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1、2024肝细胞癌的辅助和新辅助免疫治疗肝癌，特别是肝细胞癌（HeC）,是全球第六常见的癌症,也是癌症死亡率的第三大原因。有效的系统性治疗方法的发展，特别是涉及免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗方法，已显著改善了晚期HcC患者的预后。大约30%的患者被诊断为早期疾病,可接受潜在获益的治疗手段，如切除、肝移植或局部消融，这些治疗手段将患者的中位总生存期提升超过60个月。尽管如此，这些接受切除或局部消融后的患者中，高达70%的患者将在5年内出现疾病复发。既往，对HCC患者进行辅助治疗的随机临床试验结果均为阴性。IMbrave050试验解决了这一主要未满足的需求，证明了接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅
2、助治疗切除术或局部消融术后复发风险高的患者的无复发生存（RFS）益处。同时，在早期疾病患者中ICIs单独或联合方案新辅助的研究也报告了疗效。在这篇综述中，我们全面概述了目前治疗早期HCc患者的方法。我们还描述了肿瘤免疫微环境以及ICIs和癌症疫苗在这种情况下的作用机制。最后，我们总结了新佐剂的m期试验的可用证据并讨论新出现的临床试验、生物标志物的鉴定和未来研究的临床试验设计考虑因素。大约30%的肝细胞癌（HCC思者接受切除或局部消融治疗作为初始治疗。然而，3年内复发的概率为30-50%,与主要肿瘤的大小、微血管侵袭和差异化程度有关。在III期IMbraVe050试验中，切除或局部消融后具有高复
3、发风险HCC患者，接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组较主动监测组，患者无复发生存期（RFS）有显著改善。与辅助治疗相比，由于肿瘤负担较大，新辅助免疫治疗使T细胞、抗原呈递细胞和癌细胞之间的相互作用更加高效。对于黑色素瘤或非小细胞肺癌患者，新辅助和辅助免疫治疗的应用相比单独辅助治疗，结果显著改善。在黑色素瘤或胰腺腺癌患者中，癌症疫苗与免疫检查点抑制剂联合应用的H期试验显示出疗效信号；目前正在研究这些方法在HCC中的应用。HCC的（新）辅助治疗主要在HCC早期切除和局部消融的背景下考虑。因此，我们首先在全球范围内分析这些治疗的选择标准和结果。手术切除是全世界公认的早期HCC患者的首选治疗方法，而
4、肝移植则适用于那些被认为不适合切除的早期疾病患者。然而，切除的资格标准基于肿瘤程度、肝功能、功能状态和其他疗法（例如消融）的可用性等临床因素一因地理位置而异（表1）。总的来说，欧洲和美国的指南建议比亚洲指南更严格的切除标准。因此，根据应用的选择标准，报告的结果差异很大，5年生存率在中国的50%到欧洲的70%之间。表1.肝细胞癌切除和消融方法的地理差异Table11GeographicaldifferencesinresectionandablationapproachesforhepatocellularcarcinomaRegionAbUtionut3-*400TumourCharaeter
5、ltticiandUvrfunction5-yearOSTumourcharctcitlcandUverfunction5yMrOSOptimalcandkiatMSuboptimalCandktot8OptimalcandidetetAlternative(ObhuOnTACE)EuropeandNcxthAfnericaSingleIeskxiofanysizeandpreservedUveffunction2-3nodules3Cmorpr(enceotportalhypertension60-70%mpaen3cmOrVPVXWV2;Child-PuQhAZB4nodulesofysi
6、ze,portalhypertension.Vp34,Vv34orsinglelesion5cm；ChiId-PughAZB67%IorpMientswithChild-PughA/BandPOnMhypeftensioaand70%forpatientsmeetingoptimalCriterh$3n4nodulesofanysize；CNld-PughAZB62%forWpatients,71%forpatientsmeetingoptimalcriteriaKoreaSinglelesionofanyaze；Child-RughASinglelesion,withVascularcxbi
7、leductinvasion,or2-3nodulesofanysize；Child-PughAZB69%13nodules13cm;Child-PughA/BSinglelesion$5cm；Cld-PflhAB65%ChinaSinglelesionor2-3nodulesofanysize；ChildPghAB4noduleSOrPOeSlVetninVaSlon；Child-PughA/B-50%Singlelesions5cmor2-3nodules3crmChild-PughAS5cmor2-3nodules3cm；PughA/B45%BCLC.BercelontCUnicLMrC
8、eroerHCGh(ocUulMcTCinOmelMWA.micrcwvMbbon.NA.notpbcbl;OS,overUurv1vlPl.PerCVUHeOUtection;RFA.rdtofrqencyabUtkx;TACZtrn*artenaChafneMmbOIJZMiOaVpVZsegmentedrighttrxOfPoMnOrportalvcveinSvnionetendinGtOinferkxvencva.tBasedonanationwidereitrv*,.总体而言，40%的肝细胞癌（HCC）发生在中国，其中约85%的这些癌症与乙型肝炎病毒（HBV）相关。在亚洲，筛查和监测
9、项目的可用性有限（25%的HCC患者通过监测被诊断），因此，超过70%的病例在晚期被发现。在许多亚洲国家，移植手术也并不普遍，部分原因是由于日本和韩国对于死亡供体移植的接受程度有限，以及相对于中国HCC患者数量，移植数量有限，据估计，2017年新增的HCC诊断为31.8万例，其中4,762例患者接受了移植手术,其中44%的患者患有HCCo相较于其他病因，HBV相关的HCC患者的肝功能往往得到更好的保留，其中约有20%的患者患有非肝硬化性疾病。因此，亚洲外科医生在切除术方面采取了更加积极的策略，包括对肿瘤负担（包括涉及两到三个肝段的多发性肿瘤或分段的Vp1-Vp2血管浸润）和肝功能障碍程度的处理
10、。这些策略已经在亚洲指南中得到体现，并且与围手术期失代偿（如肝功能恶化）率约为20%和死亡率高达约5%相关联。鉴于这些数据，一些亚洲国家，如日本和韩国，已采取了更为严格的做法，类似于欧洲和北美采取的做法（从此处起称为西方国家）。在西方国家，HCC的主要潜在病因是丙型肝炎病毒感染.酒精相关肝病和代谢相关脂肪肝，这些疾病通常导致肝硬化伴肝功能障碍和门脉高压。筛查和监测方案在这些国家的接受程度各不相同。日本、欧洲和中国对HCC早期检测的估计分别为65%、2550%和18%。此外，相对于亚洲，西方国家移植的可用性增加，导致外科医生采取更保守的切除方法，只选择最佳的候选者。因此，在西方国家，手术切除仅适
11、用于患有单一肿瘤（无论大小）且肝功能保存良好的肝硬化患者（Child-Pugh评分为a（最有利）血清总胆红素水平Vlmg/dl）和无临床相关的门静脉高压（无腹水，10000血小板/mm3或肝静脉压梯度VlOmmHg）。在过去几年中，超过一个或多个这些标准的患者（例如，有两到三个病变的患者）也被考虑进行肝脏移植。在日本进行的一项研究中患有单一肿瘤的患者（68%对患有多个肿瘤的患者为58%）和没有门脉高压的患者（71%对56%）的5年OS更好。然而，尚未就肝硬化患者肝切除的扩展标准达成共识，部分原因是与符合标准的患者相比，不符合这些认可标准的患者的肝切除导致OS显著降低（5年OS为35%对65%）
12、。应用西方指南的标准导致围手术期失代偿率约为5%,围手术期死亡率约为0.5-1%。值得注意的是，新型微创手术技术，如腹腔镜或机器人辅助肝切除术，现在在世界范围内使用得越来越频繁，这可能会使轻度门脉高压患者能够安全地进行小规模肝切除，从而扩大切除标准。局部消融局部消融为小肿瘤（直径3厘米，最多三个结节）提供了潜在的治愈性治疗，通过微创手术取得了出色的治疗效果。通常利用超声或CT引导下经皮穿刺引入针头进行局部消融。局部消融可以采用化学、热或电方法。经皮注射乙醇是最初的消融技术，但目前主要采用射频消融（RFA）或微波消融（MWA）替代,这两种方法在较少的会话次数下提供了更优越的生存期（OS）和客观反
13、应率（ORR）。局部消融后的客观反应率和无复发生存期与肿瘤大小呈反比关系，对于小HeC患者，最佳效果观察到的3年无复发生存率和生存期分别约为45%和75%,5年生存期约为60%o美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝病研究协会（EASL）的指南都推荐对于小型和早期HCC采用RFA或MWA进行管理，尽管在西方国家的中心逐渐增加了MWA的使用。局部消融的资格由肿瘤大小、位置和完全反应的可能性决定，并使用CT和/或MRI进行监测。对23项研究数据的荟萃分析得出结论，最大直径小于2cm的单个肿瘤患者（即巴塞罗那诊所癌症肝癌分期（BCLC）为O）与局部消融或切除术的OS结果相似，而一项回顾性研究和随机对
14、照试验的结果显示，接受切除的直径较大但可切除肿瘤（BCLCA）患者的OS较高（中位OS为105个月，而接受局部切除的患者为71个月）。对于被诊断为不适合手术的孤立性早期HCC的患者，建议采用消融优先策略（表1）。对于最大直径3cm的肿瘤，一些研究表明，将局部消融与经动脉化疗栓塞（TACE）相结合可能会改善OS。总的来说，目前的指南建议对于那些因为不适合手术或拒绝手术的早期小型肝细胞癌（HCC）患者，热消融（RFA或MWA）是首选的治疗方法。对于BCLCA期的肝细胞癌患者，如果不适合手术切除或者肿瘤位于无法进行经皮穿刺的部位，包括直径大于3厘米的肿瘤，可以考虑使用替代的局部治疗方法（如TACE或
15、体部立体定向放射治疗）。未满足的临床需求切除或局部消融后疾病复发的可能性仍然很大,在5年时从50%到70%不等（表1）；在治疗后的前12个月内复发的风险最高。这些早期复发通常表现为肝外转移或远离切除边缘的肝内转移，这被认为与切除时已经存在的隐匿性微转移有关。肿瘤特征（包括大小、数量、分化程度、血管侵袭、血清甲胎蛋白水平）都是早期HCC复发的危险因素。相比之下，晚期HCe复发（12个月）可能反映了新的原发性肿瘤（也称为新发HCC）,并与潜在的肝病有关。年龄、性别、潜在肝病和肝硬化的病因都是晚期复发的危险因素。总的来说，迫切需要开发有效的围手术期（新）辅助疗法来减轻HCC复发的高风险。HCC的肿瘤
16、免疫微环境免疫细胞类型肿瘤新抗原以及免疫反应和逃逸机制癌症免疫监视是一个动态过程，涉及到恶性细胞的消除，先天免疫和适应性免疫反应之间的相互作用受肿瘤微环境（TME）的精密塑造。在肝脏中,免疫微环境主要包括免疫抑制性细胞和信号，形成一个耐受性区域。在肝细胞癌中，参与免疫逃逸的关键细胞包括组织驻留巨噬细胞（库普弗细胞）、调节性T（Treg）细胞、单核细胞来源的巨噬细胞和通常被统称为髓样来源的抑制细胞（MDSCs）的不成熟粒细胞（图1）。这些细胞类型主要具有免疫抑制作用，因此阻碍了有效的先天和适应性抗肿瘤免疫的发展，同时还有功能失调的树突状细胞和调节性B细胞。巨噬细胞主要是肿瘤相关的巨噬细胞通过各种
17、机制促进肝癌发生和免疫逃逸，包括分泌免疫抑制性细胞因子、表达免疫检查点配体PD-L1、招募Treg细胞和T辅助细胞、促进血管生成和下调促炎细胞因子60o肿瘤相关巨噬细胞的数量高与HeC患者的不良预后相关。中性粒细胞也可能通过促进免疫抑制、肿瘤细胞存活、细胞外基质重塑和血管生成来推动肿瘤进展。IlA V1O/3 of.NucropMAntibodyK L35,N2 PoUfUabonROSkIDO.Immune t atuck TNF. prfodfAncibodvnfittftion:CXCUo图1.肝细胞癌肿瘤微环境中的免疫细胞肝细胞癌（HCC）免疫微环境包括不同的细胞类型，其可以具有促肿瘤
18、作用或抗肿瘤作用。促肿瘤作用：具有促肿瘤作用的免疫细胞在很大程度上具有免疫抑制作用，从而阻碍有效的先天和适应性抗肿瘤免疫的发展。这些细胞包括组织驻留巨噬细胞（Kupffer细胞）、调节性T（Treg）细胞、单核细胞衍生的巨噬细胞、2型中性粒细胞（N2中性粒细胞）和髓系衍生的抑制细胞（MDSCs）o抗肿瘤作用：具有效应抗癌活性的免疫细胞对抗免疫抑制的肿瘤微环境。这些细胞包括CD8T细胞、肝脏固有自然杀伤（NK）细胞、1型巨噬细胞（Ml巨噬细胞）和1型中性粒细胞（N1中性粒细胞）。此外，免疫细胞具有免疫检查点，其可以抑制（例如PD-KCTLA4、LAG3、TIGIT和TlM3）或增强（例如CD28
19、、GrrR和OX40）其效应器功能。被称为免疫检查点抑制剂（ICIs的免疫治疗剂阻断特异性免疫检查点,如PD-1、CTLA4、LAG3、TIGrr或TlM3,从而产生抗肿瘤活性。CAF,癌症相关成纤维细胞；CCL,趋化因子（C-C基序）配体;趋化因子（C-X-C基序）配体CXCL;DC树突状细胞；FLT3L,Fms相关酪氨酸激酶3配体;GZMB、颗粒酶B;HLA,人类白细胞抗原；口即朵胺-2,3-双加氧酶;L白细胞介素；LAG3、淋巴细胞活化基因3;M2巨噬细胞、巨噬细胞2型；MHC,主要组织相容性复合体；NO,一氧化氮;前列腺素E2;活性氧；TCRxT细胞受体；转化生长因子-BJIGITxT
20、细胞免疫球蛋白和ITIM结构域;TIM3.T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3;TNF、肿瘤坏死因子;VEGF,血管内皮生长因子。HCC Infhmed CUM (hot)HCC non-infUmd CUM (cold)RMponders (significant ncrois)Nooresponders (no ncrosis)图2.治疗响应过程中国肝细胞癌免疫微环境的作用肝细胞癌（HCC）患者免疫浸润的空间组织。这些肿瘤可以根据浸润模式和分子特征分类为炎症性和非炎症性。这些模式与免疫检查点抑制剂治疗反应的相关性在示意图中展示，同时还附有先前接受抗PD-1抗体治疗的患者切除病灶的血液和
21、伊红染色的代表性图像。对于反应的患者（响应者）,可以通过对切除肿瘤床进行的组织病理学检查来确定完全或部分的病理学反应。类似于许多肿瘤类型，接受免疫检查点抑制剂治疗的HCC患者的肿瘤可以被分类为热点，其中淋巴细胞和髓样细胞的浸润显著；排斥，其中淋巴细胞浸润主要限于基质；以及冷却，其中淋巴细胞浸润较少。被分类为热点的患者可能是响应者，尽管少数是非响应者。排斥和冷却肿瘤的术后样本通常显示很少或没有明显的肿瘤坏死。图像由T.Marron提供。表2.肝细胞癌患者辅助治疗的III期试验Table21PhaseIIItrialsofadjuvanttherapiesforpatientswithhepato
22、cellularcarcinomaTrUlTrtmntgroupsndpatients(n)Mdtonfollow*up(months)RFSOSIMbfave050a(ref.12)Atezolizumabbevacizmab(334)versusactiveMveiUance(334)1Z4NR(HR0.72.95%Cl0.56-0.93NAMazzeferro2b(133)versusnotroatmt035)42.8versus4_6months(HRNA)75.4%versus72.5%t5yeers(HRNA)leeetLwC*cells(ItS)versusplacebo(115
23、)40and36,respectively44versus30months(KR0.63,95%Cl043-0Wnr(hro.a95%o-7rNk333(ref.85)Peretinoin600mg(134),300mg(134)MdpUcebo(129)3043724S%and293%N3years(HRNA)NASTORMkSorafenib(556)v9tmPbCebO(558)23and2Zrespectively33.3VerWS33.7months(HRCm於ClO78113)NR(HRiOa%Cl0Bt3)SILVER*1SroWnuvteMd(261)versusSirobfn
24、uUree(264)immunosuppressiveregimen96702%versus645%at5years(HR0.84,95%a062-1.15)74%versus68.4%(HR031z95%CIaSe-1.13)Utl2FMJOHAIC(t5versusnotreatment(158)23.7and215respectively20.3versus10.0months(HR0l59.5CI043-0ir804%versus74S%at3years(HRQ64.95%035-1.14)OK,cytokinindiXdUUer；HXFOXHAIQfMlhtgfkxoao(*dUuo
25、ovorin；VNolitwrotv4;NA.noMihbte；NR.MrMOwtOSOVefBUurvRFSvrcnc-ffeurvl.Rcxnnddby0imM*imRru4rPrgrd(retmnt.aRepcrtedttUacUytgicMtftarec*图3.免疫治疗和疫苗在肝细胞癌新辅助和辅助治疗中的作用机制a.辅助治疗方法涉及手术后给予免疫检查点抑制剂（IQS）,导致不同亚群的T细胞激活。b、在新辅助治疗方法中，IQs在手术前给予，与辅助治疗方法相比，促进了更广泛的T细胞反应的发展。u当使用癌症疫苗时，通常在切除后给予。在基于mRNA的抗肿瘤疫苗的开发过程中，切除的肿瘤组织经过靶
26、向测序以识别特定的肿瘤突变。然后根据它们的免疫原性选择包含这些突变的肽段。选择的新抗原被纳入质粒中作为DNA片段，随后在体外被转录为mRNAo最后,这些mRNA被装入纳米粒子中。基于疫苗的方法，如基于mRNA或树突状细胞（DC）的疫苗,也可被视为新辅助疗法。d、基于新抗原的疫苗作用机制。包含编码选定新抗原的mRNA的纳米粒子被树突状细胞（DCs）内吞，其中mRNA被释放并由核糖体转录。由于它们是新抗原，产生的新抗原被蛋白酶体分解，并通过主要组织相容性复合体（MHC）I类分子呈现在细胞表面。DC介导的抗原呈递激活CD8+T细胞,随后导致癌细胞凋亡。或者，DC内产生的新抗原可以被分泌并被其他抗原呈
27、递细胞内吞，随后通过MHCn类分子呈递，激活CD4+细胞并诱导B细胞产生抗体，以摧毁癌细胞。TCR,T细胞受体。在新辅助和辅肋治疗设置中测试肝细胞癌免疫治疗时的考虑因素在辅助治疗中，最常用的主要终点是无复发生存期（RFS）。在这种情况下，总生存期（OS）将是一个重要的次要终点，但鉴于复发后可用治疗的数量（包括潜在的意外交叉研究治疗），OS数据可能难以解释。在真正的新辅助治疗中，主要终点是病理学完全缓解（MPR）,假设病理学完全缓解将转化为改善0，越来越多的涉及可切除肝癌患者的Window-Of-OPPOrtUnity研究正在进行。这些方法旨在评估生物标志物的变化和潜在的免疫启动。在这些药效动力
28、学研究中，应在基线进行活检样本采集，然后进行短期全身治疗,随后在切除时获得额外的肿瘤组织。可以对这些样本进行分子研究。目标人群在辅助治疗设置中，为了证明RFS的减少，应选择高风险患者。风险评估应基于切除的肿瘤组织的组织病理学评估。在新辅助治疗中，目标人群需要明确定义，并且研究应涉及在入组时可切除的患者。如果患者在那时已超出可切除的标准，则问题在于干预是否导致了分期下降，而不是新辅助研究的目的，即对病理反应的评估。在WindOW-Of-OPPortUnity研究中，患者应在基线时具有可活检的可切除性肝细胞癌。疗效评估在辅助治疗研究中，通过影像检查评估RFS以检测肝内和远端复发。监测影像的时间间隔
29、取决于研究规模和统计假设，但通常为2-3个月。在新辅助治疗中，主要终点是基于组织病理学评估的。在治疗过程中考虑间隔性影像以排除可能影响可切除性并评估RECIST1.1mREQST客观反应率的次要终点。在开放时机研究中，分子终点通常是描述性的，没有正式的统计检验。如果研究队列较大，RFS可以作为次要终点包括在内。另外，为了验证和相关实验室发现与临床相关的终点，大型队列研究也可以包括短暂的临床暴露，作为注册目的的共同主要终点，以及/或特定的生物标志物。生物标志物Vbryearty(BClCO) SingU nodu(e s 2cm CMd-Pugh A. OCady(BCLCA) Single o
30、r 3 nocMs $ 3 Cfn Child-Pugh A-B. EcoG OTAC candidate?FE choice AbtotM Retectcn ReteconbhtonUVefAbton TAR. TACf S8RTChexembo(ttatx AtezoUzumab , bev8cumabBest(TACE) Tremelimixnab durvaIUzbsupportive SonfenibZlenvatirvbCefeExtQfxfod criteriaR90rafmbDb0utinibLZef trampteutkx ramucirumabTARESurQ* *ca4 rMction or locl abUtkn with complete rospons.Presence of hghnak features (wch as multifcUt. Urge tumour diameter, poor tunour diffreni 6vaclar vton.T mon2
