(A.terreus)、黄曲霉(A.fIavus)、构巢曲霉(A.nidulans)、黑曲霉(A.niger)等。曲霉特征性结构为分生抱子头和足细胞，前者包括分生抱梗茎、顶囊、瓶梗、梗基和分生抱子,后者为转化的厚壁、膨化菌丝细胞。分生抱子可大量释放到空气中，抱子直径为210m,容易悬浮在空气中并存活很长时间。曲霉最适生长温度为25。C3（TC,而致病性曲霉能在35。C37。C生长，烟曲霉耐热性更高，在40。C50。C也能生长，多数致病性曲霉繁殖力强，培养仅需3648小时，少数菌种则需数日或数周。在培养基中均形成丝状菌落，菌落和分
3、生抱子的形态、颜色，以及有性抱子的形态各不相同，常以此进行菌种的鉴定。曲霉在组织内常见为无色分隔的菌丝，典型者呈45。分枝，菌丝分隔有助于与接合菌相鉴别。曲霉感染以烟曲霉最为常见，可引起各种类型的曲霉病。通常，侵袭性肺曲霉病主要为烟曲霉、黄曲霉等。曲霉球常由烟曲霉、黑曲霉等所致。土曲霉偶可引起脑曲霉病。变应性曲霉病的病原菌包括烟曲霉、黄曲霉、赭曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、土曲霉和棒状曲霉等。黑曲霉以定植方式更为多见。（一）流行病学近20余年来，由于干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、大剂量广谱抗菌药物的长期应用，以及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用等因素，侵袭性真菌感染的患病率和病死率均呈显著上升
4、趋势。目前侵袭性曲霉菌感染已成为粒细胞缺乏患者继发感染的重要死亡原因，尤其是白血病、骨髓移植或实体器官移植患者。近年资料还显示，非烟曲霉如黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等引起的侵袭性曲霉病有明显上升趋势，对传统抗真菌药物的抗菌活性在下降。此外，慢性肺曲霉病也有增多趋势。（三）发病机制与病理曲霉为条件致病菌，主要经空气传播，所产生的分生泡子进入上呼吸道后，可长期粘附和寄生于鼻腔和鼻咽、口咽部的粘膜上，而不引起任何症状。当鼻窦局部有慢性炎症、外伤、窦腔内有病理性分泌物潴留、或鼻内通气引流受阻时，就可以发生各种曲霉病。与此同时，曲霉的分生抱子吸入后可沿气道寄生，并可侵入肺泡，形成各型肺曲霉病。当宿主皮肤、粘
5、膜等完整的防御屏障受损，和/或机体免疫功能低下（尤其是中性粒细胞缺乏和吞噬细胞功能减退），导致吸入的曲霉抱子和菌丝不能被杀灭而发生侵袭性病变。与此同时，曲霉及其在体内外生长繁殖过程中产生的多种代谢产物，如粘帚霉毒素、烟曲霉素、烟曲霉酸等均具有致病性。一方面增强曲霉识别、粘附和穿透组织作用，另一方面又能降低呼吸道粘膜纤毛运动及损害其上皮细胞，并通过非特异性抑制单核-吞噬细胞的吞噬、杀菌功能，降低调理作用来逃避宿主的防御系统，有利于曲霉的繁殖和侵袭。侵入组织的菌丝具有嗜血管特性，导致血管栓塞和组织梗死。宿主的防御功能对曲霉的清除起着非常重要的作用，如肺泡吞噬细胞和上皮细胞上的病原识别受体能与曲霉菌
6、结合，从而诱导趋化因子和细胞因子产生，活化和补充中性粒细胞和其他炎症细胞,并激活NADPH氧化酶,刺激T辅助淋巴细胞，来调节免疫反应，清除致病菌。当机体免疫力严重低下或缺陷时，就易发生侵袭性肺曲霉病，更可发生播散性病变，侵犯胸膜、心包膜，形成胸腔、心包积液，也可经血流播散至其他器官，如心脏瓣膜、肝脏、肾脏、脑、骨骼、胃肠道等。曲霉球能寄植肺内空腔数年，有时会因曲霉球接触空腔侧壁,引起周围组织慢性炎症反应、纤维化。慢性空腔性肺曲霉病未经治疗空洞会逐渐增大，由于曲霉及其分泌物或产物，或炎症反应可直接破坏空洞周围肺组织，胸膜增厚常见。慢性肺纤维化性肺曲霉病见肺组织广泛纤维化，以及轻微慢性炎性细胞浸润
7、，形成机制尚不十分明确。组织病理改变主要有慢性非特异性炎症、肉芽肿反应、凝固性坏死、化脓性炎症及血管炎性病变。急性侵袭性病变以凝固性坏死和血管炎性改变为主，在坏死组织中可见菌丝,凝固性坏死往往是病情迅速进展的标志。慢性侵袭性病变则以慢性化脓性炎症及肉芽肿反应为主，也可伴有慢性非特异性炎症，或发生凝固性坏死及真菌性血管炎改变，在化脓灶或多核巨细胞中往往能找到真菌菌丝和抱子，慢性肉芽肿反应或非特异性炎症改变，在嗜酸性坏死组织周围可见真菌菌丝及巨细胞等炎症细胞等，肉芽肿改变提示患者对真菌有一定的免疫力，疾病进展缓慢。（四）临床表现曲霉可侵犯皮肤、粘膜、肺、脑、眼、耳等全身各部位，但以肺部最为常见。肺
8、曲霉病可发生在任何年龄、性别和种族，尤以农民、园艺工人及免疫低下人群多见。1.急性、亚急性侵袭性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergiIlosis)好发于免疫功能严重低下患者，易感因素为持续粒细胞缺乏、血液系统恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植、实体器官移植、大剂量糖皮质激素的应用等，是侵袭性曲霉病最常见的感染部位。常呈急性或亚急性起病，有发热、咳嗽、咳黏白痰或黄脓痰、胸痛、呼吸困难、咯血，控制不佳可以迅速进展至呼吸衰竭，并经血源播散，扩展及中枢神经系统等全身各组织器官，病死率极高。痰真菌涂片、培养可见曲霉菌丝，影像学可出现特征性改变(晕轮征、新月征)，以及血清曲霉特异性抗原检
9、测阳性，均有助于诊断，但确诊仍有赖于组织培养及组织病理。2,慢性肺曲霉病多为烟曲霉感染。患者常无明显或仅轻度免疫功能低下患者，病变进展缓慢。主要类型包括肺曲霉球、慢性空腔性肺曲霉病(CCPA)和慢性纤维化性肺曲霉病。(1)肺曲霉球：通常发生在已有肺病变空腔内，如肺结核空腔、癌性空腔等。曲霉球多为单个，由曲霉菌丝、炎症细胞、纤维、黏液以及组织碎片组成。通常不侵犯空腔壁和周围的肺组织，游离在空腔内，空腔壁较厚。患者数月或数年可无明显症状，偶有咯血，严重者可大咯血，未经治疗会进展为慢性空腔性肺曲霉病。(2)慢性空腔性肺曲霉病：中年和老年患者好发，常有慢性肺部基础疾病或轻度免疫功能低下。临床表现无特异
10、性,轻重不一，可伴有发热、体重下降、乏力、慢性咳嗽、咯血、气促。早期肺内并无空腔性病变，以后可逐渐形成单个或多发空腔，多在肺上叶，约半数病人可有曲霉球。实验室检查多数患者在病程中可出现血清曲霉抗体阳性、曲霉抗原皮内试验呈阳性反应、痰培养阳性，偶经活检确诊。影像学新的空洞形成或逐渐增大具有一定特征性，空腔周围组织炎性浸润和局部胸膜增厚常见，也提示疾病活动。(3)慢性纤维化性肺曲霉病：常发生在慢性空腔性肺曲霉病或肺曲霉球基础上，故亦有学者将其归入慢性空腔性肺曲霉病。其特征性临床表现为肺纤维化和肺功能下降。影像学显示单侧或双侧肺上叶呈毛玻璃样改变。由于出现不同程度的肺纤维化，故肺功能显著下降，多数患
11、者在休息时仍有低氧血症，需长期供氧，且I型呼吸衰竭多见。(五)实验室检查1 .一般检查(1)血常规白细胞总数和中性分类可轻度或明显增多。(2)生化检查血清总IgE水平升高是诊断和随访ABPA常用方法之一。如果没有使用糖皮质激素，血清水平正常可除外该病；如果呈2倍以上升高，具有诊断价值。2 .真菌学检查(1)直接镜检取痰、脓液、支气管肺泡灌洗液或活检组织病理切片等直接镜检。显微镜下见45。分枝的无色有隔菌丝。取自空气流通、供氧充足的痰液、脓腔、空腔中的标本有时可见曲霉分生抱子头。(2)真菌培养室温沙氏培养基上菌落生长快，毛状，有黄绿色、黑色、棕色等。镜下可见分生抱子头和足细胞等曲霉特征性结构。由
12、于曲霉无处不在，故临床上不能仅仅根据痰培养阳性就诊断为侵袭性肺曲霉感染。痰培养对某些情况下(尤其是粒细胞缺乏伴发热)有较好的阳性预测值，惟敏感性仅为8%34%,确诊仍有赖于组织或无菌体液培养。支气管肺泡灌洗液真菌培养可提高诊断的敏感性和特异性。真菌培养阳性仍需进一步菌种鉴定。(3)曲霉特异性抗原检测血清曲霉特异性抗原(曲霉半乳甘露聚糖)检测，简称GM试验，主要应用于血液系统恶性肿瘤或异基因造血干细胞移植患者侵袭性肺曲霉病的早期诊断，具有较好的敏感性和特异性；其次也可用于实体器官移植患者。方法有酶联免疫吸附试验(ELISA)和乳胶凝集试验，近年资料还显示可用于支气管肺泡灌洗液、脑脊液等临床标本的
13、检测。动态监测较单次检测更有临床意义，但抗真菌药物的使用可降低其敏感性。还应注意假阳性问题，如使用哌拉西林/三嗖巴坦、或其他真菌如组织胞浆菌感染会有假阳性。此外，还有血清真菌(1-3)-B-D葡聚糖检测，简称BG试验，也能对包括曲霉和念珠菌在内的临床常见的侵袭性真菌感染作出早期判断，但不特异于曲霉，对念珠菌、肺抱子菌及部分丝状真菌(除外接合菌)也呈阳性，故联合GM试验对侵袭性肺曲霉病的诊断临床意义更大，可以大大降低其假阳性。(4)组织学检查经皮肺穿刺或支气管镜肺活检组织真菌培养和病理检查，肺曲霉病的组织病理反应一般为化脓性或混合性炎症反应。曲霉的组织相为无色分隔的菌丝，宽37m,一般粗细均匀，
14、典型呈45。分枝。病理组织中多数曲霉菌丝经苏木素-伊红(HE)染色可见，但在坏死组织中菌丝颜色较淡，不易分辨，可加用过碘酸希夫(PAS)或姬姆萨(GMS)染色。(5)分子生物学检测主要是应用实时PCR技术对血液、支气管肺泡灌洗液中曲霉特异性DNA片段进行检测，具有较好的敏感性和特异性，特别是近期一些前瞻性临床研究显示有更好的特异性和阴性预测值。但是，目前该技术尚未被正式批准临床常规应用，主要与其假阳性和标准化问题尚未完全解决有关。（六）影像学检查肺部高分辨CT出现晕轮征，被认为是侵袭性肺曲霉病的早期特征性改变。晕轮征即在肺部CT上表现为结节样改变，其周边可见密度略低于结节密度，而又明显高于肺实
15、质密度，呈毛玻璃样改变。其病理基础是肺曲霉菌侵犯肺部小血管，导致肺实质出血性梗死，早期病灶中心坏死结节被出血区围绕，后者在高分辨CT上表现为“晕轮征”，尤其是在骨髓移植等患者中出现此征时应高度怀疑此病。病程后期（2周左右）由于病灶组织出血、梗死、液化，坏死组织随呼吸道排出体外，可以形成新月样空腔，在影像学上称之为“新月征”，为侵袭性肺曲霉病影像学的另一特征性改变，但两者仍不能作为确诊依据，如接合菌、军团菌、巨细胞病毒感染，以及KaPoSi肉瘤等非感染性疾病也可见类似的特征性改变，进一步可行支气管镜或穿刺活检等检查帮助确诊。肺曲霉球出现在肺内空腔中，曲霉球内含致密团块状阴影，占据空腔的部分或大部
16、分，团块影可随体位移动而摆动。慢性空腔性肺曲霉病常为肺内多个空腔，多发性分布于多个肺叶。（七）诊断和鉴别诊断1.侵袭性肺曲霉病该病病情凶险，进展迅速，早期诊断、早期治疗病死率可显著下降，但由于临床非特异性表现，气道分泌物培养阳性的敏感性和特异性不够，病理确诊又十分困难，故应根据宿主高危因素（如持续粒细胞缺乏、实体器官移植等）、临床特征（临床症状、体征、及影像学特征性改变等）、微生物学检查（痰和肺泡灌洗液的真菌涂片、培养、GM试验、BG试验等）和组织病理学改变（病理切片和组织真菌培养）的结果，采取分级诊断和分级治疗的策略，分级诊断依次为拟诊（possible）：同时符合宿主发病危险因素、临床特征
17、或微生物学检查依据者；临床诊断（probable）：同时符合宿主发病因素、临床特征和微生物学检查依据者；确诊（PrOVen）：符合宿主发病因素、临床特征、微生物学检查和肺组织病理依据者。此外，还需与肺部细菌、结核或其他真菌如接合菌感染等相鉴别，需与非感染性疾病如恶性肿瘤等。2.慢性肺曲霉病如果肺空腔内出现真菌球，应高度怀疑肺曲霉球。其影像学特征性改变为曲霉球可随体位的变动而变动。半数患者痰培养可分离到曲霉菌，血清曲霉特异性IgG抗体阳性，但应用皮质激素患者可阴性。应与肺部恶性肿瘤、脓肿等相鉴别。如果患者没有严重免疫低下基础疾病，肺部症状、体征（体重下降、咳嗽、咳痰、或咯血）持续一个月以上，但无
18、播散性改变。影像学检查可见新的肺内空腔形成或逐渐增大，空腔周围组织炎症浸润和局部胸膜增厚，肺内或空腔内分离到曲霉菌或曲霉皮内抗原呈阳性反应，可诊断为慢性空腔性肺曲霉病，但确诊仍有赖于组织活检。（八）并发症侵袭性肺曲霉病可并发大咯血、呼吸衰竭，可发生播散性曲霉病，经血行播散至全身各脏器，尤其是中枢神经系统，病死率极高。慢性肺曲霉病进展缓慢，但最终可发生大咯血、肺纤维化、肺功能显著降低、呼吸衰竭。部分肺曲霉球患者也会发生术后并发症，包括曲霉性脓胸、持续性气胸、支气管胸膜疹、呼吸受限及继发细菌感染。（九）预后肺曲霉病患者病情轻重不一，侵袭性肺曲霉病进展较快,尤其是严重免疫低下患者，病情可迅速恶化，病
19、死率极高。肺曲霉球患者预后相对较好，近10%曲霉球可自行消失，84%患者手术治疗效果较好。（十）治疗根据不同的感染类型，选用不同的治疗方案。同时应在去除诱发因素、治疗原发疾病、增强体质的基础上进行。1 .急性、亚急性侵袭性肺曲霉病目前治疗侵袭性肺曲霉病常用的抗真菌药物有三嗖类、棘白菌素类和多烯类，包括两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康嗖、伏立康哇、泊沙康嗖、卡泊芬净、米卡芬净。我们在具体选择时主要根据两方面来考虑：首先，根据侵袭性肺曲霉的分级诊断，采取相应的抗真菌药物分级治疗策略，包括预防治疗、经验性治疗、先发治疗和确诊治疗，由此参照指南选择相应治疗药物。其次，根据患者感染病原菌、部位、病情
20、轻重以及药物敏感性试验来确立个体化的治疗方案。(1)预防治疗由于在一些高危人群中，一旦出现真菌感染，病死率极高，而早期诊断又非常困难，预防用药能大大降低患病率和病死率，故目前比较倾向的是将其应用于如血液系统恶性肿瘤伴持续粒细胞缺乏、异基因造血干细胞移植,以及有高危因素的实体器官移植患者。也有主张应用于艾滋病、ICU等危重患者，但还缺乏足够的循证依据。(2)经验性治疗是指在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后，出现不明原因发热,广谱抗菌药物治疗4天无效者，高度怀疑真菌感染时，可在积极寻找病因同时，经验性应用抗真菌药物治疗。(3)先发治疗是指临床诊断病人已经具备微生物学分泌物或体液真菌培养，和(或)
21、血液真菌抗原及其他血清免疫学检测阳性证据，但尚无无菌体液或组织病理学确诊证据时所采取的治疗策略。近年来，由于在诊断技术上有了新的认识和提高，如肺部高分辨CT的早期特征性改变(晕轮征等)、血清曲霉特异性抗原GM试验、血清真菌特异性抗原BG试验，以及PCR等分子生物学方法的特异性检测，先发治疗要较经验性治疗针对性更强，可避免过早治疗很有可能并非真菌感染而导致的过度治疗，所以目前更倾向于先发治疗。但有时若等到完全明了后再治疗，会错过治疗窗口，达不到满意的疗效，甚或延误病机导致死亡，因而在临床实践中治疗时机的把握有时确实很难。对于极度高危且病情危重病人，由于一旦出现侵袭性肺曲霉病，病死率极高，而早期诊
22、断又非常困难，此时宜采用经验性治疗，甚至早期经验性治疗，可起到事半功倍的效果。而对于病情并非十分凶险的病人，我们尽可能多收集一些临床真菌感染的微生物学证据，应积极开展呼吸道等临床标本的真菌涂片、培养，以及肺部CT的动态监测，有条件的单位还可进行GM试验和BG试验，由此所采用的先发治疗针对性更强。但值得注意的是,当我们应用GM、BG试验时，对于非血液系统粒细胞缺乏或骨髓移植病人，其敏感性和特异性都有很大的差异，应结合临床综合考虑其结果，以免误诊或漏诊。(4)确诊治疗总的来说，应根据患者的机体免疫力、病情轻重、感染病原菌及其药物敏感性等因素来确立具体治疗方案。2 .慢性肺曲霉病(1)肺曲霉球免疫正
23、常无症状患者通常不主张治疗，有症状者宜抗真菌药物治疗，可口服伊曲康嗖，具有较好的疗效，其他抗真菌药物也有一定疗效。对于危及生命或严重咯血者主张手术治疗，术前或术后最好予以抗真菌治疗，以防胸膜曲霉病或支气管胸膜矮等并发症发生。严重咯血者还可应急采取支气管动脉栓塞治疗。（2）慢性空腔性肺曲霉病可选用伊曲康嗖或伏立康嗖长期治疗，也可给予泊沙康嗖、米卡芬净等。疗效可根据用药后全身症状如体重、乏力，肺部症状如咳嗽、痰量、气促等，以及曲霉特异抗体效价的变化来评估。治疗后仍反复咯血者提示疗效不佳，可给予3-4周静脉滴注两性霉素B治疗。外科手术治疗因易引起严重并发症，而不推荐常规使用。慢性纤维化性肺曲霉病治疗
24、与慢性空腔性肺曲霉病治疗相似。（十一）预防1.控制传染源加强医院感染管理，严格执行消毒隔离制度，以及规范无菌操作规程。尽可能减少灰尘飞扬，尤其是医院在装修和重建期间，应尽可能地减少施工对周围环境的污染。3 .切断传播途径保持室内清洁、干燥，定期更换枕头，避免接触花卉、腐败的植物（如树叶、谷物和蔬菜等），不宜进入花园、建筑工地等曲霉高污染区域。4 .保护易感人群对于高危人群如骨髓移植、高强度化疗、粒细胞缺乏等患者应减少空气中曲霉抱子的吸入，应勤洗手,不吸烟，若不可避免到可疑环境，应戴好标准口罩。移植患者应动态监测肺部CT变化、血清曲霉特异性抗原等。此外，对于免疫严重低下患者原发病的积极治疗，以及抗真菌药物的预防性应用也非常重要。
