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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】阿普米司特片（欧泰乐）中文说明书阿普米司特片欧泰乐/OTEZLAApremilastTabletsApumisitePian【成份】本品主要成份为阿普米司特。化学名称为：N-2-（IS）-1-（3乙氧基甲氧基苯基）2（甲基磺酰基）乙基卜2,3二氢1,3二氧代JH异口引噪4基乙酰胺。化学结构式：分子式：C22H24N2O7S分子量：460.5【性状】本品为菱形薄膜衣片。10mg规格：粉色，一面凹刻“10”，另一面凹刻“APR”；20mg规格：棕色，一面凹刻“20”，另一面凹刻“APR；30mg规格：浅褐色，一面凹刻“30”，另一面凹刻“APR
2、”,【适应症】本品用于治疗符合接受光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成人患者。【规格】（1）10mg（2）20mg（3）30mg【用法用量】银屑病治疗剂量阿普米司特从第1天到第5天的建议的初始剂量滴定参见表1。经过5天剂量滴定后，推荐维持剂量为从第6天开始口服30mg每日两次。剂量滴定的目的是减少与起始治疗有关的胃肠道症状。本品给药时可不考虑用餐情况。请勿碾碎、掰开或咀嚼片剂。表1.剂量滴定方案第1天第2天第3天第4天第5天第6天及之后早早晚早晚早晚早晚早晚10mg10mgIOmg10mg20mg20mg20mg20mg30mg30mg30mg重度肾功能不全患者的剂量调整在重度肾功能
3、不全（根据CoCkCroft-GauIt公式计算，肌好清除率CLcr低于30mL分钟）患者中，应将本品剂量减少至30mg每日一次，参见【药代动力学】和【药理毒理】。对于该人群的初始剂量滴定，建议仅使用表1中列出的早上方案服用阿普米司特，不需要服用晚上剂量。【不良反应】在说明书的其他部分描述了下列不良反应： 腹泻、恶心和呕吐，参见【注意事项】 抑郁，参见【注意事项】 体重下降，参见【注意事项】 药物相互作用，参见【注意事项】临床试验经验由于临床试验是在多种不同条件下进行的，因此某药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验的结果进行比较，并且存在未能反映临床实践中观察到的发生率
4、的可能。银屑病临床试验在3项随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估了阿普米司特在1426例患有中度至重度斑块状银屑病，并符合接受光疗或系统治疗指征的成人受试者中的安全性。受试者随机接受本品30mg每日两次或安慰剂每日两次。在前5天内进行剂量滴定，参见【用法用量】。受试者的年龄范围在18岁至83岁之间，总体中位年龄为46岁。腹泻、恶心和上呼吸道感染是最常报告的不良反应。导致受试者中止阿普米司特的最常见不良反应为恶心（1.6%）、腹泻（1.0%）和头痛（0.8%）。因任何不良反应而中止治疗的银屑病受试者比例在接受本品30mg每日两次的受试者中为6.1%,在接受安慰剂治疗的受试者中为4.1%o表2.在接
5、受阿普米司特治疗的受试者中，报告频率21%且高于安慰剂组受试者的不良反应；至第112天（第16周）首选术语安慰剂(X=506)n(%阿普米司特30mgBID(X=920)n(%)腹泻32(6)160(17)恶心35(7)155(17)上呼吸道感染31(6)84(9)紧张性头痛21(4)75(8)头痛19(4)55(6)腹痛2例接受阿普米司特治疗的受试者发生了严重不良反应腹痛在中止本品治疗后，0.3% （4/1184）重度的受试者发生了银屑病重度恶化（反跳）。 在包括扩展期研究在内的临床研究中，接受本品治疗的患者还报告了其他不良反应： 免疫系统疾病：超敏反应11(2)39(4)呕吐8(2)35(
6、4)疲乏9(2)29(3)消化不良6(1)29(3)食欲下降5(1)26失眠4(1)21(2)背痛4(1)20偏头痛5(1)19(2)排便频率增加1(0)17(2)抑郁2(0)12(1)支气管炎2(0)12(1)牙脓肿0(0)10(1)毛囊炎0(0)9(1)卖性头痛0(0)9(1)检查：体重下降胃肠系统疾病：胃食管反流病呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽疾病皮肤及皮下组织疾病：皮疹在一项Ill期、多中心、随机、安慰剂对照研究(STYLE,NCT03123471)中，在中度至重度头皮银屑病成人患者中对阿普米司特进行了评估，参见【临床试验】。共有302例受试者随机接受阿普米司特30mg每日两次或安慰剂每
7、日两次治疗。在阿普米司特组中最常报告且发生率高于安慰剂组的不良反应为：腹泻(31%vs11%)、恶心(22%VS6%)、头痛(12%vs5%)和呕吐(6%vs2%)。在为期16周的安慰剂对照阶段，阿普米司特30mg每日两次治疗组和安慰剂组中因任何不良反应而中止治疗的受试者比例分别为6%和3%。阿普米司特组和安慰剂组导致中止治疗的胃肠道不良反应为腹泻(3%vs0%)、恶心(L5%vsl%)和呕吐(1.5%vs0%)。【禁忌】本品禁用于已知对阿普米司特或制剂中任何辅料过敏的患者，参见【不良反应】。【注意事项】腹泻、恶心和呕吐上市后报告了与阿普米司特使用相关的重度腹泻、恶心和呕吐。大多数事件发生在治
8、疗的最初几周内。部分患者需接受住院治疗。65岁或以上的患者以及服用可导致血容量减少或低血压药物的患者发生重度腹泻、恶心或呕吐并发症的风险更高。应对更易发生腹泻或呕吐并发症的患者进行监测。减少剂量或停用阿普米司特后，患者通常可快速好转。如患者发生重度腹泻、恶心或呕吐，请考虑减少本品剂量或暂时停药。抑郁阿普米司特治疗与抑郁不良反应增加有关。在有抑郁和/或自杀想法或行为病史的患者使用本品之前，建议医师仔细权衡此类患者接受阿普米司特治疗的风险和获益。告知患者、其护理者和家人需要警惕抑郁、自杀想法的出现或恶化或其他情绪变化，如发生这种变化，需联系其医疗保健人员。医师应在发生这些情况时仔细评估继续本品治疗
9、的风险和获益。在3项对照临床研究。至16周安慰剂对照阶段中，1.3%(12/920)接受阿普米司特治疗的受试者报告了抑郁，在接受安慰剂治疗的受试者中该比例为04%(2/506)o在临床试验期间，0.1%(1/1308)接受阿普米司特治疗的受试者因抑郁而中止治疗，在接受安慰剂治疗的受试者中无人发生(0/506)。0.1%(1/1308)暴露于阿普米司特的受试者报告了严重抑郁，在接受安慰剂治疗的受试者中未有报告(0/506)o观察到0.1%(1/1308)的受试者在接受阿普米司特时有过自杀行为，在接受安慰剂治疗的受试者中该比例为0.2%(1/506)o在临床试验中，接受阿普米司特治疗的受试者中有1
10、例企图自杀，而接受安慰剂治疗的受试者中有1例自杀。体重下降在银屑病研究的对照阶段，有12%(96/784)接受阿普米司特治疗的受试者体重下降5%-10%,在接受安慰剂治疗的受试者中该比例为5%(19/382)。2%(16/784)接受阿普米司特30mg每日两次治疗的受试者体重下降210%,接受安慰剂治疗的受试者中该比例为1%(3/382)o接受本品治疗的患者应定期监测体重。如发生无法解释的或具有临床意义的体重下降,应对体重下降进行评估，并应考虑中止本品，参见【不良反应】。药物相互作用联合使用强效细胞色素P450酶诱导剂利福平可导致本品的全身暴露浓度降低，从而可导致本品的疗效丧失。因此，不建议细
11、胞色素P450酶诱导剂(例如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠)与本品联合使用，参见【药物相互作用】和【药理毒理】。对驾驶车辆和操作机器能力的影响尚未研究本品对驾驶车辆和操作机器能力的影响。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期用药风险总结已有的药物警戒数据中妊娠女性使用本品的数据尚未明确重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局与本品相关风险，但这些数据极其有限。基于动物生殖研究的结果，本品可增加妊娠终止的风险。在动物胚胎-胎仔发育研究中，在妊娠食蟹猴器官形成期间给予阿普米司特，暴露剂量为人最大推荐剂量（MRHD）的2.1倍时，流产/胚胎-胎仔死亡呈剂量相关性增加；暴露剂量为MRHD的1.4倍时，无不
12、良作用。在器官形成期间进行妊娠小鼠的给药，暴露剂量高达MRHD的4.0倍时也未发生阿普米司特诱导的畸形（参见“数据”章节）。应告知妊娠女性关于妊娠终止的潜在风险。考虑对有生育能力的女性实行计划和预防妊娠。尚不清楚适应症人群的重大出生缺陷和流产的预估背景风险。所有妊娠都存在发生出生缺陷、胚胎丢失或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群临床确诊的妊娠中，重大出生缺陷和流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。数据动物数据在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴于器官发生期（妊娠第20-50天）给予阿普米司特20、50200或IoOOmgkg日，50mg/kg/H（按AUC计，约为MRHD的
13、2.1倍）可见剂量相关的自发性流产增加，大多数流产发生在早期妊娠的第3-4周给药时；20mg/kg/S（按AUC计，约为MRHD的1.4倍），未见流产。在第100天检查时，220mgkg日剂量下未见致畸性证据，但未检查流产的胎仔。在一项小鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，母鼠于器官发生期（妊娠第6-15天）给予阿普米司特250、500或750mgkg日。在一项小鼠生育力和胚胎-胎仔发育毒性试验中，于合笼前15天开始并持续至妊娠第15天给予阿普米司特10、20、40或80mgkg日。两项试验中均未见阿普米司特相关的致畸性结果；但在220mgkg日（全身暴露量约为MRHD的2.3倍）剂量下，可见着床后丢
14、失率增加，胎仔可见骨骼变异，包括跑骨、颅骨、胸骨和脊椎的骨化不全；在Iomgkg日剂量下（约为MRHD的1.3倍），未见影响。在小鼠和猴中，阿普米司特可透过胎盘分布到胚胎中。在一项小鼠围产期毒性试验中，妊娠小鼠从妊娠第6天到哺乳期第20天（第21天断奶）给予阿普米司特10、80或300mgkg日。280mgkg日（按AUC计，约为MRHD的4.0倍）可见难产、子代存活率下降、平均窝重降低；Iomgkg日（MRHD的1.3倍）未见不良反应；剂量高达300mgkgH（按AUC计，约为MRHD的7.5倍），子代的身体发育、自主活动、学习能力、免疫力或者生育力均未见功能损害证据。哺乳期用药风险总结尚无
15、关于人类乳汁中是否会出现阿普米司特以及阿普米司特对哺乳婴儿的影响或对乳汁生成影响的数据。但是，在哺乳期小鼠的乳汁中检测到了阿普米司特。当某种药物存在于动物乳汁时，其可能也存在于人类乳汁中。应同时考量哺乳对发育和健康的获益、孕妇对本品的临床需求以及本品或孕妇基础状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。数据在小鼠中，在产后第13天时进行母体动物的单次口服IOmgkg后，乳汁中的阿普米司特浓度约为同时采集的血样的1.5倍。【儿童用药】目前尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。【老年用药】两项安慰剂对照银屑病研究（ESTEEMlzNCT01194219和ESTEEM2,NCTOI232
16、283）的1257例受试者中，共有108例年龄在65岁及以上的银屑病受试者，其中9例受试者的年龄在75岁及以上。在临床研究中，未观察到年龄265岁的老年受试者和年龄V65岁的较年轻成人受试者之间的疗效和安全性存在总体差异。【药物相互作用】强效CYP450诱导剂当本品与强效CYP450诱导剂（如利福平）联合用药时，阿普米司特的暴露浓度降低，并可导致疗效丧失，参见【注意事项】和【药理毒理】。【药物过量】如发生用药过量，患者应立即就医。如发生过量情况应对用药过量的患者进行对症支持治疗。肾功能损害已在轻度、中度和重度肾功能不全（定义为根据C。CkCroft-GaUIt公式，肌醉清除率分别为60-89m
17、L/分钟、30-59mL分钟和小于30mL分钟）的受试者研究阿普米司特的药代动力学特征。轻度或中度肾功能损害的患者无需调整剂量，但对于重度肾功能损害的患者，其阿普米司特剂量应降低至30mg每日一次，参见【用法用量】和【药理毒理】。肝功能损害已在中度（ChildPUghB级）和重度（ChiIdPUghC级）肝功能不全的受试者中研究阿普米司特的药代动力学特征。这些患者无需剂量调整。【临床试验】银屑病两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（ESTEEM1和ESTEEM2研究）共入组了1257例患有中度至重度斑块状银屑病、受累体表面积（BSA）10%银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）评分212、
18、静态医师整体评估（SPGA）23（疾病严重程度为中度或以上）并符合进行光疗或系统治疗指征的18岁以上的患者。ESTEEMI研究入组了844例患者，ESTEEM2研究入组了413例患者。这两项研究至第32周的设计相似。在这两项研究中，患者均以2:1的比例随机分配接受阿普米司特30mg每日两次或安慰剂治疗16周（安慰剂对照阶段），从第16-32周开始，所有患者均接受阿普米司特30mg每日两次（维持阶段）。在随机化终止后治疗阶段（第32-52周），将最初随机分配接受阿普米司特治疗、且其PASI评分至少降低75%（PASI-75）（ESTEEM1）或达到PASI-50（ESTEEM2）的患者重新随机分
19、配接受安慰剂或阿普米司特30mg每日两次。重新随机分配后接受安慰剂并失去PASl-75应答（ESTEEM1）或第32周较基线时的PASl改善幅度降低50%（ESTEEM2）的患者重新接受本品30mg每日两次治疗。在第32周时未达到指定PASl应答的患者，或最初随机分配接受安慰剂的患者，在第52周之前仍使用本品。两项研究均评估了在第16周时达到PASI-75的受试者比例，以及在第16周时SPGA评分达到清除（O）或几乎清除（1）的受试者比例。其他终点包括BSA、瘙痒VAS.指甲银屑病（NAPSI）、头皮受累（SCPGA）以及生活质量评分（DLQl和SF-36MCS）。在两项研究中，患者的年龄范围
20、在18岁至83岁之间，总体中位年龄为45.8岁。平均基线受累BSA为25.19%（中位数21.0%）,平均基线PASl评分为19.07（中位数16.80）,在基线时SPGA评分为3（中度）和4（重度）的受试者比例分别为70.0%和29.8%o在所有患者中，约有30%既往接受过光疗，54%既往接受过传统系统治疗和/或生物治疗（包括治疗失败），其中37%既往接受过传统系统治疗，30%既往接受过生物治疗。约三分之一的患者既往未接受过光疗、传统系统治疗或生物治疗。18%的患者有银屑病关节炎病史。银屑病受试者中的临床应答达到PASI-50、-75和-90应答以及SPGA评分为清除或几乎清除的患者比例参见
21、下文表3o第16周时达到PASI-75应答的患者比例证实，与安慰剂相比，本品30mg每日两次可显著改善中度至重度斑块状银屑病。第16周时SPGAPASI-50和PASI-90应答也显示了临床改善。此外，本品在银屑病的多种临床指标显示具有治疗获益，包括瘙痒、指甲银屑病、头皮受累和生活质量评分。ESTEEMl和ESTEEM2研究的结果参见下文表3。表3.ESTEEM1和ESTEEM2研究中第16周时的临床应答EgrEEV1EglEEV2安慰剂阿普米司特3UmeBID. Ptecebo 口口日 PtaCet)O/谢 30 BC f 30 a6连续用药的获益在ESTEEMl研究中的随机停止后阶段(第3
22、2-52周)，第32周时重新随机分配 接受阿普米司特30 mg每日两次的患者的PASl较基线的平均百分比改善保持稳定 (81%-88%) o 这些受试者中约 61%在第 52周时达到 PASI-75应答。在第 32 周时重新随机分配接受安慰剂的患者中，11.7%在第52周时达到PASl-75应答。重 新随机分配至安慰剂组的患者失去PASl-75应答快于重新随机分配至阿普米司特组 的患者。在第32周重新随机分配接受安慰剂和本品的患者，其首次失去PASI-75应 答的中位时间分别为5.1周和17.7周。在ESTEEM 2研究中，80.3%在第32周时重新随机分配至接受本品30 mg每日两 次组的患
23、者在52周时达到PASl-50应答。在第32周时至少达到PASI-50应答、 并被重新随机分配至安慰剂组的患者中，第52周时的PASl-50应答率为24.2%o重 新随机分配至安慰剂组的患者失去第32周PASI-50应答显著快于重新随机分配至 阿普米司特组的患者。在第32周时重新随机分配接受安慰剂和本品的患者首次失 去PASI-50应答的中位时间分别为12.4周和21.9周。安慰剂阿普米司特30meBID*随机化的受试者282562137274PASl-75n(%)PGAb清除或几乎清除，15(5.3)186(33.1)8(5.8)79(28.8)n(%)H(3.9)122(21.7)6(4.
24、4)56(20.4)PASI-50,n(%)48(17.0)330(58.7)27(19.7)152(55.5)PASl-90,n(%)1(04)55(9.8)2(1.5)24(8.8)BSA7百分比变化(%)-6.938.95-47.838.48-6.l47.57-48.440.78银屑病AS&k的变化(Inm)-7.327.08-3L532.43-12.230.9433.535.46DLQIj的变化-2.15.69-6.66.66-2.87.22-6.76.95SF-36MCS的变化1.029.1612399.504010,4982.5810.129100-10-20-30-40-50-6
25、0-70 宗)UJS .eev200s-所有受试者均接受APR 30 BID0248121620242832周制S(M273415k270.7dMM)W(N249.1U(N-247)W4fAFt30bid4U*241)7258J(*k226)M2(N216)APR30BID.2L3(N-Mn.3SJ*tB54f)-50l54J(N-50nQ(NUT)皿I(IM4。-6tS(IM25口 口日公电z.心IOO BIDOoO W 30 B】D I图0Mm -7jas SfMM) 3,24 7J24 W/AP1 30 BtBAn M i.2Vl5031J*feMMJM22) 3*g 3X850Oa*2
26、O 3237) 30g 33J(N216 3H7) WG W44 M3(NU24再治疗应答在第32周随机化终止治疗后，ESTEEM1研究中约70%的患者和ESTEEM2研究中65.6%的患者在重新开始本品30mgBID治疗后再次达到了PASI-75（ESTEEM1）或PASI-50（ESTEEM2）应答。这些受试者的治疗持续时间为2.6周至22.1周。指甲银屑病在ESTEEMl研究中第16周时，评估指甲银屑病严重程度指数（NAPSI）较基线的平均百分比变化，在接受本品30mg每日两次治疗的患者中发现较安慰剂组患者的甲银屑病的显著改善（降低）（本品30mgBID：-22.5%；安慰剂：+6.5%
27、；p0.0001）。在ESTEEM2研究中观察到了相似的改善（本品30mgBID：-29.0%；安慰剂：-7.1%,p=0.0052）o在持续接受阿普米司特治疗的患者中观察到了甲银屑病的进一步改善，第32周时NAPSI较基线的平均百分比变化在ESTEEM1中为-43.6%,在ESTEEM2中为-60.0%。头皮银屑病在ESTEEMI研究中，对头皮银屑病医师整体评估（SCPGA）严重程度至少为中度（23）的头皮银屑病患者评估其第16周时达到SCPGA清除（0）或几乎清除（1）的比例，接受阿普米司特30mg每日两次治疗的患者较安慰剂组患者具有显著改善（分别为46.5%和17.5%,pV0.0001
28、）。在ESTEEM2研究中观察到了相似的结果（阿普米司特30BID40.9%；安慰剂17.2%,pCYP2B6、CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4酶的抑制剂，也不是CYP1A2CYP2B6CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4酶的诱导剂。阿普米司特是一种P糖蛋白（P-gp）的底物，但不是抑制剂，也不是有机阴离子转运蛋白（OAT）1和OAT3、有机阳离子转运蛋白（OCT）2、有机阴离子转运多肽（OATP）IBl和OATPIB3或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物或抑制剂。还进行了阿普米司特与CYP3A4底物（含焕雌醉和诺孕酯的口服避孕药）、CY
29、P3A和P-gp抑制剂（酮康喋）、CYP450诱导剂（利福平）以及在该患者人群中经常合用的药物（甲氨蝶吟）的相互作用研究。口服阿普米司特30mg与口服避孕药、酮康喋或甲氨蝶吟联合用药时，未观察到明显的药代动力学相互作用。CYP450诱导剂利福平（60Omg每日一次，连服15天）与30mg单次口服剂量阿普米司特的联合用药导致阿普米司特的AUC和Cmax分别降低72%和43%,参见【注意事项】和【药物相互作用】。【贮藏】密封，不超过30保存。【包装】片剂具有以下规格和包装配置：片剂规格HDPE瓶装规格30mg每瓶60片PVC泡罩馈箔包装.两周起始剂量包装规格IOmg规格20mg规格30mg由13片
30、泡罩板和14片泡罩板组成：13片泡罩板含有4片IOmg、4片20mg和5片30mg片剂：14片泡罩板含有14片30mg片剂：共计27片,【有效期】36个月。【生产企业】企业名称：PatheonInc.（负责片剂生产及HDPE瓶包装）*阿普米司特与安慰剂的所有对比中，除ESTEEM2,PASI90(p=00042)和SF-36MCS变化(p=0.0078)以外，其他均为p0.0001aPASI=银屑病皮损面积和严重程度指数bSPGA=静态医师整体评估cBSA=体表面积dVAS=视觉模拟量表：O=最佳，IoO=最差eDLQI=皮肤病生活质量指数：O=最佳，30=最差fSF-36=医学结果研究36项
31、健康调查简表，精神心理健康总评g平均值土标准差根据基线人口统计学、基线临床疾病特征(包括银屑病病程和有银屑病关节炎病史的患者)、既往银屑病药物使用以及对既往银屑病治疗的应答来定义的多个亚组分析证明本品30mg每日两次的临床获益。在所有体重范围均观察到了相似的应答率。随时间推移的应答如ESTEEMl研究的图1和图2所示，至第2周，对本品30mg每日两次的应答迅速，与安慰剂相比，银屑病的症状和体征(包括PASL皮肤不适和瘙痒)得到了显著改善。通常可在第16周之前达到PASl应答，并维持至第32周。ESTEEM2研究应答与ESTEEM1研究相似。图1,ESTEEM1:PASl评分自基线至第32周的平均百分比变化(改善)
