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1、miRNA在心力衰竭诊断.预后和治疗中的作用2024miRNA是一种内源性小分子RNA,在生理和病理过程中转录后调节基因表达。近年来，miRNA已成为包括心衰在内多种疾病的极具前景的治疗靶点。在心脏病理学中，m很NA表达和功能失调与不良结局和心衰进展有关。特定miRNA的循环水平已成为心衰诊断或预后的有用生物标志物。本文主要介绍m很NA在心衰中的调节作用，以及循环m很NA在心衰诊断、预后和治疗中的作用。miRNA的生物合成与释放Am很NA主要由RNA聚合酶II(PolII)转录为长链非结构化前体(pri-m很NA)。这些初级转录本通常有数千碱基长，并具有特征性的茎环结构。然后，pri-m很NA
2、在细胞核中被微处理器复合物(包括双链RNA特异性核糖核酸内切酶DROSHA及其辅因子DiGeorge综合征关键区基因8DGCR8)识别并切割生成前体miRNA(pre-miRNA)。随后，Pre-miRNA通过Exportin-5(XP05)和Ran-GTP输出到细胞质在细胞质中被核酸内切酶DlCER及其辅助因子(如蛋白激酶R的蛋白激活因子PACT或反式激活反应RNA结合蛋白TRBP)进一步切割，产生成熟双链miRNAoA成熟m很NA的一条链,也称为引导链,与Argonaute蛋白(AGO)结合，产生RNA诱导沉默复合物(RISC),而另一条链被丢弃。含有单链miRNA的RISC组件与靶mRN
3、A转录本的3非翻译区（UTR）结合，导致靶mRNA的降解或翻译机制的抑制（图1）。A大多数miRNA通过与3,-UTR相互作用来调节靶mRNA的产生，但也存在与其他区域（包括基因启动子、5,-UTR或编码序列）的相互作用。不同类型的相互作用可能导致不同的结果，例如在特定条件下激活基因表达。图1miRNA生源示意图A除了在细胞质中发挥作用外，m很NA还可以释放到细胞外空间。2008年首次在血清和血浆中检测到循环m很NA。虽然miRNA释放到细胞外空间的具体机制在很大程度上是未知的，但已经确定了几种涉及细胞外囊泡的途径，如外泌体和其他微泡。这些囊泡可以通过质膜起泡离开细胞，然后与靶细胞膜融合，从而
4、建立细胞内通讯并影响受体细胞中的蛋白质合成。此外，miRNA可以通过其他分子携带在血液中,如高密度脂蛋白和凋亡小体，或作为miRNA-蛋白复合物。心脏miRNA及其与心脏疾病的关系(1)多项研究表明，m很NA参与心脏发育和导致人类心脏疾病(包括心衰)的病理机制。例如，miR-1、miR-133axmiR-208和miR-499是心肌组织中表达最丰富的m很NA,参与心脏发育早期和心肌细胞分化的调节。，在成人心脏中，m很-1和miR-133a控制心脏电传导，而m很-208和miR499调节肌节收缩蛋白的表达。因此，须严格调节这些m很NA的活性和表达，以保证正常心脏功能。相反，其失调与心脏疾病的发生
5、、发展相关，包括心衰及其相关的有害过程，如心律失常、细胞凋亡、肥大、纤维化和反向重构。2007年Jkeda等人对患有不同心脏疾病患者的左室心肌中miRNA表达进行了广泛的全基因组分析发现，与未心衰的对照组相比，患病心脏中miRNA谱表达发生了显著变化，这种变化与心脏病潜在病因有差异相关性。在此背景下，Bostjancic等在人体尸检的梗死心脏组织样本中证明了心梗后miRNA表达谱的失调。最重要的发现是心梗后心肌miR-208的上调与miR-1和miR-133a的下调。(2)循环miRNA已越来越多地被提议作为心脏疾病的生物标志物。V据报道，在急性心肌梗死(AMI)患者中，心肌中高表达的miR-
6、1、miR-133axmiR-499和m很-208血浆水平上调，表明心肌细胞损伤并大量释放到血液中。VGidldf等人研究了ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中这些心脏特异性m很NA的动力学，并证明m很-1、miR-133axmiR-499-5p和miR-208b在血浆中增加，在心肌梗死后12小时内达到峰值。止匕外，miR-208b的峰值和肌钙蛋白T与心脏功能相关，因此表明这些分子可能作为诊断急性冠状动脉综合征(ACS)和预测长期并发症风险的工具。Widera等人研究了444例ACS患者血浆样本中6种心脏富集m很NA的水平，发现心肌梗死患者的miR-1xmiR-133a和miR-208b水
7、平升高。此外，在6个月的随访期间，miR-133a和m很-208b水平与死亡风险显著相关，从而推测这些miRNA的诊断和预后影响。V近期Lee等人的一项荟萃分析证实循环m很-1、miR-133、miR-208和m很-499在心梗患者中最常见。这些miRNA已被证明是诊断AMI的可靠生物标志物。此外，循环miR-208对AMI具有诊断和预后预测价值。(3)除了这些特征明确的心脏特异性miRNA外,还出现了越来越多或有希望的候选miRNA,但大多数还需要进一步验证。2014年Zhong等人发现与对照组相比AMl患者的循环miR-19a水平升高表明其作为诊断AMl的血液生物标志物的潜在作用。此外，M
8、ansouri等证实，AMl患者的循环miR-19a水平显著升高，这种升高与这些患者冠状动脉狭窄的严重程度相关。因此，循环miR-19a可能是AMI诊断和预后有前景的一个分子靶点。、最近,Rincon等证明了几种miRNA(miR-210-3p.miR-221-3p和miR-23a-3p)在预测心梗患者因心衰长期住院和心血管死亡方面的强大预后价值。(4)循环miRNA也被认为是诊断房颤的有用生物标志物。关于m很NA与一般人群房颤之间关联的第一批数据来自Framingham心脏研究。VMcManus等人证明，已知可促进心房电重构的miR-328循环水平与普遍房颤有关。V随后，Vaze等人在Fra
9、mingham后代队列中鉴定了4种与心房重构和普遍房颤显著相关的循环miRNmiR-106b、miR-26a-5p、miR-484和miR-20a-5p)0V基于人群的Rotterdam研究的数据扩展了先前的发现;Geurts等人证明，血浆m很-4798-3p水平与男性房颤流行的几率显著相关。循环miRNA作为心衰诊断和预后的生物标志物A循环miRNA在细胞外高度稳定。既往研究工作表明，心衰患者中特定miRNA的循环水平可以用作心衰诊断的生物标志物或作为预后指标。(1)2010年，COrSten等在AMI、病毒性心肌炎、舒张功能障碍和急性心衰患者中研究了选定m很NA的血浆水平，包括心脏富集mi
10、RNAo研究发现，只有miR-499在心衰患者中显著升高。(2) Fukushima等人首次尝试评估心衰患者的血浆miRNA谱。研究发现心衰患者血浆miR-126水平上调，与年龄和NYHA心功能分级呈负相关。(3)Tijsen等人发现了几种在心衰患者中升高的miRNAo其中，miR423-5p与入院时的心衰诊断密切相关，似乎是心衰有吸引力的诊断预测因子。Goren等人的另一项研究也在慢性收缩期心衰患者中检测到血清miR-423-5p以及miR-320axmiR-22和m很-92b水平升高，并且这些miRNA水平与临床预后参数(血清B型利钠肽BNP水平升高以及左心室和心房扩张)高度相关。(4)尽
11、管既往研究表明miR-423-5p和miR-133a是心衰的生物标志物，但这些结果主要基于小样本患者和对照组。在Bauters等人随后的一项研究中，miR133a和m很-423-5p的循环水平与利钠肽水平无关，并且这些m很NA不能作为心肌梗死后1年内左心室功能和重构的指标。(5)Yang等人最近进行的一项荟萃分析表明，3种miRNNm很-30、miR-423-5p和m很8)的低水平与患者的总体生存期较差相关,从而证明了它们在心衰中的显著预后价值。(6)m很NA-21在人类衰竭心脏组织中的水平升高先前已有报道。Zhang等人最近的一项研究证明彳盾环miRNA-21不仅是一种有前景的心衰生物标志物
12、，而且可以有效预测心衰的严重程度、预后和再住院率。(7)Ding等人最近的一项研究发现miR21-5psmiR-30a-3pxmiR-3Oa-15pxm很-155-5p、m很-216a和m很-217可作为心衰和相关疾病早期筛查的生物标志物。值得注意的是，识别能够区分缺血和非缺血性心肌病的生物标志物将有助于心衰诊断。该领域已开展了多项研究，旨在识别与心衰有关的特定miRNAo表1循环miRNA与不同病因的心衰相关miRNASample Study cohortmiR-499Plasma33 patients with acute HF and 34 control subjectsmiR-126
13、Plasma33 patients with ischaemic heart diseases and 17 asymptomatic controlsmiR423-5pPlasma12 HF patients and 12 healthy controlsmiR423-5p miR320a miR-22 miR-92bSerum30 stable chronic systolic heart failure patients and 30 controlsmiR*133amiR-423-5pPlasma246 patients with a first anterior wall Q-wav
14、e MlmiR-21Serum80 patients with HF and 40 control individualsmiR-21-5p miR30a3p miR-30a5p miR1S55p miR216a miR-217Plasma62 patients with HF and 62 healthy controlsmiR-3135b.miR-3908miR-5571-5pPlasma19 DCM patients and 20 controlsmiR-130b-3pr miR1505p miR21O-3pPlasma60 patients with ischaemic DCM, 55
15、 patients with idiopathic DCM and 44 healthy controlsmiR-199a-5pmiR-27amiR-29Plasma41 patients with hypertrophic cardiomyopathy and 41 controlsResultsIncreased in HFNegatively correlated with age and NYHA class in patients with HFUp-regulated in HF patients and strongly related to the clinical diagn
16、osis of HF Elevated in HF patients and correlated with important clinical prognostic parameters (serum levels of BNP and dilatation of the left ventricle and atrium)Not associated with the level of BNP, left ventricular function and remodellingHigher in HF patients and correlated with ejection fract
17、ion and BNP; correlated with prognosis and effent in predicting re-hospitalization Up-regulated in HF patientsUp-regulated in DCM patients; miR55715p also correlated with NYHA classificationmiR-15O-5p and miR210*3p had a positive value whilemiR-130b-3p had a negative value for idiopathic DCM diagnos
18、isIncreased in patients with hypertrophic cardiomyopathy and correlated with cardiac hypertrophy; only miR29a was also correlated with myocardial fibrosis循环miRNA作为心衰表型分化的生物标志物A在射血分数降低的心衰（HFrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）的鉴别中，评估循环m很NA水平可能是一中有用的诊断工具。VWatson等人分析了270名患者的血浆RNA库发现，5种m很NA（miR-30csmiR-146axm很-221、miR
19、-328和miR-375）在心衰中减少，其中miR-375仅在HFrEF中减少，因此被认为是鉴别HFpEF和HFrEF的潜在有用工具。VWong等人比较了对照组和SHOP研究中招募的HFpEF或HFrEF患者之间的循环miRNA谱，发现了一组能够区分心衰和非心衰患者以及HFpEF和HFrEF的循环miRNAo在随后的一项研究中，作者确定了一组包括8种循环m很NA的组合这些miRNA联合NT-proBNP在检测非急性心衰和对不同心衰亚型进行分类方面具有高度区分性。上述研究表明，miRNAs表达谱分析联合现有金标准可能是鉴别HFPEF和HFrEF的有用工具。miRNA作为心力衰竭的治疗靶点Am很N
20、A通过靶向mRNA来调节基因表达从而影响多个生理过程。因此，m很NA的失调与多种疾病有关。调节miRNA表达和活性的创新治疗方法包括，使用miRNA模拟物的miRNA替代疗法，以及通过antagomiRs或antimiRs”抑制miRNAoA最近在心衰患者中评估了基于miRNA抑制的治疗策略。(1)MRG110V在临床前模型中，抑制m很-92a被证明对心血管疾病和伤口愈合有多种有益影响。V通过基于靶向miR-92a-3p(MRGlIO)的反义寡核苗酸首次在人类患者中进行了研究。在这项研究中，健康受试者被随机分配接受MRG-IlO或安慰剂静脉给药。结果表明,MRG-Ilo治疗能够降低外周血细胞中
21、mir-92a水平并诱导mir-92a靶点的去抑制。(2)CDR132LV临床前研究显示miR-132是一个有前景的靶点，能够影响心衰的病理性心脏重构。同时，miR-132抑制剂(CDR132L)治疗在缺血性心衰的猪模型中显示出疗效，具有改善心脏功能和相关的抗纤维化和抗肥大作用。VMasson等人报道了m很-132在人类心衰中的相关性。在该研究中作者证明循环miR-132水平随着疾病的严重程度而升高,从而提高了对心衰住院的风险预测。VTaubeI等人进行的另一项随机、双盲、安慰剂对照研究,评估了miR-132抑制剂(CDR132L)在缺血性心衰患者中的安全性、药代动力学和药效学效果。研究结果显
22、示，CDR132L具有良好的安全性和耐受性；此外，该药还可改善心功能，同时降低NT-proBNPlo虽然该研究样本量较小，但结果令人鼓舞。因此,需要进行更大规模的研究来进一步评估CDRl32L在心衰治疗中的作用。VHinkeI等人随后的一项研究探索了冠状动脉内给予抗miR-132药物在新的非缺血性心衰临床前模型中的影响。该研究证明，在经皮主动脉缩窄的猪模型中，在支架植入时和4周后注射抗miR-132能够改善心脏功能和毛细血管密度，从而减轻心肌肥厚、间质纤维化和不良重构。结语A近年来，除了在许多细胞过程和病理生理环境中发挥作用外，miRNA成为心脏疾病的可能治疗选择。A尽管迫切需要新的发现，但支
23、持基于miRNA治疗特异性递送的第一批临床研究已证明其安全有效。A为了更加了解m很NA病理生理学，有必要进一步研究，以确立基于miRNA的治疗方法，为包括心衰在内的多种人类疾病提供更多更有效的治疗选择。参考文献：GargiuloP1MarzanoFzSalvatoreMzetal.MicroRNAs:diagnostic,prognosticandtherapeuticroleinheartfailure-areview.ESCHeartFail.2023Apr;10(2):753-761.doi:10.1002ehf2.14153.Epub2022Nov8.PMID:36349485;PMCID:PMC10053166.
