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1、肝癌诊疗规范放射治疗靶区勾画原则及进展,世界卫生组织(WHO)在2014年2月3日发表了全球癌症报告2014，研究称2012年全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。,2012年，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。,背景资料,2014 全球癌症报告,2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9%和26.8%。,2014 全球癌症报告,我国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率 肝癌位于第4位,我国
2、肝癌发病现状,我国肿瘤登记地区恶性肿瘤死亡率 肝癌位于第2位,我国肝癌死亡现状,我国肝癌患者的肝病背景,C期 53.9%,B期 27.1%,D期 2.6%,A期 15.3%,我国肝癌患者的BCLC 分期情况,*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研,确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中晚期（80%）78%的HCC患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）,中国肝癌患者的临床特征,目前对原发性肝癌的治疗仍以外科手术治疗为主要手段，但手术切除只占有20%左右，根治性切除可是5年生存率达到50%，但这些都是高选择的病人。术后3年复发率为40%-50%，5年转移及复发率在60%-70%左右。肝癌
3、5年生存率发达国家为6%，发展中国家为5%。,Surg Oncol.2007,141(5):589-587.,Shimada K,J Ann Surg Oncol.2007,14(8),2337-2347.,肝癌治疗现状,原发性肝癌诊疗规范（2011年版）,美国国家综合癌症网（NCCN）肝癌临床实践指南美国肝病研究协会（AASLD）肝癌临床治疗指南欧洲（EASL-EORTC）肝癌临床实践指南巴塞罗那（BCLC）肝癌分期和治疗策略亚太肝病学会（APASL）肝癌治疗指南日本肝脏病学会（JSH）共识肝癌治疗策略,因为肝癌的复杂性，众多治疗指南没有一个能符合我国国情，所以不能被我国完全接受。为规范我国
4、原发性肝癌的临床诊疗行为，进一步提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后，卫生部组织专家经过认真的研究和讨论，2011年9月制定并颁布了原发性肝癌诊疗规范（2011年版）。,肝癌病因和发病机理：肝炎病毒感染和肝硬化霉菌及其毒素亚硝胺类化合物、酒精等寄生虫感染、藻类遗传因素,病毒性肝炎：肝癌患者中约有1/3有慢性肝炎史肝癌高发区人群HBsAg阳性率低发肝癌患者血清HBV标志物阳性率达90%免疫组化法示肝癌细胞中有HBsAg存在HBVDNA序列可整合到宿主肝细胞的DNA中HBV的X基因可改变肝细胞基因的表达HCV与肝癌发病密切相关 肝炎病毒是促癌因素之一,肝硬化 肝癌患者合并肝硬化占5090%；肝癌合并
5、乙肝后肝硬化的类型大结节性肝硬化 肝硬化发展为肝癌10-20左右 恶变的原因：坏死增生不典型性增生肝细胞癌,黄曲霉毒素 代谢产物黄曲霉毒素B1有强烈致癌作用 动物实验化学物质：苯并芘、六氯芘、氯仿、亚 硝胺类、偶氮芥类、酒精、有机氯农药寄生虫：肝吸虫病胆管细胞癌 多种因素协同作用，肝炎病毒为主,病 理,小癌型 直径3cm不超过2个瘤结节，界限清楚,结节型 直径5cm直径大小不等呈多个散在的圆形、椭圆型结节,巨块型 直径5cm单块、多块或融合的巨大实体肿块,弥漫型 癌结节极小或无明显结节，癌组织弥漫分布,大体形态分类,细胞分型 肝细胞型：占90%，由肝细胞发展而来 胆管细胞型：少见，由胆管上皮细
6、胞发 展而来 混合型：更少见，癌细胞呈过渡形态,病 理,1血行转移 肝内转移：最早、最常见，门脉癌栓 肝外转移：肺最多见，次之肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、脑等2淋巴转移：肝门淋巴结最多，胰、脾、主动脉旁、锁骨上3种植转移：少见，腹膜、横膈、盆腔,转移途径 肝脏肿瘤向外播撒,肝癌脑转移,肝癌脑转移率虽然非常低，国外1916例尸检报告肝癌脑转移率为2%，文献统计肝癌脑转移率为0.6%。,其它部位肿瘤肝转移,原发性肝癌的筛查监测及诊断 我国肝癌发病病因复杂，主要有肝炎病毒感染，由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,肝癌的早期筛查和早期监测尤为重要。,常规监测筛查指标主要包括血清甲胎
7、蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于40岁的男性或50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。,2010版AASLD指南不将AFP作为筛查指标，欧美学者认为AFP的敏感性和特异性不高。但我国HCC与HBV感染有关，与西方国家多为HCV、酒精和代谢性因素不同。仍将AFP作为常规监测筛查的指标。,标准仍以病理学诊断为诊断金标准，国内外公认的所有实体肿瘤中，惟有HCC可采用临床诊断标准。同时满足以下条件中的1+2(1)两项或者1+2(2)+3 三项时，可确立HCC。1具有肝硬化以及HBV（
8、或）HCV感染的证据。2典型HCC影像学特征：CT和（或）MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。(1)如果肝脏占位直径2 cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；(2)如果肝脏占位直径为1-2 cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC。3血清AFP400ug/L持续1个月或200ug/L持续2个月，并排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。,尽管制定了HCC临床诊断标准，但由于疾病的多样性和不确定性，临床上具体病例仍需
9、仔细鉴别、严密追踪或建议做选择性肝动脉造影或进行肝穿刺活检,诊 断,原发性肝癌诊断流程,原发性肝癌诊断流程中可以看出：CT MR DSA 相互结合效果更佳明确,肝癌局部治疗,手术治疗非手术治疗放射治疗,化疗激素治疗免疫疗法分子靶向治疗,肝癌系统治疗,肝癌治疗,综合系统治疗是肝癌治疗的趋势 我国HCC患者发现时多为中晚期，多有慢性肝病的背景。单一手术或其他治疗难以解决所有问题，有必要采取多学科综合治疗。肝癌的治疗已由原来的单一治疗步入了多学科综合系统治疗，治疗趋势一定会大大提高我国原发性肝癌患者长期生存率，降低病死率。如一直以来，外科大夫对肝脏肿瘤个个以手术切除为首选，现在经过对患者进行综合的评
10、价和客观的分析，包括肿瘤的大小、数目以及有没有远处器官的转移和患者的全身情况等，手术治疗已成为肝癌综合治疗方法中的选择之一。,肝癌治疗,肝癌多学科综合治疗模式建议,肝切术后生存率自90年代以来未有明显提高,60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步,1998-2008,1988-1997,1978-1987,1968-1977,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,生存时间（月）,0,20,40,60,80,100,术后累积生存率（%）,复旦大学中山医院数据,手术疗效,肝移植术
11、后可提高生存率，但复发率高也不容小视,5年生存率达65%-78%,DFS:无疾病生存期；LDLT:活体肝移植；DDLT：尸体肝移植；P0.05,Melloul E,et al.Semin Oncol.2012;39(4):510-21.,肝移植疗效,2002年的香港及巴塞罗那研究奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础,3年总体生存率：262 29%1持续客观有效率（3-6个月）：351 39%2,1.Llovet JM,et al.Lancet.2002;359:1734-9.2.Lo C-M,et al.Hepatology.2002;35:1164-71.,100,80,60,40,20,
12、0,0,12,24,36,48,60,6,18,12,30,24,36,0,42,介入治疗 2002年巴萨罗那分期奠定了介入治疗在肝癌中的地位,远期疗效有限 5年生存率欠佳 达不到临床治愈,只针对局部的治疗措施 难以栓塞肿瘤的全部供血血管 引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿 瘤血管的进一步生长 治疗后VEGF水平的升高影响 HCC预后,介入治疗,射频消融(RFA)微波消融(MWA)冷冻治疗（Cryoablation）高功率超声聚焦消融(HIFU)无水乙醇注射治疗(PEI),原发性肝癌诊疗规范(2011年版),消融治疗,总生存率：射频消融与手术切除接近,Minami Y,et al.Int J Hepa
13、tol.2011;104685.Epub 2011 May 11.,射频消融后局部复发率1.7%-41%,Minami Y,et al.Int J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11.,以上数据都是高选择符合适应症的患者疗效，然而真正实际疗效由于适应症把握的不当，远远达不到数据所报。,消融治疗,适应症不严,消融治疗,技术的毁灭,2012 EASL 指南（欧洲肝脏病研究协会）：不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌,EASL-EORTC clinical practice guidelines:management of hepatocellular carcino
14、ma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.,肝癌化疗,EACH研究：FOLFOX4方案*对比多柔比星治疗晚期HCC的随机、开放、多中心期临床研究,OS：总生存期；TTP：至肿瘤进展时间*FOLFOX4方案：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙,Oin S,et al.J Clin Oncol.2010;28(15s):(suppl;abstr 4008).,FOLFOX4方案优于多柔比星方案,化疗研究最新进展 EACH研究FOLFOX4方案优于多柔比星方案,1.Giglia JL,et al.Cancer Control.2010;17(2):120-9.2.Nowak A,e
15、t al.Cochrane Database Syst Rev.2004;(3):CD001024.3.Becker G,et al.Hepatology.2007;45(1):9-15.,支持他莫昔芬组,支持对照组,*安慰剂或无治疗,总体效应检测：Z=0.86(P=0.39),异质性：Chi2=1214,df=9(P=0.21);I2=26%,激素治疗 未证实获益,目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞,1.Giglia JL,et al.Cancer Control.2010;17(2):120-9.2.Thomas MB,et al.Ann Surg Oncol.2008;15(4)
16、:1008-14.,免疫疗法探索中,Alejandro F,Maria ER,Carlos R,et al.Semin Liver Dis.2010;30:61-74.,BCLC分期和治疗策略(2010),消融术,0期PST 0,ChildPugh A级,极早期（0）1 HCC 2cm原位癌,早期(A)1个 HCC或3个结节3cm，PST 0,晚期(C)门脉侵犯，N1,M1,PST 12,终末期(D),肝移植,TACE,手术切除,根治疗法,姑息疗法,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 HCC,门脉压力/胆红素,D期PST 2,ChildPugh C级,HCC,中期(B)多结
17、节，PST 0,AC期PST 02,ChildPugh AB级,索拉非尼,靶向药物 BCLC分期和治疗策略(2010)推荐索拉非尼作为晚期HCC标准治疗,尽管索拉菲尼在肝癌的治疗中备受关注，但仍不能满足亚太地区的需求。多数患者由于药物成本及副作用，无法使用索拉菲尼进行治疗。研究表明：服用索拉菲尼，100%出现毒副作用，72、5%因毒副作用减少索拉菲尼用量，41%因毒副作用永久停止服用。停药原因分别是手足综合征、血小板降低、高血压、低磷血症、中性粒细胞减少。,Eur J Cancer,2011,47:2117-2127,由于肝癌的恶性程度高，进展迅速，对于不能手术切除的原发性肝癌目前尚没有具明显
18、优势的治疗手段，需要包括放疗在内的多学科综合治疗体系共同应对 放疗与手术、放疗与TACE、以及放疗与系统性药物的结合已成为治疗原发性肝癌肝内或肝外病灶的重要组成部分,卫生部原发性肝癌放射治疗规范2011,肝癌放射治疗,随着科学技术及对肝脏的认识的发展，肝癌放射治疗在最近10年得到重新肯定，治疗疗效已经得到业内认可，并作为中晚期患者的治疗手段，在原发性肝癌诊治指南中得到推荐，估计有65%的原发性肝癌患者在某一阶段需要放射治疗。,放射治疗,放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一20世纪90年代以前，由于放疗的效果差，且对肝脏损伤也大，因此HCC患者较少进行放疗90年代中期之后，现代精确放疗技术的发展，出
19、现了三维适形放疗（3DCRT）、调强适形放疗（IMRT）和立体定向放疗（SBRT）等技术。为放疗治疗肝癌提供了新的机会国内、外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除、经过选择的HCC患者，放疗后3年生存率可达25%30%,自1956年Ariel 应用外照射治疗肝癌至今已50多年历史放射治疗技术经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射等不同的过程肝脏被认为是放射治疗“禁区”。全肝的放射耐受剂量一般不超过30Gy,全肝移动条照射,实际上肝癌属于放射敏感肿瘤，敏感性相当于低分化鳞癌（如鼻咽癌）随着CT 的普及，电脑处理图像技术突飞猛进，放射治疗设备和影像学的进步，精确放疗成为可能 三维
20、适形放疗（3D-CRT）是应用最为广泛的立体定向放疗系统，通过共面或非共面高能射线束入射形状的调整，形成与靶区三维空间形状相符合的剂量分布，此技术可减少正常肝组织损伤，同时提升肿瘤剂量，目前已得到普遍认可。,一般认为，下述肝癌患者可考虑放疗：肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除或患者拒绝手术另外,对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗，以控制疼痛或缓解压迫等,主要适用于下列情况：一般情况好，如KPS70分，肝功能Child-Pugh A级，单个病灶手术后有残留病灶者需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生严重的并发症，如肝门的梗阻，门静脉和肝静脉的瘤栓远处转移
21、灶的姑息治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移及骨转移，可减轻患者的症状，改善生活质量,作为肝癌综合治疗的重要手段，放疗的适应证如下：限于肝内HCC：放疗联合肝动脉介入治疗，提高有效率和生存率HCC伴癌栓：对于外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓放疗可延长患者生存HCC伴淋巴结转移：延长淋巴结转移患者的生存期HCC肾上腺转移：缓解肾上腺转移患者出现的症状HCC骨转移：缓解骨转移患者的症状，提高生存质量ICC：延长切除术后切缘阳性和不能切除ICC患者的生存期,肝癌放疗绝对禁忌症：,肝癌放疗绝对禁忌症,肝功能Child-Pugh C,大分割照射，如每次5Gy，每周照射3次，总剂量50Gy，对肿瘤的杀
22、灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大常规分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，总剂量50-62 Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制哪种分割方法更好？还需进一步的临床实践和研究比较；但是对需要在短期缓解临床症状的患者，更适用于大分割放疗，因为肿瘤的退缩较快，症状改善明显,对需要在短期缓解临床症状的患者更适于大分割放疗,肝癌放疗剂量,RTOG：放疗肿瘤研究组；qd：每天；ADR：多柔比星,Cheng SH,Lin YM,Chuang VP,et al.A pilot study of three-dimensional conformal radiotherapy in u
23、nresectable hepatocellular carcinoma.J Gastroenterol Hepatol 1999;14;1025-1033.,国外放射治疗还参考肝癌术前ICG实验,肝大部分位于右季肋区和腹上区，小部分达左季肋区 肝大部分被肋所掩盖，仅在腹上区的左、右肋弓之间有小部分露于剑突下 在呼吸时肝可随膈肌上下移动，两个呼吸间肝脏动度为：2.6-23.7mm。左右为：0.1-5.9 mm前后为：2.2-5.9 mm上下为：0.2-11.7mm,肝脏解剖位置及动度,靶区勾画,1486-9,大体肿瘤的范围（GTV）：采用CT和MRI图像融合技术，结合TACE后的碘油沉积来确定
24、,PET-CT在肝癌在靶区勾画中作用？,PET-CT在肝癌治疗中作用,目前PET中最常用的显像剂为18F2FDG(氟代脱氧葡萄糖),利用18F-FDG与葡萄糖的分子结构相似性行代谢显像,肿瘤组织葡萄糖代谢活跃,表现为肿瘤组织的高摄取。肝脏本身就是糖原储存地，本身对F-FDG聚集程度较高，进而使得分化好的恶性肿瘤与肝脏本身对比不明显，有时无法显示。对原发肝细胞癌的诊断研究指出：原取发性肝细胞癌PET诊断的敏感性仅有50%左右。,分化好的恶性肝脏肿瘤与肝脏本身对比不明显，有时无法显示 PET-CT在肝癌放射治疗中靶区勾画没有太大参考作用,1、患者治疗前准确分期2、预后评估提供有意义的信息 基因表达
25、方面 高摄取FDG的肝脏肿瘤病灶较低摄取的肝脏肿瘤病灶有更强的生物侵袭性，分化程度低。肝脏肿瘤病与灶正常肝脏组织SUV比值1.5者生存期明显缩短。3、疗效评价 PET-CT、血管造影DSA、CT分析肿瘤残留病灶检出的灵敏度和准确度分别为：PET-CT 血管造影DSA CT 灵敏度 90.3%93.6%61.3%准确度 92.3%96.2%75%,PET-CT在肝癌治疗中作用,2.5.6.7,实施放疗前先进行TACE，再重新评估，进一步放射治疗。这种方案具有以下好处：发现和治疗小的肝癌病灶 肿瘤靶区的认定 完成放疗计划实施前的验证 可能推迟肝内的局部播散，延缓肝内出现播散 的时间,TECA在肝癌
26、治疗中作用,靶区定位：临床肿瘤体积（CTV）：为GTV外加5 10 mm 计划体积（PTV）：在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定,在没有使用ABC时靶区外放情况：,计划体积（PTV）：在CTV基础上左右方向外扩：6-9mm前后方向外扩：9-12mm向上外扩：10mm向下外扩：19-21mm,1486,放疗技术：剂量学比较的结果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，且正常肝脏的受照剂量减小因此一般先用3DCRT技术;如果达不到剂量学的要求，则用IMRT技术IMRT更适用于下述患者：肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射 或患
27、者的肝硬化严重，不能耐受大剂量照射时,急性期（放疗期间）毒副作用主要包括：厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血急性肝功能损害：胆红素升高，血清ALT 升高骨髓抑制急性肝损伤往往可逆、易修复,放疗的后期（4个月内）损伤主要是放射诱导的肝病（RILD），临床表现和诊断标准如下：已接受过肝脏高剂量的放疗在放疗结束后发生临床表现有两种：典型的RILD：发病快，短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP正常值的2倍，或ALT正常值的5倍非典型RILD：仅有肝脏功能的损伤，没有肝脏肿大和腹水能排除肝肿瘤发展造成的临床症状和肝功能损害,RILD是一种严重的放射并发症，不可逆，一旦发生，死亡率高达80%治
28、疗主要是对症治疗预防是关键，照射剂量限制在耐受范围内（国人为22 Gy）,国内资料表明我国肝癌患者肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)是：Chlild-Pugh A级患者23Gy，Chlild-Pugh B 级患者可能是6Gy,避免RILD发生的关键是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内,RILD的诱因：包括原有的肝脏功能差，如Child-Pugh B级肝脏的受照体积大，剂量高同时伴发血管的癌栓，如门静脉和下腔静脉的癌栓如果放疗的同时使用TACE，则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1个月另外，在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者，如RTOG II级肝损伤，如继续放疗，则以后发生R
29、ILD的几率可高达60%。因此，对此类患者应停止放疗，避免治疗后RILD的出现,小结,2011年卫生部颁布的 原发性诊疗规范 中的放射治疗，都是常规普通放疗。随着近年的科技发展，尤其是第四代CK、TOM0等先进放疗设备的出现，使的肝脏肿瘤在SBRT治疗中取得良好进展。,在已进行的三项体部立体定向放射治疗肝癌的研究中，超过一年的局控率均高于60%。,科罗拉多大学研究的独特之处在于该研究关注了SBRT中正常肝脏组织耐受剂量，分三次的SBRT中至少应保持700ml的正常肝脏组织的受照剂量低于15Gy，每次正常肝脏组织受量不应超过5Gy，不会出现放射性肝炎。,434-42,不可切除肝癌立体定向放射治疗
30、疗效及安全性,这些数据部包括小肝癌接受手术（包括肝移植）或射频消融的早期肝癌。2年生存率都达到了60%。,以上研究及报道都是肝脏肿瘤数目不超过3个，病灶6cm，肝功能良好。然而在实际临床中，符合这类要求病人所占肝癌患者比例较少，治疗方法较多，放射治疗效果与其它治疗方法无明显差异。临床上80%的晚期患者需要有效方法进一步处理。,20世纪90年代后期，CT、MRI、PET和PET-CT技术的逐渐普及和放疗设备不断更新及技术的快速发展，逐渐开展了3D-CRT、IMRT和具有图像引导功能的HT以及SBRT的临床治疗，真正做到了精准定位和精准放疗。尤其是射波刀的诞生，为肝癌放射治疗开启了新篇章。,肝脏放
31、射治疗技术发展,第四代射波刀,对于静态目标照射精度优于0.9 mm，动态目标的照射精度优于1.5 mm。,射波刀优势,Oscar-Lambret癌症中心收治的120例肝癌患者行射波刀SBRT治疗结果中位随访15个月，肝细胞癌和转移肝癌局控率分别为80.4%和72.5%。一年和两年的生存率为84.6和58.3%。Louis等收治25例不能用其它方法治疗的肝癌行射波刀放射治疗，患者均有不同程度肝硬化。局控率为95%，中位随访12.7个月，1年和2年生存率分别为79%和52%。,射波刀肝癌放射治疗疗效,Dewas S J.ancer Radiother.2012,16(1):58-69Louis C,J Technol Res Treat.2010;9(5):479-487,应用比例（%）,*数据来源于20082009年的中国肝癌特征和治疗分析调研,中国肝癌治疗分析调研,放射治疗,消融治疗,系统药物,手术治疗,介入治疗,
