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1、2024欧洲乳腺癌放疗联合新型药物过去15年，新型抗肿瘤药物迅猛发展打破了原有的传统乳腺癌治疗模式,现已成为乳腺癌标准治疗方案。以放疗为代表的局部治疗也是乳腺癌治疗非常重要的手段，如何有效、安全地将新型抗肿瘤药物治疗与局部治疗相结合成为乳腺癌治疗的重大挑战。对此，欧洲放射肿瘤治疗学会(ESTRO)全面评估了新型抗肿瘤药物与放疗相结合治疗乳腺癌的相关循证医学证据，制定了乳腺癌放疗联合新型抗肿瘤药物治疗指南共识，并发表于2024年2月的柳叶刀肿瘤学(LancetOncology)杂志上。制定流程本次指南共识的制定由一个核心小组、不同肿瘤治疗领域专家小组、一名患者权益工作者、ESTRO指南委员会的代
2、表四方组成的多学科委员会制定。核心小组首先确定研究的主题方向和方法，并评估关键或系统的文献综述核心小组和专家小组共同审核文献T核心小组和专家小组共同对关键或系统文献综述进行评价并提出初步撰写意见T核心小组和专家小组进行通过网络会议可以在匿名情况下进行两轮投票T核心小组和专家小组在ESTRO年会做初步陈述，并公开讨论后批准共识，最终定稿。意见共识本次指南共识的主要针对两个关键问题进行的讨论和投票，并最终以下意见共识。关键问题1:乳腺癌新型抗肿瘤药物治疗相关的临床研究中放射治疗参数的最低要求。共识1a:早期乳腺癌的新型抗肿瘤药物与放疗联合需观察其长期的安全数据（证据等级V,推荐等级A;强共识95%
3、）;共识1b:对于早期和晚期乳腺癌新型抗肿瘤药物与放疗联合临床研究的安全性结果披露必须报告放疗的参数和毒性证据等级V推荐等级A;一致同意100%）;共识1c:现阶段乳腺癌领域尚无高质量的新型抗肿瘤药物与放疗联合的临床研究数据，强烈建议对现有联合方案进行前瞻性临床研究进行验证（证据等级V,推荐等级A;一致同意100%）;共识1d:在新型抗肿瘤药物与放疗联合治疗前，应与患者充分沟通并告知其潜在风险、益处和不确定性（证据等级V,推荐等级A;一致同意100%）;讨论放疗是乳腺癌的保乳治疗的重要辅助治疗手段，晚期乳腺癌立体定向放疗（SBRT）在脑转移患者中应用广泛。在早期治疗中，有必要确定放疗是与每种药
4、物或策略同时进行还是序贯进行，探索每种方法的潜在优势和劣势,并将其作为预先计划的探索性终点。对于晚期的乳腺癌的姑息治疗，因与放疗联合使用时可能会出现不同类型的毒性，因而在放疗期间往往会停止全身治疗，对于新型抗肿瘤药物与放疗的联合需优先考虑正确记录放疗，包括准确划定靶体积，并使用定义明确、国际认可的格式报告放疗计划和结果。关键问题2:基于目前的循证医学证据，乳腺癌相关的新型抗肿瘤药物与局部治疗联合治疗时的安全性。共识1:CDK4/6抑制剂1a:乳腺癌辅助治疗CDK4/6抑制剂与乳腺癌局部放疗联合应用仅在临床研究或前瞻性注册队列中进行（证据等级V,推荐等级A;一致同意100%);1b:CDK4/6
5、抑制剂与全脑放疗或脑立体定向放疗联合应用应在临床研究或前瞻性注册队列中进行（证据等级IV,推荐等级A;强共识92.5%）;1c:对于晚期乳腺癌的脑外姑息性放疗,可选择CDK4/6抑制剂与放疗联合方案（证据等级IV,推荐等级B;强共识90%）;讨论CK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌辅助治疗和姑息治疗发挥重要的作用，但相关的前瞻性的III期临床研究大部分未发现同步放疗患者组的信息，只有PALOMA研究对姑息性放疗与CDK4/6抑制剂的联合使用进行了专门研究，其建议在放疗疗程前暂时停用哌柏西利7天。针对相关小样本临床研究的meta分析结果发现联合治疗的血液学毒性增加但未发现间质性B市炎发生率会增加
6、，总体耐受性可。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）一致建议立体定向消融性放疗（SABR）期间可联合正常剂量的和频率的CDK4/6抑制剂进行治疗。共识2:PIK3抑制剂2a:不推荐PIK3抑制剂与放疗联合应用（证据等级V,推荐等级D;强共识90%）;讨论放疗与PI3K-AKT抑制剂联合应用的安全性还没有足够明确的证据，还需要进一步研究确定这些药物与放疗联合使用的最佳剂量，以便在最大程度上提高肿瘤反应,同时将毒性降至晶氐。共识3:mTOR抑制剂3a:不推荐mTOR抑制剂与放疗联合应用（证据等级V,推荐等级C;强共识95%）;讨论目前还没有足够的证据支持将放疗与mTOR抑制剂联合使用的安全性。因此
7、，放疗和mTOR抑制剂建议分开使用。共识4:HER-2靶向药物（非抗体偶联药物）4a:乳腺癌局部放疗可同步联合曲妥珠单抗士帕妥珠单抗靶向治疗（证据等级I1推荐等级A;一致同意100%）;4b:全脑放疗或脑立体定向放疗可同步联合曲妥珠单抗土帕妥珠单抗靶向治疗（证据等级IV,推荐等级B;强共识97.5%）;4c:乳腺癌局部放疗同步联合拉帕替尼靶向治疗是安全的（证据等级11,推荐等级B;协商一致85%）;4d:全脑放疗或脑立体定向放疗可同步联合拉帕替尼靶向治疗（证据等级11,推荐等级B;协商一致87.5%）;4e:其他新型TKI靶向药物（奈拉替尼、tucatinib）与放疗联合应在临床研究或前瞻性注
8、册队列中进行（证据等级V,推荐等级C;强共识97.5%）;讨论临床研究显示，曲妥珠单抗与术后放疗的联合治疗显示出良好的耐受性,急性或晚期心脏毒性反应没有明显增加，皮肤和食道的急性副作用发生率极小且可逆。虽说帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗未对联合放疗的不良反应进行具体分析,但也没有发现心脏毒性增加的报告和警示。对于脑放疗/立体定向放疗患者联合双靶治疗的安全性尚可。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）达成的共识认为，曲妥珠单抗土帕妥珠单抗可与放疗同时应用，且无需减少剂量。拉帕替尼联合局部放疗的临床研究中，拉帕替尼组的皮肤不良反应增高,原因更大概率为拉帕替尼不良反应所致。针对拉帕替尼联合立体定向放疗的me
9、ta分析发现,拉帕替尼与立体定向放疗联合使用可提高局部控制率和生存率，并降低辐射导致坏死的风险。其他的TKI联合放疗的循证医学非常少。共识5:HER-2抗体偶联药物（ADC）5a:乳腺癌局部放疗可同步联合恩美曲妥托珠单抗（T-DM1）靶向治疗（证据等级11,推荐等级B;强共识92.5%）;5b:全脑放疗或脑立体定向放疗不推荐同步联合恩美曲妥托珠单抗（T-DM1）靶向治疗（证据等级IV,推荐等级D;强共识90%）;5c:其他新型抗体偶联药物（德曲妥珠单抗T-DXd）与放疗联合应在临床研究或前瞻性注册队列中进行（证据等级V,推荐等级C;一致同意100%）;讨论恩美曲妥托珠单抗（T-DMl）的III
10、期临床研究中包含了联合术后乳腺放疗患者，但未报告具体的放疗相关毒性反应，也没有观察到过多的肺部毒性反应,这表明在乳腺辅助放疗期间使用T-DM1相对安全。T-DMl与脑立体定向放疗联合相比全脑放疗联合会显著增加后期的有症状的放射性坏死的风险,但总体上目前还没有足够的证据来评估全脑放疗/颅外姑息放疗/立体定向放疗与T-DM1联用时的安全性。德曲妥珠单抗（T-DXd）相关临床研究未报告与同期放疗相关的不良事件（包括间质性肺病风险增加），因此目前缺乏与放疗相关的使用T-DXd的安全性数据。共识6:PARP抑制剂6a:PARP抑制剂联合同步放疗用于原发性、辅助性和转移性乳腺癌应在临床研究或前瞻性注册队列
11、中进行（证据等级口，推荐等级A;强共识97.5%）;6b:除临床研究外,不建议晚期乳腺癌患者推荐PARP抑制剂联合同步放疗（证据等级II,推荐等级D;协商一致80%）;讨论虽说迄今为止还没有关于PARP抑制剂与放疗联合使用会产生严重急性毒性的报道，但联合治疗在乳腺癌中的现有数据和长期安全性数据缺乏，而且几乎没有证据表明这种联合治疗具有显著的临床疗效。对于其他恶性肿瘤中PARP抑制剂与放疗结合使用的安全性和有效性数据也不充分。考虑到以上因素，共识建议在这种联合治疗提供更加全面的安全性和有效性数据之前，不建议PARP抑制剂联合放疗同时使用。共识7:免疫治疗7a:乳腺癌局部放疗可考虑同步联合免疫治疗
12、（证据等级11,推荐等级B;强共识95%）;7b:晚期乳腺癌免疫治疗可考虑联合放疗或超分割立体定向放疗（证据等级口，推荐等级B;强共识92.5%X讨论免疫治疗已成为三阴性乳腺癌的重要选择，既可用于新辅助治疗，也可作为程序性死亡-配体1（PD-L1）阳性W瘤的一线治疗。有关乳腺癌免疫疗法和放疗联合应用的临床数据仍然很少，现有的少量的临床证据显示乳腺癌中免疫联合放疗显示出一定的临床获益，且耐受性良好，不会带来额外严重不良事件的风险。另外，其他的恶性肿瘤的证据也证实放疗与免疫疗法同时应用是安全的。未来我们依然需探索免疫联合放疗患者选择、总剂量和每分剂量。本次指南共识强调了乳腺癌新型抗肿瘤药物与放疗联
13、合应用的临床研究需考虑因素。对于不同类型的新型抗肿瘤药物，共识根据现有的药物与放疗联合的循证医学证据提供了具体的建议：01:CDK4/6和PARP抑制剂与放疗同时使用显示出良好的安全性数据,但仍有必要在临床试验或前瞻性队列研究中进行进一步调查；02:PI3K-AKT和mTOR抑制剂的安全性值得警惕，不建议与放疗同时使用；03:免疫疗法药物和非抗体偶联药物的抗HER2药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼，无论是在辅助治疗还是转移性姑息治疗都可以安全地与放疗同时使用；04:抗体偶联药物T-DM1用于辅助放疗似乎是安全的，但为了谨慎起见，应避免将其与颅内放疗同时使用；05:新出现的酪氨酸激酶抑制
14、剂和抗体偶联药物与放疗的同时使用还需要进一步研究。参考文献1MeattiniI,BecheriniC,CainiS,ColesCE,CortesJ,CuriglianoG,deAzambujaE,IsackeCM,HarbeckN,Kaidar-Person0,MarangoniE,OffersenBV,RugoHS,SalvestriniYVisaniL,MorandiA,LambertiniMzPoortmansRLiviL;ConsensusPanellistGroup.Internationalmultidisciplinaryconsensusontheintegrationofradiotherapywithnewsystemictreatmentsforbreastcancer:EuropeanSocietyforRadiotherapyandOncology(ESTRO)-endorsedrecommendations.LancetOncol.2024Feb;25(2):e73-e83.doi:10.1016S1470-2045(23)00534-X.PMID:38301705.23,41:1830-1840.
