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1、2023局部晚期结肠癌膀胱浸润的研究进展摘要在局部晚期结肠癌患者中，肿瘤浸润膀胱的患者预后较差，随着技术的进步和治疗观念的更新，局部晚期结肠癌的诊断和治疗方法推陈出新。在诊断方面,现已开展的诊断手段有尿红细胞检测、盆腔或腔内B超、膀胱镜、盆腔CT或MRl增强扫描、术中或术后病理诊断等，其中肉眼血尿、膀胱镜检查、CT检查是发现膀胱浸润较为良好的诊断方法。在治疗方面，手术为局部进展期结肠癌的主要治疗方式，术前新辅助治疗是目前的治疗热点。在外科手术中，临床医生综合术前评估等因素，在膀胱部分切除术和全膀胱切除术之间进行选择。目前大多数学者认为，RO切除和预防局部膀胱内复发是结肠癌浸润膀胱患者手术方式选
2、择的关键考虑因素。在围手术期药物治疗方面，新辅助治疗和辅助治疗也有较多研究进展，药物治疗的关键环节在于适宜人群的筛选。本篇综述期望能为临床医生在局部晚期结肠癌患者的诊治环节提供参照依据。在我国,结直肠癌的发病率位居恶性肿瘤第三位，死亡率居第五位1。根据AJCC第八版结直肠癌分期可知，侵犯膀胱的结直肠癌被定义为T4b期1o原发性结直肠癌局部侵犯邻近器官的发生率为5%20%,其中累及泌尿道占10%30%2,以往的研究表明,与其他结肠段相比，乙状结肠和直肠是侵犯膀胱的常见原发肿瘤部位引。目前，局部晚期结肠癌膀胱浸润在临床上的实践模式差异较大。一方面，与早期结肠癌患者相比，该患者群体的基础情况较差且预
3、后不良，治疗方案的规范会让其获得较好的生活质量和生存预后，但仍然需要依靠术前穿刺或术后病理诊断为确定分期和评估预后提供最基础的依据；另一方面,多项研究表明术前影像诊断的膀胱侵犯与术后病理确诊的符合率不高，约40%50%,意味着可能出现术前过高分期的情况2,5,6,从而导致术前新辅助治疗比例的增多，以及术中切除范围的扩大。在治疗上，对受累器官进行整块切除仍然是局部晚期结肠癌的标准治疗方法2,且以往全膀胱切除术伴尿流改道是膀胱浸润患者的首选治疗方法2,7。近年来,随着术前诊断技术的提高和新辅助治疗的应用，以及为了尽量保留患者的泌尿功能，膀胱部分切除术受到越来越多医生的关注5,8,9。局部结肠癌膀胱
4、受累患者的诊断较困难且症状较隐蔽，待出现明显的相关症状时大多数患者已进入局部进展期，所以在较多数医院中膀胱侵犯往往为术中诊断，缺乏完善的术前讨论，手术方式往往取决于主刀医生的经验和技术，这对患者的治疗预后产生显著的影响。如果能够早期诊断膀胱浸润的结肠癌患者，则可获得最优的治疗方案，能够大大提高患者的生存率和提升未来的生存质量，具有一定的临床意义和研究价值。目前需要通过评价各诊断方法和治疗手段的临床价值，根据已有的文献进行相关总结。一、局部晚期结肠癌膀胱浸润的研究现状和存在的问题目前对于局部晚期结肠癌膀胱浸润的治疗，仍然考虑以手术治疗为主的综合治疗。与结肠癌膀胱侵犯的预后和治疗相关的14项研究结
5、果显示，3年总生存率为82%91%,5年总生存率为39%75%,5年局部复发率为11%37%2,356,7,8,10,11/2,13/4/5,16,17,而膀胱内复发率可高达10%（见表1）2。膀胱部分切除术后仍需高度警惕膀胱内复发的可能zYoshida等5的研究结果显示,49例患者膀胱部分切除术后实现100%的RO切除，其中仍有4例患者出现膀胱内复发，作者猜想部分膀胱切除术后膀胱内复发的机制是肿瘤细胞植入膀胱腔内，而不是切除边缘的复发。然而这一猜想仍需基于较大样本量的患者做进一步验证。1WtIii的a关研究1B*去年怫研究N时全研分切0签g(0S)局创限发率（L$）腕就内骨量Balbayl7
6、I英国1966-199681W4656%17%60FWSaW115日本1970-200136IWI79l%(3yr)KobayashW日本19S20001712/246%CameiI新西三1如79995345/475%16%39%Fef(12SKR1985-20006353/1057%14%54%GaOl均中国1995*20003328639%27%29%U141中国20111987-20047258/145%15%47%IUoI%中国20132000*20118404830%40Hartwtgl16I丹量20161997*201231W1570%11%620%52%Nerii17J印度201
7、82001201698/1100Kondoiei曰本20191993-201390wn63%10%37YoshKfaI5I日本20192120158940/497(WV72%37%f34%820%42%VWtermetPl2020201(h2017117WIO883(3yr)17%10%47%TsangI6I中EB20222012*2020221762%(3yr)9%77%大多数学者认为，结肠癌膀胱受累的患者选择膀胱部分切除时，关键考量指标是实现RO切除和预防局部复发2,5,6。若无远处转移，术后发生膀胱内复发使用经尿道膀胱肿瘤电切术也可能达到治愈效果5,9。值得注意的一点是，大多数研究显示病
8、理与影像学诊断膀胱侵犯的符合率不到50%2,5Tsang等6的研究显示77%为病理性膀胱侵犯，归因于近年来CT扫描的较高成像质量。提高影像学与病理的符合率是未来的诊断发展方向，未来的期望探究以往病理诊断符合率不高的原因和验证CT检查是否存在过分期现象，可以运用影像组学等新技术提高诊断率。二、结肠癌膀胱浸润术前各诊断方法的价值术前症状的诊断价值：临床医生需重视泌尿系症状出现前的大便性状及习惯改变，争取早期手术治疗可明显提高5年生存率18。肉眼血尿被认为是膀胱侵犯的良好预测因子,而粪尿、气尿和下尿路症状的准确度较低4。当结肠癌患者出现肉眼血尿时，临床医生需要诊断血尿的原因及探寻与结肠原发肿瘤是否相
9、关。多数学者研究发现血尿为结肠癌膀胱浸润的常见症状6,15,19。结肠膀胱屡(colonicvesicalfistula,CVF)最常见的临床症状是气尿和粪尿20,对于出现粪尿或气尿的患者，其膀胱屡的诊断已基本确立，但CVF的病因主要以结肠憩室炎为主(87.9%),需要与肿瘤直接侵犯膀胱相鉴别，腹部CT扫描和结肠镜检查可作为两者鉴别的诊断方法21,22。结合肠镜的病理结果，可进一步鉴别憩室穿孔或肿瘤侵犯所致的膀胱屡。尿液分析的诊断价值：尿液分析包括尿红细胞检测、尿白细胞检测、尿液培养和尿生物标志物检测等。肿瘤侵犯膀胱壁可使微细血管受损，血液渗入尿液中可形成血尿，因而术前尿红细胞阳性可作为局部晚
10、期结肠癌膀胱浸润患者的一个筛查指标23。而尿白细胞升高和尿液细菌培养被证实是肿瘤直接浸润膀胱的不良预测因子4。当患者可疑尿路感染时，尿白细胞检测和尿液培养有助于进一步诊断。对于以CVF为初发表现的晚期结肠癌患者进行尿液分析，也可早期辅助诊断结肠癌浸润膀胱24。此外，尿液培养出革兰阳性杆菌有利于鉴别是否为肠道来源的泌尿系感染。尿液生物标志物和代谢物分析可能有助于诊断结直肠癌和检查结直肠癌对膀胱的影响4,近年来陆续有研究证实尿生物标志物能够全面反映不同结直肠癌阶段，甚至早期结直肠癌的病理生理变化。其中，尿液中较高水平的COROlC和RAD23B表达被证实与肿瘤浸润深度、远处转移和淋巴结转移呈正相关
11、。同时，COROIC和RAD23B分别与较差的无复发生存率和总生存率显著相关25。超声的诊断价值：超声具有无创、简便等特点，是诊断膀胱占位的有效手段。有学者提倡通过多切面检查及结合声像图特征来诊断结直肠癌膀胱侵犯26。超声诊断HI期结肠癌患者的效果尚佳(n=103,Sen:96.55%,Sep:93.75%ACC:96.12%),其与病理诊断分期的一致性良好(kappa:0.859)27o膀胱镜的诊断价值：肉眼血尿或镜下血尿、复发性尿路感染、可疑膀胱癌或其他来源肿瘤侵犯膀胱均可使用膀胱镜检查28。膀胱镜检查能够准确评估膀胱内壁的情况28,若直接发现肿瘤，对于诊断膀胱侵3暖备良好的诊断价值4。膀
12、胱镜联合CT检查是作为探究结肠癌膀胱受累情况较为良好的检查项目，并提倡其可作为术前筛查项目234,5,6,9。对于考虑全膀胱切除的患者，根治术前膀胱镜检查对于整体治疗方案的制定有决定性的作用和意义。CT的诊断价值：CT检查可以有效地评估病变部位的良恶性，并反映病灶是否对附近脏器造成侵犯、甚至远处转移以及淋巴结等信息，在结直肠癌术前诊断以及病理分期中作用重大，已被广泛应用于临床病情评估中1,2,3,4,5,6,21。值得注意的是，CT检查中的肿瘤大体侵犯、膀胱壁异常强化肿块、膀胱黏膜不规则和膀胱周围脂肪平面缺失是明确的膀胱恶性浸润的良好预测标志4。因此,CT扫描可作为筛选局部晚期结肠癌膀胱受累和
13、确定术前分期的有效无创检查4,27。MRI的诊断价值：目前MRl并未常规用于临床怀疑膀胱浸润的结肠癌患者。但在前列腺癌和宫颈癌相关的研究中，MRl已被证明在诊断膀胱浸润方面有效29,30。Lord等31认为与临床TNM分期相比，MRI诊断的肿瘤沉积和壁外静脉侵犯状态具有更高的预后准确性，其评估肿瘤深度和手术可切除性，还可评估影响预后的壁外静脉侵犯。对于CT诊断有困难的膀胱浸润患者，有条件的医院建议使用MRl进一步诊断2。PET-CT的诊断价值：常规检查不能明确诊断或可疑复发时,PET-CT可作为辅助检查口。尤其对于反复病理活检阴性患者，可使用PET-CT进一步评估膀胱受累部分的良恶性，同时还可
14、以评估其他部位转移情况，如腹膜转移、骨转移等。三、新辅助治疗术前新辅助治疗具有减少肿瘤负荷、清除远处微小病灶和降低复发转移的作用，且已在多种恶性肿瘤治疗中被证明有效，但在结肠癌中仍不明确。随着影像学技术的发展，术前CTx免疫组化和基因检测结果也为预测患者预后并筛选出高复发风险人群接受术前新辅助治疗提供了保障。目前结肠癌术前新辅助治疗的研究热点，集中在如何设计方案，以提高客观缓解率、临床完全缓解和病理完全缓解率(pathologicalcompleteremission,pCR)等指标32,33,34,35,36。然而，局部晚期结肠癌新辅助放化疗(neoadjuvantchemoradiothe
15、rapy,nCRT)的数据仍然相对较少34,35,36,且聚焦于局部晚期结直肠癌膀胱侵犯患者的新辅助治疗相关研究尚无报道。新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy,NCT)对于局部进展期结肠癌有良好的生存获益，可成为一种供选择的治疗方式。2012年一项Meta分析表明，局部晚期可切除的结肠癌患者进行术前化疗并不会引起明显的围手术期并发症(14%vs.12%,P0.05),且T4结肠癌患者术前使用FOxTROT方案的11期试验中，与标准术后化疗方案相比，术后并发症、死亡率和住院时间没有差异37。随后，HI期FOxTROT研究初步显示新辅助化疗在进展期结肠癌患者中有显著的疗效f5
16、9%(n=1052)的患者在新辅助化疗后出现病理缓解，PCR率达4%34。2021年JUng等35评估T4期结肠癌新辅助治疗的可行性、肿瘤反应和生存率的相关研究中，发现化疗是目前最常用的新辅助疗法，常用方案为XELOX和FOLFOXo此外，2021年的一项关于局部晚期结肠癌NCT的Meta分析，纳入具有高风险特征的患者进行分析，如T4期或高风险T3期（5mm肿瘤浸润超出固有肌层、淋巴血管受累或低分化肿瘤）,且无远处转移患者。Gosavi等36发现在无法保证有效切缘的情况下，NCT是作为局部进展期结肠癌手术前的替代治疗方案，可实现肿瘤降期和提高RO切除率。近来，我国邓艳红教授牵头的一项OPTIC
17、AL研究发现大肿块型、女性或者暂不适合手术的患者进行新辅助治疗获益可能性更大，其中女性患者试验组相比标准治疗组患者无病生存期获益显著提高（HR:0.54,95%CI:0.310.93,P=0.02）,该研究结果进一步夯实了结肠癌新辅助治疗的循证医学证据38o另外，对于局部进展期初始不可切除的结肠癌患者，有数据显示不可切除的最常见原因是膀胱受累32,33。该类患者nCRT的研究中,最早从2007年起报道了nCRT后成功切除的案例，而2016年Qiu等32进行的一项前瞻性研究中发现nCRT有助于实现RO切除和提高手术总生存率的可能（n=21,RO切除率：95.2%）,并肯定了nCRT的作用和获益。
18、时隔2年后，Chang等33扩大其规模进行了另一项前瞻性观察研究（n=60,RO切除率：86.0%）,其中膀胱侵犯占总病例数的45%,他们发现nCRT能提高病理缓解率和降低N分期，其pCR率为26.3%,淋巴结转移率降低93.0%且2021V2版NCCN指南指出，对于初始不可切除的非转移性T4结肠癌,可考虑采用新辅助放射治疗和基于氟尿嚓咤的化疗以帮助其切除39。目前,术前CRT可能实现局部晚期结肠癌患者较为理想的长期预后和满意的器官保存。同时，FOLFOX或CAPOX起初在2017V1版NCCN指南被明确为临床T4b结肠癌患者具体的新辅助化疗方案40。此外，既往研究报道微卫星高度不稳定(mic
19、rosatelliteinstability-high,MSI-H)或错配修复缺陷(mismatchrepairdeficient,dMMR)的结直肠癌,由于具有高的肿瘤突变负荷和大量的淋巴细胞浸润，对以PD-1单抗为代表的免疫治疗较为敏感，且越早使用获益越大，有研究证实PD-1单抗联合或不联合塞来昔布对于dMMR/MSI-H直肠癌患者的器官功能保护以及体力较弱的结肠癌患者具有重要的临床意义41四、术后辅助治疗目前2021年V2版NCCN指南建议,对于pT4期结肠癌患者，若无淋巴结阳性且为dMMR/MSI的患者术后可观察；其余均应在结肠癌切除和转移灶局部治疗后行术后辅助化疗，术后辅助化疗的首选
20、方案为CAPOX和FOLFOX化疗方案39。然而关于pT4期结肠癌术后辅助放疗,Margalit等42观察到手术切缘阳性患者的术后放疗并没有改善总体生存率(HR:1.05,95%CI:0.96-1.16),且放疗所带来的放射性损伤不容忽视，尤其是放射性肠炎。因此临床医生更需筛选出需要辅助放疗的高危人群。2022年Lin等43分析出血清CEAs肿瘤分化程度、淋巴结清扫数目（n212）和N分期是局部无复发生存率的独立预测因子（P均0.05）,通过这四种影响因素构建风险分层模型，总分为6.5分或以上的患者有较高的局部复发率和较差的生存率，因此该类患者可能更适用于术后放疗，而CEA和淋巴结清扫数目（n
21、12）再次被证实与预后相关43,44。五、膀胱部分切除术和全膀胱切除术的选择随着患者对保留膀胱功能的需求逐年增高，越来越多的学者聚焦于探索膀胱部分切除术的适用条件。1999年Balbay等提出,女性患者或仅膀胱局部受累的男性患者适用于膀胱部分切除术。2001年Weinstein等45发现大部分切除的膀胱标本不是癌性浸润，而是密集的纤维粘连，行膀胱部分切除术时建议对被侵犯部分进行整块切除而不是强行分离。2014年COUrtney等19总结出，至少要达到2cm3cm的阴性切缘对肿瘤粘连膀胱的部分进行整块切除可获得良好的临床结果。2018年Nerli等41建议，根据术中手术医生的判断或术中切缘的冰冻
22、病理结果决定是否进行膀胱切除术和回肠导管尿流改道。同年Diaconescu等46强调，保留膀胱手术的决定将基于实现RO切除的可能性。2019年Yoshida等5提出,术中确认结直肠癌累及膀胱时，需膀胱壁的所有层面都被切除，使大体手术边缘与浸润部分保持至少1cm的距离。术前或术中必要时插入输尿管支架，以防输尿管损伤。目前膀胱部分切除术已成为优先考虑的手术方式，但是在肿瘤难以切除、肿瘤累及膀胱括约肌或膀胱三角区、预计膀胱部分切除后容量50mL等情况下，考虑到难以实现RO切除和保留膀胱功能的平衡，建议行全膀胱切除术5,6,7,8,47。但由于全膀胱切除术与短期和长期的并发症相关，可考虑使用微创手术8
23、。针对两种术式预后方面的对比，无需造口为膀胱部分切除术最大的优势,但其也存在需要暂时性留置尿管或膀胱造瘦的可能。以往关于膀胱部分切除术后肿瘤学预后及并发症情况的研究相对较少，有研究表明，膀胱部分切除术后病理证实膀胱侵3巳与膀胱复发和远处转移显著相关，是影响局部复发和远期生存的重要因素6/4。近几年有学者发现，膀胱部分切除术后尿路渗漏、吻合口漏等并发症显著低于全膀胱切除术8,其多变量COX回归分析提示，与全膀胱切除术组相比，膀胱部分切除术组中具有更低的尿潴留率、更低的局部复发率和较高的生存率8。膀胱部分切除术与全膀胱切除术在肿瘤学层面最大的不同之处在于前者存在膀胱内复发的风险5,6,9。Yosh
24、ida等5,9的研究表明结肠癌膀胱侵犯经膀胱部分切除后膀胱内复发的风险会因浸润膀胱壁的程度不同而不同。结肠肿瘤已侵犯膀胱黏膜时需高度警惕膀胱内复发的可能，强烈建议该类患者在进行膀胱部分切除术后的前2年内进行密切的CT和膀胱镜检查。令人兴奋的是，有学者探索，膀胱部分切除术后应用生理盐水或者化疗药物进行膀胱内灌洗会显著降低膀胱内复发的可能性，在治疗方面提供了新思路5,9。然而我国相关研究甚少，2005年蔡观福等48报道了局部进展期结直肠癌行扩大切除术有较好的总生存率（5年OS62%2011年Li等14报道了泌尿系重建（包括输尿管再植入术、扩大膀胱成形术和永久性尿道造口术等）术后并发症发生率要明显高
25、于膀胱单纯舞合组（P=0002）,其中膀胱基底部受累（后壁、三角区和前列腺）和膀胱切除范围较大患者需要泌尿外科重建。因此，癌症侵犯膀胱的部位和程度被认定为泌尿外科重建需求的重要预测因素14o总之，膀胱部分切除术与全膀胱切除术的选择应该根据实现切缘阳性的可能、评估局部复发风险和满足患者保留膀胱功能的需求中进行整体考量。基于术前影像学与术后病理的低符合率以及患者的肿瘤学疗效和生活质量，对于未侵犯膀胱黏膜面的结直肠癌患者，膀胱部分切除术可作为优选的手术方式。目前的几项研究证明，对于没有发生远处转移的患者，膀胱部分切除术后实现膀胱局部RO切除可获得预期合理的治疗效果2,5,9,17,19,45,46。
26、六、结语目前针对结肠癌膀胱浸润这类患者群体，已开展的诊断手段有尿红细胞检测、盆腔或腔内B超、膀胱镜、盆腔CT或MRl扫描、术中或术后病理发现等。局部进展期结肠癌患者主要考虑以手术治疗为主的综合治疗。纳入参考的文献多采用回顾性分析，描述了结肠癌发生膀胱浸润的膀胱手术治疗的选择。大多数学者认可，膀胱部分切除术能提高该类患者的生存质量和患者对治疗的满意度，但术后需要关注局部复发的可能性，尤其是肿瘤暴露于膀胱腔的患者，术后两年需要密切的随访和CT联合膀胱镜的复查。目前的研究结果进一步地肯定了术前新辅助治疗对局部晚期结肠癌的有效性，但对于术后辅助放疗仍需筛出高危人群。未来仍需要更多的前瞻性研究去探索局部进展期结肠癌膀胱浸润患者的不同治疗模式，期望能够制定一个更加规范的诊断和治疗流程。
