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1、无创性影像学评估骨龄研究进展2024摘要骨龄能够较客观地反映儿童及青少年生长发育水平，还可以预测生长潜力，在临床医学、法医学、体育学等领域具有重要作用。手腕部及锁骨胸骨端是骨龄评估最常用的部位。骨龄的成像不仅有X线平片，还有超声、CT及磁共振成像。骨龄的评估方法由传统人工到自动化评估，准确性及效率不断提高。现主要对手腕部及锁骨胸骨端骨龄评估的技术及方法研究进展进行综述。关键词骨龄；手；锁骨；技术；方法骨龄即为骨骼的年龄，为二次骨化中心出现、愈合的年龄，骨骼生长发育呈现一定的规律性，与日历年龄相比骨龄能够较客观且更准确地反映个体生长发育水平及成熟度，还可以预测未来身高。BayIey-Pinnea
2、U法是目前最常用的预测儿童未来身高的方法，已被证实适用于健康儿童身高预测，但是其95%置信区间较大，容易掩盖肥胖、性早熟等造成的身高改变。骨龄评估不仅对接小症、性早熟等内分泌遗传疾病的诊治及监测起重要作用，对外科疾病如早发性和青少年特发性脊柱侧弯1、股骨头骨惭滑脱、肢体长度异常及畸形等疾病的治疗及预后也具有重要作用。法医学2、体育学3、移民、诉讼等需要对实际年龄进行评估，能否准确评估骨龄在这些领域也至关重要。骨龄评估的影像学技术有X线、超声、CT及磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRl)。骨龄评估的方法较多，有传统的计数法、图谱法及计分法，还有近年来提出的自动化骨
3、龄评估方法4等。不同部位骨化中心特征不同，因此可应用于骨龄评估的部位也较多，有手腕部、锁骨、肘关节5-6、膝关节口、颈椎8-9、跟骨10、骨盆11等。但是318岁儿童及青少年骨龄评估最常用方式是利用手腕部X线平片进行评估；锁骨胸骨端是全身所有关节中次级骨化中心出现与骨惭愈合时间最晚的部位，因此青春后期骨龄评估常利用X线、CT或MRI对锁骨胸骨端发育情况进行分级评估骨龄。本文主要对手腕部及锁骨胸骨端2个部位骨龄评估研究及进展进行综述，以期为骨龄评估研究提供参考。1、手腕部骨龄评估研究及进展手腕部由数块小骨组成，从出生到成熟这些骨骼的生长发育具有一定的规律性，能较好代表全身骨骼发育情况，因此手腕部
4、是最适合研究骨骼生长发育的部位。1.1手腕部X线片评估骨龄研究及进展X线是最早应用于骨龄评估的技术手段，目前手腕部X线片被认为是骨龄评估最标准的方法。拍摄手腕部X线片所接受的剂量很少，在安全范围内12。Slot技术，即狭缝曝光采集技术，可进一步降低患者接受射线剂量且所测骨龄较为准确13。拍摄X线平片操作简便、应用时间长且接受射线量较小，因此能得到广泛应用，但是应用X线评估骨龄也存在一些不足：有一定的辐射，尤其是在一些疾病的治疗过程中需要反复照射X线进行骨龄评估，累计照射量可能会对儿童及青少年造成不良影响。应用双能X射线吸收仪(dual-energyX-rayabsorptiometry,DXA
5、）可降低射线量，有研究表明应用DXA与X线采集图像进行骨龄评估一致性较高，但是应用DXA采集图像耗时较长14。超声和MRI不存在辐射危害，因此这2种检查方法可作为X线评估骨龄的补充或替代方法。国际上主要应用Greulich-Pyle图谱法（GP图谱法）和TannCr-WhitehoUSC3计分法Crw3法）；国内进行骨龄评估最常应用CHN计分法，其次是TW3法和GP图谱法。近年来骨龄评估自动化系统不断发展，骨龄评估的准确性及效率不断提高。1.1.1 手腕部X线平片传统骨龄评估方法研究及进展计数法是最早的骨龄评估方法。计数法测定骨龄简单、快速，但该方法仅对37岁较适用，且因误差较大，现已基本淘汰
6、。图谱法是将被检者的手腕部X线片与手腕部标准X片图谱进行比较来评估骨龄。1959年Greulich和Pyle研制出GP图谱，此方法评估骨龄相对简单且较易掌握，应用时间较长，平均耗时约1.4min15,经验证准确性较高，在国际上具有较高的权威性，被很多儿科、内分泌科及放射科医师采用,但经研究对于6岁以下儿童、亚洲及非洲人准确性较差。Faustino-da-Silva等3研究结果认为GP图谱的可重复性较高，不同级别评估者的一致性较高。2005年GilSanZ和RatibI：16提出新的数字图谱GUsanz-Ratib（GR）图谱，其更简便，准确性也较高。Lin等17比较了GR图谱与GP图谱在上海地
7、区儿童骨龄评估的准确性，研究结果显示2种图谱均适用于大多数年龄组,但是GR图谱不适合1013岁的男童使用，而GP图谱不适合03岁的女童使用。计分法为Tanner和Whitehouse于1962年研究制定出的评估骨龄的方法,通过计算感兴趣区的总评分来评估骨龄。计分法是目前国际上骨龄评估的基本方法之一，也是评估骨龄最为精确的方法，但比较繁琐，耗时耗力，应用TW2耗时约7.9min18。TW计分法于1983年修改成更准确的TW2标准，评估方式包括3种：20骨评分、梯骨-尺骨-短骨(RUS)及腕骨(CARPAL)评分，2001年有学者以美国、英国及西班牙部分儿童为样本制定适应欧美儿童的TW3标准。近年
8、来有学者提出简化的TW法，包括尺椀骨远端分级(distalradiusandulna,DRU)19、Sanders分级(三)20及拇指骨化综合指数(thumbossificationcompositeindex,T)21,这些方法经过验证，都是较为可靠的评估骨龄的方法，但都有各自特点：DRU分级在根骨分级中平均有15%的等级不一致，在尺骨分级中平均有25%的等级不一致；T分级不覆盖整个生长期；S分级系统被发现与陡峭的学习曲线相关。2020年有学者探究各种骨龄评估方法之间的关系，研究表明梯骨远端分级(radius,R)与S、T和尺骨远端分级(ulna,U)骨龄评估结果高度一致22o目前中国评估骨
9、龄最常用的是CHN法。20世纪80年代张绍岩等23依据修改的TW2法研究制订了符合中国人的骨发育评价标准CHN法。为了适应新时代青少年快速生长发育趋势，张绍岩等24依据大量中国人为样本，结合TW3法制订中国人手腕骨发育标准一中华05,其包括TW3-CRUSTW3-C腕骨、RUS-CHN骨龄评估标准，此标准经过检验，评估骨龄与实际年龄差值基本在00.3岁，是最适合中国人的骨龄评估方法。2014年张绍岩等E25又对中华05RUS-CHN法骨龄评价的可靠性再检验，结果表明中华05是较可靠的评估中国人骨龄的方法。蔡广等26对上海4151名健康儿童青少年手腕骨进行骨龄评估，研究结果表明中华05法评估骨龄
10、结果比GP图谱法更接近于生物年龄。但是近40年来中国儿童骨发育表现出加速的趋势，应当慎用旧的骨龄标准评价当代中国儿童的骨发育状况。1.1.2 手腕部X线片评估骨龄的自动化系统研究及进展20世纪90年代国内外一些学者先后设计出基于腕骨的神经网络系统、BoneXpert系统和基于直方图的自动化网络系统等骨龄评估方法。应用这些方法可自动查表和计算，节约了人力，还可避免人工计算错误，可明显提高骨龄评估的速度和准确性，但是由于算法不同，目前并无标准及普遍认可的指标。其中2009年提出并在欧洲开始商业化应用的BoneXpert系统是较为准确、成功的27-29,该方法基于形状驱动的主动外观和基于TWRUS的
11、方法，其平均耗时仅为1.54.0min,受肥胖影响较GP图谱小，超重或肥胖对骨龄的影响可以通过BoneXpert正确识别O有学者应用BoneXpert系统对392名2-15岁英国青少年进行骨龄评估30,研究结果显示测得骨龄与实际年龄之间无明显差异，仅Tw3法评估3岁以上女性相对较差，实际年龄与骨龄差异为0.43岁。KOC等31研究结果表明，与GP图谱及GR图谱相比，使用BOneXPCrt系统可以减少评估者之间的差异。但是有学者应用BoneXpert系统对611名317岁中国台湾儿童青少年进行骨龄评估，研究结果表明无论是GP法还是TW3法所测骨龄均与生物年龄存在差异，可能与种族不同有关，表明软件
12、有待进一步升级29。此外BonCXPert系统没有腕骨评价，安装成本较高，这些限制是必须考虑到的。近年来，有学者研发出了全自动的深度学习骨龄评估系统。2016年意大利学者SPamPinatO等32首次将深度学习算法应用到骨龄自动化评估领域。随后哈佛大学医学院Lee等33、斯坦福大学放射科LarSOn等34也研发出全自动的深度学习方法，利用男女性手腕部X线片评估骨龄，准确率均较高。胡婷鸿等35应用深度学习评估骨龄，研究结果显示准确性也较高。GaO等36提出一种基于深度卷积神经网络的骨龄自动评估方法，其对12611例青少年手腕部X线平片进行骨龄评估，平均绝对误差可达9.997个月，优于其他用于骨龄
13、评估的常用方法。文颖等37应用FasterR-CNN深度学习方法对11858例018岁手腕部骨龄检测影像数据进行分析，结果显示整体平均绝对误差值验证集为0.461岁，其准确性较高。Han和Wang38研究结果认为RCSNet深度学习模型准确性高于其他传统骨龄评估方法且效率明显提高。但是李睿等39利用人工智能中的深度学习方法自动检测2426例118岁左手X线片并评估其骨龄，测试集中1岁的准确率男性为81.06%,女性为85.08%,准确率存在极大提升空间。1.2 手腕部超声评估骨龄研究及进展近年来超声技术迅速发展，国内外学者也在不断探索应用超声评估骨龄。BiIgiIi等40参照GP法制定了06岁
14、小儿的超声骨龄标准，其对97名研究者进行超声及X线检查，71.1%的男性与65.5%的女性应用2种方法所测骨龄相同，表明该标准可应用于对幼童骨龄评估。MCntZeI等41应用新型超声设备对65名617岁儿童及青少年进行骨龄评估，研究结果提示该技术较准确可靠。蔡广等42对比BOnAge超声与CHN法，结果表明BonAge超声总体较稳定。UtCZaS等43对1502名618岁健康儿童及青少年进行超声及X线骨龄评估，研究结果显示二者结果高度相关，相关系数为0.8950.958,表明超声检查较可靠，尤其适用于8.5-16.0岁男童及7.5-15.0岁女童。有学者认为，应用超声测定椀骨、尺骨和股骨骨化比
15、率总和作为超声评估骨年龄的新参数，此方法简单且准确性高44OZhao等45研究表明用超声计算受试者根骨、尺骨和股骨的骨化率进行骨龄评估左右两侧存在差异，临床上应对双侧进行评估。超声评估骨龄操作简易，可以从根本上避免放射线暴露对儿童及青少年可能带来的不良影响。但由于超声应用于骨龄评估的时间较短，样本量相对较少，且容易受操作者主观因素影响，准确性相对较差，目前仍处于摸索和经验积累阶段，因此应用超声评估骨龄尚待进一步研究。1.3 手腕部MRI评估骨龄研究及进展MRl不仅无电离辐射，还可多参数、多方位成像。MRl具有优越的软骨成像能力，可明确区分骨能及惭板之间的阴软骨、生长板软骨和临时钙化带，适用于以
16、软骨内成骨模式发育的年龄研究。2016年UrSChler等46对17名718岁青少年分别进行X线及MRI检查,MRI测得的骨龄与应用GP及TW2测得的骨龄高度相关，相关系数分别为0.98、0.93O此研究样本量虽小，但为MRl评估骨龄提供了可能性。2017年Timme等47对668例1224岁青少年腕部MRI图像的根骨远端发育情况进行分期，其依据SChmCling等的分期，根据骨惭线是否为惭板部位唯一可见结构将IV期进一步分为a、b2个亚期，研究结果认为IVb期即骨惭软骨完全骨化且骨惭线为能板部位唯一可见结构可以作为男性年满18周岁的标志。2019年tern等48通过对328份MRl图像进行训
17、练，然后进行自动化骨龄评估，研究结果显示应用此方法测得骨龄与实际年龄及X线测得骨龄高度相关，误差值为(0.370.51)年。WidCk等49对238例儿童青少年手腕部骨龄进行研究，结果表明应用MRl与传统X线所测骨龄无明显差异，误差值仅为0.28年。DiCte等50研究结果表明应用MRI所测骨龄与GP图谱所测骨龄基本一致，Tl-VIBE序列相关系数高达0.986,Tl-TSE相关系数达0.9820近年来不少学者利用MRI图像进行骨龄评估，为骨龄评估提供较可靠的新方法。但是目前其相关研究相对较少，研究的样本量也相对较小，应用MRI评估骨龄的准确性有待进一步验证。此外MRI检查时间较长且对移动敏感
18、，易产生伪影；扫描时噪声较大，一些年龄较小的儿童较难配合；MRI设备和检查费用昂贵；检查还存在禁忌证，对术后体内存在金属异物患儿的预后随访也有所限制。1.4 手腕部不同骨龄评估方法比较骨龄评估方法较多，均有其独特的优点和缺点。表1总结了这些差异的主要方面，重点是重复性、准确度、耗时、辐射风险等。手腕部X平片GP图谱法可能是最好的方法，而对于中国人最好的骨龄评估方法为中华05。但是GP图谱法需要连续和长期的经验才能准确评估骨龄，中华05评估方法较繁琐。自动化骨龄评估系统效率高，节约人力，随着技术及方法的不断改进，准确性不断提高，可应用于临床工作。2、锁骨胸骨端骨龄评估研究及进展全身所有关节中二次
19、骨化中心出现与骨惭愈合时间最晚的部位是锁骨胸骨端，因此锁骨胸骨端是青春后期年龄推断的重要指标之一，尤其对法医学有重要意义。2004年SChmeling等51提出锁骨胸骨端骨骼骨化X线分期方法，共分为4期：I期为未见骨化中心且骨惭未骨化；11期为出现明显的骨化中心但惭软骨未骨化；11I期为骨化中心部分融合；IV期为骨能完全骨化，即骨化中心完全融合。改良的Schmeling分期根据能软骨完全骨化后能否观察到骨惭瘢痕，将骨惭骨化分期进一步分为IV期及V期，目前应用较多。SChmCling等51利用此分期评价873例16-30岁青少年的锁骨胸骨端骨惭愈合情况，研究结果发现I11期最早发生在16岁；骨化
20、中心完全融合（IV期）最早出现在20岁女性和21岁男性，26岁以后才出现骨惭完全愈合且惭线消失。但是X线片由于诸多结构重叠，利用CT技术对锁骨胸骨端的骨骼发育情况进行分期更具优势。2010年KCllinghaUS等52应用CT技术对锁骨胸骨端的骨惭发育情况进行了研究，其根据骨惭-干惭端融合的比例将11I期细分为a、b、c3个亚期，研究结果认为若锁骨胸骨端骨能发育达到11lc期，其年龄应大于18岁，这与近年来一些学者研究结果基本一致。但是有的学者认为被检者年龄大于18岁时，锁骨胸骨端骨惭的骨化分期达到IV期或V期53,研究结果稍有差异，存在差异的原因可能与经济水平差异、CT扫描层厚不同、解剖形态
21、变异等有关。2013年王亚辉等54利用薄层CT扫描，对不同亚型的胸骨锁骨端骨阴发育情况进行量化可更精确推测骨龄。在目前可用的确定锁骨内侧骨惭骨化阶段的影像学方法中，薄层CT被认为是首选方法。由于CT扫描被检者接受的剂量较大，有学者探索使用低剂量CT进行扫描，Gassenmaier等55研究结果认为低剂量CT评估骨龄的准确性也较高。王鹏等56对豫浙琼青少年上肢及锁骨胸骨端骨龄总体特点进行分析表明多数骨龄值与20世纪的研究结果相比均有所提前，提示随着社会发展骨成熟度加快，骨龄标准具有时限性。与此同时，Schulz等57提出了锁骨胸骨端超声影像学四级分法，研究结果表明其年龄推断的结果与X线片的推断结
22、果基本一致。2016年Schmidt等58采用MRI技术进行锁骨检查，推断的年龄较准确，说明MRI同样适用于青少年的骨龄评估。2017年SChmidt等59应用3TMRI对1224岁的334名女性和335名男性进行了前瞻性研究，研究结果发现IlIC期表明年龄应大于18岁；无论男女，如果达IV期，即表明年龄已满21岁。3、小结及展望骨龄评估在诸多学科中起着至关重要的作用。影响骨龄评估因素较多，骨龄评估技术手段不同、方法不同、选取的部位不同、评估者经验差异；被评估者性别不同、营养状况不同、地域差异、种族不同、体重、内分泌遗传性疾病、先天发育异常等均可导致骨龄的不同。虽然手腕部X线片被认为是骨龄评估
23、最标准化的方法，应用广泛，但在某些情况下，评估其他部位或应用其他技术手段可能更有益。当手腕部骨惭完全骨化、骨惭闭合时，骨龄评估需采用锁骨胸骨端骨龄骨化分级；通过肘关节正侧位平片进行骨龄评估相对简单，可较快速应用于临床，可作为青春期青少年GP图谱的补充5-6;近年来法医机构推荐通过体格检查结合手腕部X线平片、牙片及锁骨X线平片或CT综合评估实际年龄。对于牙面部整形外科患者，应用颈椎侧位X线平片替代手腕部X线平片评估骨龄可减少射线暴露。在体育学等领域，MRI评估骨龄被越来越多的人呼吁，采用无辐射的方法也是研究方向60。因此，为了进一步提高骨龄评估的准确性及效率，还需要进一步研究。不同学科间进一步加强合作、自动化技术的进一步提升、更细化的临床分组研究、疾病的预后与随访等大量工作仍需进一步进行。
