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1、抗肿瘤药物心血管毒性发生机制和临床表现总结一、抗肿瘤治疗相关的心脏毒性分为两种类型：I型心脏毒性、II型心脏毒性。I型心脏毒性：多伴有不可逆的心肌损伤，呈剂量依赖性，更易导致心力衰竭的发生，多见于传统化疗药物如懑:环类、烷化剂、抗微血管药物治疗后。型心脏毒性：可导致心肌收缩力的暂时性丧失但无超微结构异常,呈非剂量依赖性，多数为可逆性，多见于曲妥珠单抗治疗后，VEGF抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等其他靶向药物治疗后也可发生。二、抗肿瘤药物的心血管并发症分为九大类：心肌功能障碍与心力衰竭、冠心病、瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病与卒中、肺动脉高压、心包疾病。抗肿瘤药物心血管毒性三
2、、发生机制和临床表现（一）意:环类：多柔比星、伊达比星、表柔比星、米托惠能发生机制：1.氧自由基引起的DNA损伤2 铁代谢和钙信号的变化3 .心肌细胞受损，抑制心肌细胞拓扑异构酶2-临床表现：心力衰竭和冠状动脉疾病（3%-48%）；心动过缓；窦性心动过速；房室传导阻滞；心房颤动；室上性心动过速；室性心动过速/心室颤动；急性心肌炎。（二）烷化剂：环磷酰胺、异环磷酰胺、顺箱、美法仑发生机制：1.直接引起内皮损伤、氧化应激、线粒体损伤2 .谷胱甘肽疏基转移酶缺乏3 .肉毒碱棕桐酰转移酶缺乏4 .心脏脂肪酸结合蛋白的表达减少5 .血小板活化和聚合临床表现：心力衰竭；心动过缓；房室传导阻滞；心房颤动；室
3、上性心动过速；室性心动过速/心室颤动；肺静脉阻塞性疾病（环磷酰胺）；急性心包炎；冠状动脉疾病；缺血性卒中（顺钻I）;高血压。（三）抗代谢药物：5-氟尿喀咤、卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞昔发生机制：1.内皮细胞功能损害，一氧化氮释放减少，内皮素增加，血小板聚集和纤维蛋白形成，冠状动脉痉挛，心肌缺血2 .红细胞形态改变，携氧能力下降3 .氧化磷酸化减少，三磷酸腺昔减少，氧自由基增加，抗氧化酶减少，二氢咯唬脱氢酶突变，5-FU代谢产物所致的心肌毒性4 .儿茶酚胺引起的心功能障碍（Takotsubo心肌病）5 .血栓性微血管病（吉西他滨）临床表现：心肌梗死；心肌病；心律失常；心源性休克；心包疾病（阿糖胞
4、昔）；高血压（吉西他滨）。（四）抗微血管药物：紫杉醇、多西他赛发生机制：1.浦肯野系统或自主控制受损6 .诱导组胺释放7 .多柔比星毒性物质的代谢增强(懑:环类治疗史)临床表现：心力衰竭；心动过缓；房室传导阻滞；心房颤动；室上性心动过速；室性心动过速/心室颤动(紫杉醇)；缺血性卒中(紫杉醇)(五)抗HER-2单克隆抗体：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗发生机制：1 .减弱酪氨酸激酶受体/神经调节蛋白-1激活途径：心肌细胞功能及活性下降2 .抑制Notch信号通路：细胞增殖及活性降低3 .细胞内抗氧化/氧化失衡4 循环血管紧张素升高曲妥珠单抗临床表现：心力衰竭和冠状动脉疾病Q.7%-20.1%)；高血压(
5、4%)；心律失常；血栓栓塞(2%-3%)。帕妥珠单抗临床表现：心力衰竭和冠状动脉疾病(0.7%-1.2%)；血栓栓塞。(六)抗VEGF单克隆抗体：贝伐珠单抗发生机制：1 .血管内皮生长因子介导的血管生成中断：毛细血管密度减少、内皮功能障碍、氧化应激2 .心肌细胞收缩功能降低3 .动脉压力增高临床表现:高血压(7.5%)；心力衰竭(1.6%-4%)；冠状动脉疾病(3.8%)；血栓栓塞（3%-21%）；血栓微血管病（七）抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗发生机制：1 .细胞因子释放增多，白细胞介素-6-神经激素激活明显、交感神经过度激活和微血管功能障碍。2 .心肌细胞网状蛋白纤维形成增多，心肌细胞传
6、导减弱。临床表现：心力衰竭；冠状动脉疾病；心动过缓；房室传导阻滞；房颤；室性心动过速/室颤（A）多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂：卡博替尼、帕嗖帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼发生机制：1 .一氧化氮减少2 .微血管稀疏3 .内皮素-1增多临床表现：高血压；心力衰竭；QT间期500ms；尖端扭转型室性心动过速（帕嗖帕尼、凡德他尼）；冠状动脉疾病；血管痉挛（索拉非尼）；心房颤动；血栓栓塞。（九）A1.K抑制剂：阿来替尼、克嗖替尼发生机制：窦房结细胞中If电流减弱临床表现:QT间期500ms；心动过缓。（十）BTK抑制剂：阿卡替尼、依鲁替尼发生机制：1 .抑制心肌磷脂酰肌醇3-激酶（PI3
7、K）-丝氨酸苏氨酸激酶（Akt）2 ,心房纤维化3 .钙处理失调临床表现：心房颤动；室性心律失常；高血压（十一）BCR-AB1.抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼、博舒替尼、达沙替尼、普纳替尼发生机制：1 .加速动脉粥样硬化和内皮功能障碍2 .血栓性微血管病3 .高脂血症、高血糖临床表现：冠状动脉疾病；心力衰竭；QT间期延长；高血压（尼洛替尼、达沙替尼）；胸腔积液（伊马替尼、达沙替尼）；心包炎和心包积液（博舒替尼）；外周动脉疾病（普纳替尼、尼洛替尼）；血栓栓塞（普纳替尼）（十二）BRAF抑制剂：达拉非尼、维莫非尼发生机制：1 .血管内皮细胞生长因子信号传导通路和一氧化氮生成降低2 .心肌细胞肥大与病理
8、重塑临床表现:QT间期500ms（1.6%）；尖端扭转型室速。（十三）MEK抑制剂：比美替尼、康米替尼、曲美替尼发生机制：1 .抑制心脏细胞外信号调节激酶1/21/2活性2 .血管内皮细胞生长因子信号传导通路和NO生成降低3 .心肌肥大和病理性重塑临床表现：高血压；心功能不全和心力衰竭；QT间期延长（十四）CDK4/6抑制剂：瑞博西尼发生机制：1 .长QT综合征相关基因表达异常（KCNH2、SCN5A、SNTA1）2 .钾和钠通道的改变临床表现：心律失常。（十五）蛋白酶体抑制剂：卡非佐米发生机制：1.内皮型一氧化氮合酶活性和一氧化氮水平下降：血管舒张功能受损、内皮功能紊乱、氧化应激。2,对血管
9、、平滑肌的不良影响：斑块不稳定。临床表现：心力衰竭（11%-25%）；冠状动脉疾病；室性心动过速/颤动；高血压（5%-27%）；肺动脉高压（1%）（十六）免疫检查点抑制剂：PD-1.1抑制剂（阿替利珠单抗）、PD-1抑制剂（纳武利优单抗、帕博利珠单抗）、CT1.A-4抑制剂（伊匹木单抗）发生机制：1 .肿瘤和心肌细胞之间的共同抗原，T细胞活性增加2 .自身抗体水平增加3 .炎性细胞因子水平增加，补体介导的炎症增加4 .加速动脉粥样硬化临床表现：心肌炎；心包炎；Takotsubo心肌病；扩张型心肌病（十七）免疫调节剂：沙利度胺：1 .肿瘤坏死因子的表达和活性降低，副交感神经系统（迷走神经背侧运动
10、神经元）过度活跃2 .内皮细胞损伤和功能障碍，高凝状态临床表现：房室传导阻滞；血栓栓塞来那度胺：内皮细胞损伤和功能障碍，高凝状态临床表现：血栓栓塞；冠状动脉疾病；高血压；低血压。（十八）内分泌药物：来曲嘎、阿那曲嗖、依西美坦、他莫昔芬发生机制：雌激素介导的血脂、凝血、纤溶、抗氧化系统、一氧化氮和前列腺素产物对心脏保护作用降低。临床表现：冠状动脉疾病；高血压；血栓栓塞。（十九）类固醇药物：地塞米松、泼尼松发生机制：1.钠潴留；2.血管反应性改变。临床表现：高血压（二十）放射治疗发生机制：1 .心肌细胞氧化应激和代谢异常；2 .冠状动脉循环改变：冠状动脉微血管细胞活性（NF-B信号通路）,心肌细胞纤维化，血管通透性增加；3 .瓣膜和心包炎症及纤维化；4 .压力感受器功能障碍。临床表现：心律失常；心肌病；动脉血管疾病；肺动脉疾病；高血压；心包疾病；瓣膜性心脏病。
