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1、最新：视神经脊髓炎谱系疾病的治疗1概况视神经脊髓炎谱系疾病Cneuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD）是一种体液免疫介导为主的中枢神经系统免疫性脱髓鞘疾病，临床上常累及视神经后段及长节段脊髓，该病具有复发性及致残性特点，为临床治疗带来挑战。1894年，Devic率先提出视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica,NMO）概念，指双侧视神经炎或脊髓炎同时或短期内（1月内）相继发生的单相病程，又称DeViC病1。2004年Lennon等在NMO患者血清中首先发现了水通道蛋白4（Aquaporin4,AQP4）抗体,该抗体对NMO患者的诊断具有较
2、高特异性,又称NMO-IgG,2015年国际NMO诊断小组制定了NMOSD的诊断标准，并根据是否存在AQP4抗体进行分层诊断L2o2021年中国免疫学会神经免疫分会制定了中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）3,可供参考。1.1流行病学NMOSD在全球的患病率为每年（0.55.0）/100000,非白种人（尤其是亚洲人群）更易感，平均发病年龄约39岁，成年女性患者与男性患者比例约为10：1,常与一些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本甲状腺炎等共患4。儿童亦可发病，发病年龄通常在1012岁，已有最小年龄为16月龄患儿的报道1.5o女孩比男孩更可能受到影响，但性别差异不
3、如成人显著6。在日本，儿童NMOSD的发病率为0.06/100OOO7。NMOSD为高复发、高致残性疾病，90%患者为多时相病程，且60%患者在1年内复发。单时相病程指首次发作后持续5年无复发的患者，多见于AQP4抗体阴性患者。多数患者遗留有严重的视力障碍、肢体功能障碍或尿便障碍。COnongUeS等8研究发现，儿童期起病的NMOSD,通过扩大残疾状态量表(expandeddisabilitystatusscale,EDSS)评分发现产生长期残疾积累较慢,对12例儿童期起病的NMOSD平均随访19.3年，发现距离起病至残疾程度达EDSS评分4分的中位数间隔时间为20.7年，但视力残疾更高，视神
4、经炎后平均1年即可出现严重视力障碍。故患儿视力障碍更应受到儿科医师重视，患儿平均年复发率(annualizedrelapserates,ARR)为0.6,成人发病NMOSD复发率为1.0。1.2临床常见问题1.2.1诊断方面2015年国际NMO诊断小组制定了新的NMoSD诊断标准，并根据AQP4抗体存在与否进行了分层诊断，在参考2015版国际NMOSD诊断标准时，长期随访和动态复查血清AQP4抗体很有必要9。并需关注AQP4抗体阴性的NMOSD患儿，其可能存在其他抗体如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein,MOG)抗体、水通道蛋白1(aqu
5、aporin1,AQPD抗体。目前推荐对AQP4抗体的检测是细胞转染法，但临床常见假阴性或假阳性(大多滴度较低)情况，针对临床高度怀疑NMOSD但抗体检测阴性或低滴度阳性患儿，需多次动态检测，多种方法验证(如组织转染法)，并可同时检测其他抗体如MOG抗体、AQPl抗体等。针对AQP4抗体阳性但临床并不符合NMOSD典型特点的患儿，需结合影像学、其余免疫性抗体或动态复查，与其他疾病进行鉴别。1.2.2治疗方面早期激素治疗的价值显而易见，但对激素用法尚无统一意见，如激素种类、激素剂量、激素减量方案、激素疗程均需规范，不规范使用激素是NMOSD复发因素之一10。本文拟提出儿童激素使用指导建议，部分N
6、MoSD可共患抗NMDAR脑炎、系统性红斑狼疮等，其治疗时需多学科讨论。2糖皮质激素治疗NMOSD的建议2.1 糖皮质激素治疗的意义及原则激素治疗短期内能阻止疾病进展，快速缓解病情并促进受损的神经功能恢复，缓解期维持治疗可减少年复发率，改善EDSS评分。治疗原则：大剂量冲击，缓慢移行减量，小剂量长期维持。2.2 急性期糖皮质激素治疗NMOSD急性发作，无论是首发还是复发,均推荐尽早大剂量的激素冲击治疗。甲泼尼龙2030mg(kgd)(最大剂量1000mgd)静脉治疗35d,若症状改善不明显或病情严重者，可考虑将甲泼尼龙冲击治疗时间延长至7d,若症状缓解，减量为10mg(kgd)治疗35d,再继
7、续减量为5mg(kgd)治疗35d,随后改为醋酸泼尼松或泼尼松龙2mg(kgd)晨起顿服(最大剂量60mgd)Nakan)Ura等11研究发现，大剂量静脉注射甲基泼尼松龙后，开始治疗的时间及NMOSD的复发频率均显著影响视网膜神经纤维层厚度，从而影响视力缺损程度。若甲泼尼龙冲击治疗7d无缓解,为激素无反应型NMOSD,可序贯使用血浆置换，隔日1次,连用5次。关于血浆置换时机，SongthammaWat等12比较了5例甲泼尼龙治疗7d后序贯血浆置换和5例甲基泼尼松龙初始联合血浆置换治疗AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，随访半年发现前者EDSS评分改善V后者，但差异无统计学意义，其仍然建议急性
8、期开始直接采用甲泼尼龙冲击联合血浆置换。Abboud等13亦有类似观点，尤其是对有复发史、残疾程度重、既往对血浆置换有良好反应者，可一开始直接用甲泼尼龙初始联合血浆置换治疗。Bonnan等14主持的一项单中心回顾性分析发现，随着复发开始和PLEX之间的时间间隔的增加，复发完全恢复的概率降低，复发后的前5d是启动血浆置换的关键时期，在糖皮质激素反应失败后等待启动血浆置换可能延误了最佳治疗时机。对激素无反应型NMOSD,且血浆置换不便开展时，静脉注射人免疫球蛋白可能对NMOSD急性期残障功能恢复有益:32.3缓解期糖皮质激素维持治疗患儿症状缓解或稳定后，激素需移行减量，通常为24周减量1次，每次醋
9、酸泼尼松减量5mgd,减量速度需参考免疫序贯治疗药物的起效时机，逐步放缓减量速度。不同免疫机制剂起效时机不一，如硫嗖喋吟，需46个月达全效，而利妥昔单抗起效较快。移行减量至0.25mg(kgd)时小剂量长期维持。口服激素建议晨起顿服，与肾上腺皮质激素分泌的生理节律相重叠，不容易造成节律分泌紊乱。小剂量激素维持治疗可将NMOSD的平均年复发率从1.48降低至0.49L151o但小剂量长期维持治疗持续时间仍有争议，通常认为需1年以上。2.4缓解期的免疫序贯治疗对AQP4阳性患儿和AQP4阴性复发病程患儿一经诊断应尽早开始序贯治疗。常用选择药物包括利妥昔单抗、吗替麦考酚酯、硫噗噤吟等。其中利妥昔单抗
10、对AQP4抗体阳性NMOSD较MOG抗体阳性NMOSD似乎更有效，周季等16总结了2013年1月到2018年6月治疗的33例儿童NMOSD特点，其中使用利妥昔单抗治疗的7例AQP4阳性NMOSD,5例无复发，但用利妥昔单抗治疗的另7例MOG抗体阳性的NMoSD,只有2例无复发。二线药物包括环磷酰胺、甲氨蝶吟、他克莫司等。新上市的的免疫序贯治疗药物包括依库丽单抗(eculizumab),为一种C5补体抑制剂17,还有抗白介素6受体单克隆抗体如萨特利珠单抗(SatraliZUmab)18,以及针对CD19阳性B细胞的单克隆抗体英比丽珠单抗(inebilizumab)19,其中萨特利珠单抗已于2021年4月30日获中国国家药品监督管理局正式批准用于治疗12周岁以上AQP4TgG阳性的NMOSD患者，成为中国大陆首个获批NMOSD治疗适应证的药物3。参考文献(略)
