从循证医学看ARB.ppt

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1、从循证医学看ARB,ARB 的共同特点 耐受性与安慰剂类似 长效降压作用 独立于降压外的靶器官保护作用,所有的ARB都相同吗？不是,所有的ARB研制出来都是相同的吗？不是,所有ARB的疗效都相同吗？,我们不知道,究竟由什么来决定,希望拥有由临床试验证实疗效的ARB及其对高血压、心肌梗死后和心力衰竭患者的有效剂量的证据,这样的ARB是存在的,是否已有临床试验 证实不同ARB对临床相关终点的疗效不同？,最好的选择通常由证据的完成开始,临床用药中药物分类的使用,药物类效应作为注册的概念多于科学概念 同类药物可以有共同的作用机制或对软终点的相同作 用，但是通常表现截然不同的安全性及对硬终点的影 响（阻

2、滞剂中的心得宁,他汀中的西立伐他汀,钙拮 抗剂中的米贝拉地尔,抗心律失常药中的氟卡尼）。因此，从科学的角度出发，同类药物之间是不可以互 相替代的。,药物分类和循证医学,医学实践应基于临床证据而不是主观臆断 药物的临床益处应该权衡药物作用的利弊来决定 如对不同抗高血压药物的比较，应基于临床结果和 安全性，因为单纯降压不是健康益处的充分指标。,同类药物中药物选择的关键,同类药物通常很少互相比较。因此，药物类别的似是而非的论点使我们无法用 A类证据回答一种药物的益处是否可以推及到同 类其它药物的问题。,通常影响同一类别药物选择的参数,使用替代终点的失败,不同的ARB对受体的选择性不同,AT1/AT2

3、选择性比值,缬沙坦,氯沙坦,伊贝沙坦,坎地沙坦,替米沙坦,0,5,000,10,000,15,000,20,000,25,000,30,000,缬沙坦对 AT1受体的选择性比其它ARB药物高3倍以上,血管紧张素 I,血管紧张素（肝）,血管紧张素 II,ACE-抑制剂,ARBAT1 受体拮抗剂,肾素抑制剂,缓激肽,肽,糜酶,局部Ang II 的合成不依赖于 ACE,Adapted from:de Gasparo et al.Pharmacol Rev.2000;52:415,血管紧张素（Ang）生成的旁路,ACE,激肽酶 II,血管收缩血管增生 醛固酮分泌心肌细胞增生交感张力增加炎症氧化应激,血

4、管舒张抗增殖作用凋亡,血管紧张素 II,AT1 和 AT2 受体的不同作用,de Gasparo et al.Pharmacol Rev.2000;52:415,现已上市的 ARB,商品名 生物利用度 食物 T1/2 蛋白药物 效应(h)结合率(%)氯沙坦科素亚33无299(代谢产物:E-3174)999缬沙坦 代文 25 50%695伊贝沙坦安博维 60 无1590坎地沙坦必洛斯 40无(代谢产物:CV-11974)999替米沙坦美卡素 5020%1399依普沙坦Teveten 1325%998奥美沙坦 Benicar 50 13 99,固定剂量 剂量 受体 每日 HCTZ药物 生产商(mg

5、)抑制一次 联合用药氯沙坦MSD25,50,100竞争性+海捷亚 不可超越*缬沙坦 Novartis 80,160竞争性 代文 HCT伊贝沙坦Sanofi 150,300不可超越 安博诺坎地沙坦Takeda 4,8,16,32不可超越*+替米沙坦B.I.20,40,80不可超越+依普沙坦Solvay 600,800 竞争性 奥美沙坦 Sankyo 40,80 不可超越 竞争性,*母体药的活性代谢产物 是不可超越的受体抑制剂.,现已上市的 ARB,氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦 替米沙坦 依普沙坦 奥美沙坦高血压 LIFE VALUE SCOPE AMISH 心衰 ELITE ValHeft

6、 CHARM i-PRESERVE心梗 OPTIMAL VALIANT HEAAL肾病 RENAAL MARVAL PRIME糖尿病 NAVIGATORCV高危 ONTARGET,ARB已完成的临床试验,心肌梗死,左心室重构,危险因素高脂血症高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗,动脉粥样硬化和左心室肥厚,内皮功能障碍微血管疾病,冠脉疾病,心力衰竭,死亡,终末期微血管疾病和心脏病,OPTIMAALVALIANT,RENAALIDNTIRMA-2MARVALABCD-2V,Elite II Val-HeFTCHARMHEAALI-PRESERVE,NAVIGATOR,ARB在心血管事件链中的作用

7、,LIFESCOPE VALUEONTARGETTRANSCEND,ARB 在高血压患者临床试验中的终点,*其它抗高血压药包括 ACEI,AII 拮抗剂,受体阻滞剂.Dahlf B et al Am J Hypertens 1997;10:705713.,日14,日7,日1,月1,月2,月4,月6,年1,年1.5,年2,年2.5,年3,年3.5,年4,年5,逐步加药至达目标血压:140/90 mmHg,安慰剂,氯沙坦 50 mg,阿替洛尔 50 mg,氯沙坦 50 mg+HCTZ 12.5 mg,氯沙坦 100 mg+HCTZ 12.5 mg,氯沙坦 100 mg+HCTZ 12.5-25 m

8、g+其它*,阿替洛尔 l 50 mg+HCTZ 12.5 mg,阿替洛尔 100 mg+HCTZ 12.5 mg,阿替洛尔 100 mg+HCTZ 12.5-25 mg+其它*,LIFE（氯沙坦治疗高血压使终点减少的研究）,与以阿替洛尔为基础的治疗相比，以氯沙坦为基础的抗高血压治疗具有以下优点:使心血管发病率和死亡率降低(13%)使卒中风险降低(25%)使新发糖尿病降低(25%)耐受性更好，因不良反应停药率更低“在血压降低程度相同的前提下”,LIFE:总结,LIFE 遗留的待进一步探讨的问题,缺乏其它优于阿替洛尔的心脏保护作用依据 是类效应还是个体特征?脑卒中率降低的机制氯沙坦的保护效应还是阿

9、替洛尔的有害作用？新发糖尿病率 由于ARB治疗而降低还是因受体阻滞剂的不利作用而增加？VALUE试验将提供答案,从,到,VALUE:方案选择性加量至目标 BP(140/90 mmHg),月0.501234 6*72,A 10 mg+HCTZ 25 mg,A 5 mg,A 10 mg+HCTZ 12.5 mg,A 10 mg,V 80 mg,V 160 mg,V 160 mg+HCTZ 12.5 mg,V 160 mg+HCTZ 25 mg,以氨氯地平为基础治疗组,V 160 mg+HCTZ 25 mg+自由加药,A 10 mg+HCTZ 25 mg+自由加药,以缬沙坦为基础治疗组,筛选,随机分

10、组,治疗末校正期,由既往治疗转入(92%),*患者每6个月随访一次，共672个月.,Julius S et al.Lancet.June 2004;363.,V缬沙坦；A氨氯地平；HCTZ氢氯噻嗪,VALUE 与LIFE的比较,比较对象缬沙坦 HCTZ 其它氨氯地平 HCTZ 其它终点心源性病死率和发病率患者15,314 高危高血压患者年龄50 岁%大于70岁的比例 43%女性比例(n;%)6,497;42.4%事件发生1450(=0.15,P=0.90)随访4 到 6 年,Kjeldsen SE,Julius S et al.Blood Press.2001;10:83-91.Dahlf B

11、 et al.Lancet.2002;359:995-1003.Dahlf B et al.Am J Hypertens.1997;16:705-13.,氯沙坦 HCTZ 其它 阿替洛尔 HCTZ 其它心血管性病死率和发病率9,193 高血压合并左心室肥厚者55 80 岁 39%4,963;54%1040 经过至少4年(=0.15,P=0.80)4 年,VALUE LIFE,与LIFE和其它许多试验不同，VALUE试验中无洗脱期,VALUE:患者高危特征,病人比例(%),相关危险因子,相关疾病因子,33.3,22.5,31.6,24.0,12.2,3.6,45.8,19.8,13.9,6.1,

12、病人比例(%),试验出版物 基线血压最终血压HOTLancet 1998175/105142/83CAPPPLancet 1999161/99150/90STOP-2Lancet 1999194/98159/81ALLHATJAMA 2000145/83136/76NORDILLancet 2000173/106151/88INSIGHTLancet 2000173/99138/82LIFELancet 2002174/98145/81VALUEAm J Hypertens154/88138/79,VALUE 是迄今为止大型高血压试验中血压控制最好的实验之一,Adapted from S.Kj

13、eldsen 2000 and updated April 2002.,VALUE:主要终点心源性终点,Julius S et al.Lancet.June 2004;363.,氨氯地平血压控制比缬沙坦更好尽管血压有差异,却未发现预计的主要终点差异氨氯地平组脑卒中和非致死性心肌梗死非显著性减少 缬沙坦组心力衰竭非显著性减少 缬沙坦组新发糖尿病率显著性降低,初次发生事件的病人比例(%),时间(月),缬沙坦,氨氯地平,HR=1.03;95%CI=0.941.14;P=0.49,141210 8 6 4 2 0,7596,7649,7486,7485,7444,7444,7312,7312,7176

14、,7169,6874,6852,7033,7012,6702,6671,6100,6072,3823,3860,1511,1513,6534,6498,VALUE:心力衰竭（HF）,0612182430364248546066,9876543210,缬沙坦为基础治疗组,氨氯地平为基础治疗组,HR=0.89;95%CI=0.77-1.03;P=0.12,因HF住院治疗或因 HF死亡,时间(月),首次发生事件的患者比例(%),危险人数,缬沙坦,氨氯地平,Julius S et al.Lancet.2004;363:2022-2031.,VALUE:新发糖尿病发生率,治疗组新发糖尿病患者(%),0,

15、2,4,6,8,10,12,14,缬沙坦为基础治疗组(n=5254）,氨氯地平为基础治疗组(n=5168）,13.1%,16.4%,缬沙坦组危险下降 23%,16,18,P 0.0001,Julius S et al.Lancet.2004;363:2022-2031.,高血压研究中的新发糖尿病,ACEI,ARB 与传统用药相比,LIFE*CAPPP NS*ALLHAT*,CCB与传统用药相比,NORDIL NS INSIGHT 0.023ALLHAT NS*INVEST 0.004,CCB 与 ARB相比,VALUE*,0.5 1 2,对新型降压药有利,对传统降压药有利,(*p=0.001)

16、,Adapted from Opie LH.J Hypertension 2004;22;1453,100,90,80,70,60,50,40,30,无事件生存率(%),发生事件时间(年),0,3,6,9,12,15,Verdecchia P et al.Hypertension.2004;43:963969.,无糖尿病,新发糖尿病,既往患糖尿病,新发或既往患糖尿病患者的心血管事件发生率约比无糖尿病患者高3倍,新发糖尿病患者心血管事件危险与已知糖尿病患者相同,25201510 5 0,25201510 5 0,缬沙坦增加高血压患者的胰岛素敏感性*,空腹胰岛素水平（IU/mL）,HDMA-IR,

17、血压正常者（n20）,高血压患者治疗前（n 20）,高血压患者治疗后（n 20）,*研究组中所有患者接受缬沙坦80 mg每日治疗,与高血压治疗前相比，P0.001,HDMA-IR=稳态模型评估的胰岛素抵抗水平,8.7,19.6,9.8,1.9,4.4,2.2,Top C et al.J Irt Med Res.2002;30:15-20.,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,VALUE:5006 对患者的中值配对分析,危险比(95%CI),P,0.90(0.791.03),0.111,1.02(0.811.28),0.899,0.96(0.841.10),0.

18、566,0.97(0.801.19),0.791,0.81(0.660.99)*,0.040,*P 0.05.,Weber MA et al.Lancet.2004;363:204749.,复合心脏事件,脑卒中,死亡,心肌梗死,心力衰竭,主要复合终点*亚洲人群心肌梗死亚洲人群充血性心力衰竭亚洲人群卒中亚洲人群总死亡率亚洲人群心源性死亡率亚洲人群,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,危险比,0.25,0.5,1,2,4,总体(n=15,245)vs 亚洲人群(n=441),*心源性发病率和死亡率+P0.05，具有统计学意义#具有临界统计学意义(P=0.054),+,#,亚洲人群=在亚洲随机入组的患者(

19、中国和印尼)98.5%为东方人;1.5%为黑种人或白种人;65%为女性,VALUE Asia 的初步结果,亚洲患者降压疗效较优于非亚洲人群。初步结果显示，与全球结果相比，亚洲 人群看来从以缬沙坦为基础的治疗方案 中获益更多。,VALUE 试验亚洲人群结果提示：,SCOPE,4964 随机人群,2477 坎地沙坦组,2477 对照组,2477 例可进行意向性分析,2460例可进行意向性分析,排除13 例因研究点的不规则性14 例因无研究用药发放,6 例失访76 例撤出知情同意书,2例失访106例撤出知情同意书,首发主要心血管事件,意向治疗人群,(心血管原因死亡,非致死性心肌梗死,非致死性卒中),

20、坎地沙坦组,对照组,(n),(n),2477,2460,2454,2423,2371,2333,2262,2230,1587,1542,406,401,坎地沙坦,对照,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,月,患者比例(%),风险降低=10.9%,p=0.19,血压降低差异3.2/1.6 mmHg,心血管事件和总死亡率,0.5,1.0,2.0,相对风险,主要心血管事件238266心血管原因死亡141150非致死性心肌梗死5447非致死性卒中6893所有心肌梗死7063 致死性心肌梗死1818所有卒中89115致死性卒中2426

21、总死亡率255264,事件数,坎地沙坦组,对照组,对坎地沙坦有利,对对照有利,-0.8,-0.7,-0.6,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,基线MMSE 28,坎地沙坦n=1419,对照n=1399,P0.20,MMSE 评分的变化(校正后),基线MMSE 28,坎地沙坦n=998,对照n=1010,P0.04,MMS 评分的变化(意向治疗人群),MMSE：简易智力状态检查量表,ARB 在心衰患者临床试验中的终点,治疗药物和 患者 入选NYHA试验 加量情况(mg)人群年龄(岁)分级LVEFELITE II氯沙坦 12.52550 QD未用过ACEI者 60IIIV 0.

22、40(3,152)卡托普利 12.52550 TIDVal-HeFT缬沙坦 4080160 BID 多数为已用 ACEI 60IIIV 0.40(5,200)安慰剂(常规治疗,ACEI)治疗者CHARM-I坎地沙坦 4832+ACEI QDACEI 治疗者;18 IIIV 0.40(2,300)安慰剂(常规治疗,ACEI)左心室收缩功能降低者 CHARM-II 坎地沙坦 4832 QD不能耐受ACEI 者:18 IIIV 0.40(1,700)安慰剂(常规治疗)左心室收缩功能 降低者 CHARM-III 坎地沙坦 4832 QD无 ACEI 治疗;18 IIIV 0.40(2,500)安慰剂(

23、常规治疗)左心室收缩功能保留者,ELITE II:,Pitt B,et al.Lancet.2000;355:1582-1587.,试验目的:氯沙坦优于卡托普利主要终点:所有原因死亡率次要终点:猝死;所有原因和因CHF住院率随机分组:3152 例 ACE-I 受益患者 65 岁,NYHA II-IV,EF 40%氯沙坦;50 mg qd(n=1578)卡托普利;50 mg tid(n=1574)随访:直到 510 例死亡,Val-HeFT:研究回顾,5010例患者 18 岁;EF 40%;NYHA IIIV,利尿剂(85%),地高辛(67%),-阻滞剂(35%)ACE 抑制剂(93%),缬沙坦

24、40 mg bid 调整至160 mg bid,随机分组,接受基础治疗,安慰剂,Val-HeFT:所有原因病死率与病残率联合终点,Cohn JN.Circulation.2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,p=0.009,月,无事件概率(%),危险下降13.3%,Val-HeFT:因心力衰竭住院*,0,65,70,75,80,85,90,95,100,p0.00001,月,无事件概率,危险下降27.5%,*First hospitalization.Cohn JN.Circulation.2000;102:2672-26

25、76.,缬沙坦,安慰剂,所有原因病死率和病残率联合终点,未接受ACEI基础治疗亚组,p0.00002,月,无事件生存率,危险下降 49%,Maggioni AP,Anand IS et al.JACC,2002),缬沙坦 n=185,安慰剂 n=181,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率(%),60,70,80,90,随机分组后(月),危险下降 41%P=0.017,所有原因死亡率,未接受ACEI基础治疗亚组,Maggioni AP,Anand IS et al.JACC,2002),缬沙坦 n=185,安慰剂 n=181,CHARM联合用药组,CH

26、ARM心功能良好组,CHARM试验（坎地沙坦治疗心衰对病死率和病残率降低的研究）,3 组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用,CHARM替代治疗组,n=2028 LVEF 40%不能耐受ACEI,n=2548LVEF 40%ACEI治疗组,n=3025LVEF 40%服用/未用ACEI治疗,全部试验的主要终点:所有原因死亡,每个试验的主要终点:心血管死亡或因慢性心衰住院,HF,heart failure;LVEF,left ventricular ejection fraction.Pfeffer MA et al.Lancet.2003;362:759-766.,CHARM试验,

27、危险例数,坎地沙坦,安慰剂,223/702260/574232/643251/633483/1276,对安慰剂有利,0.6,0.8,1.0,1.2,对坎地沙坦有利,274/711264/561275/648263/624538/1272,坎地沙坦,安慰剂,交叉治疗的p值,0.14,0.26,阻滞剂 是 不,推荐剂量的ACEI 是 不,所有患者,HR,危险比McMurray JJV et al.Lancet.2003;362:767-771.,CHARM联合组基础治疗后的主要终点,HR,ARB 在心肌梗死后患者临床试验中的终点,治疗和 患者 试验 药物剂量(mg)年龄(岁)入选标准OPTIMAA

28、L氯沙坦 12.52550 QD 50AMI 且EF 40%(N=5,000)卡托普利12.52550 TID或前壁 Q波心肌梗死VALIANT缬沙坦 4080160 BID 50AMI 且EF 40%(N=14,500)卡托普利 12.52550 TID,AMI=急性心肌梗死;EF=射血分数,OPTIMAAL氯沙坦与卡托普利对心梗后高危患者疗效的比较,5,477 例(平均年龄 67.4岁)急性心梗和心衰或EF下降患者 接受氯沙坦 50 mg qd或者卡托普利 50 mg tid;利于卡托普利组总死亡率无显著差异;次级和三级终点无显著差异(心源性猝死或复苏停搏,致死性或非致死性心梗以及住院率)

29、;卡托普利可明显降低CV死亡率，差别显著(P=0.032);氯沙坦因较好的耐受性，中止用药率较低(P 0.0001);ACEIs仍然是心梗后的一线治疗用药。,Dickstein K et al.for the OPTIMAAL Study Group.Lancet.2002;360:752760.,死亡率,氯沙坦,卡托普利,比数比 P 值,成功复苏的心脏骤停+猝死,心肌梗死,卒中,心血管原因死亡,499,447,1.13(0.99-1.28),P=0.069,239,203,1.19(0.99-1.34),P=0.073,384,379,1.03(0.89-1.18),P=0.72,140,1

30、32,1.07(0.84-1.36),P=0.587,420,363,1.17(1.01-1.34),P=0.032,(n),(n),Dickstein K et al.Lancet.2002;360:752-60.,OPTIMAAL:结果,VALIANT:研究目的,缬沙坦是否优于卡托普利?,确定是否可以更加改善已接受证实剂量ACEI的心梗后患者的状况,Pfeffer MA et al.Am Heart J.2000;140:727734.,缬沙坦与卡托普利联用是否优于卡托普利单用?,缬沙坦是否与卡托普利等效(优于安慰剂)?,如果不,主要终点:总病死率次级终点:心血管死亡其他终点:安全性与耐受

31、性,试验设计(14,703 例患者),事件驱动(2,700 例死亡),Pfeffer MA et al.Am Heart J.2000;140:727734.,卡托普利 50 mg tid(n 4,900),缬沙坦 160 mg bid(n 4,900),卡托普利 50 mg tid+缬沙坦 80 mg bid(n 4,900),急性心肌梗死(0.510天)符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入选标准(具备心力衰竭的临床/放射影象学证据和/或左室收缩功能障碍),VALIANT缬沙坦与卡托普利对急性心梗疗效的比较,代文可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安

32、慰剂,Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349,0.5,1,2,三项研究的联合死亡率,(归因分析),缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,25%,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0,6,12,18,24,30,36,事件概率,缬沙坦490944644272400726481437357,月,缬沙坦 vs.卡托普利:HR=1.00;P=0.982,缬沙坦+卡托普利 vs.卡托普利:HR=0.98;P=0.726,卡托普利490944284241401826351432364,缬沙坦+卡托普利4885

33、44144265399426481435382,总死亡率,Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349:18931906,0.8,1,1.2,危险比(97.5%可信区间),1.13,P值(非劣效性),0.002,方案治疗患者群体(n=14,285),0.004,意向治疗患者群体(n=14,703),非劣效性成立,缬沙坦优于卡托普利,卡托普利优于缬沙坦,非劣效性不成立,非劣效性检验界值,总死亡率,Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349:18931906,针对合并心

34、力衰竭和/或左室功能障碍的心肌梗死患者:缬沙坦与证实剂量的卡托普利可同样有效地降低下列事件的发生危险:死亡心血管死亡、非致死性心肌梗死、心衰住院缬沙坦与证实剂量的卡托普利联合用药未能进一步降低死亡率,同时可 能增加不良反应。临床意义:VALIANT研究首次证实，ARB(缬沙坦)对心肌梗死后高危患者的治疗作用与ACEI相当，且副作用较小。,VALIANT研究总结,Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349:18931906,Http:/,ARB可以增加心肌梗死风险吗？争议和事实,时间(月),危险人数,缬沙坦,氨氯地平,7596,7

35、649,7497,7499,7458,7458,7332,7319,7205,7177,6905,6853,7065,7016,6727,6680,6141,6078,3840,3864,1532,1520,6562,6504,初发事件病人比例(%),76543210,主要证据：VALUE试验心肌梗死结果,0612182430364248546066,缬沙坦为基础治疗组,氨氯地平为基础治疗组,HR=1.19;95%CI=1.02-1.38;P=0.02,Julius S et al.Lancet.June 2004;363.,文中还列举了,CHARM替代试验：Candesartan比安慰剂显著

36、降低血压，但心肌梗死增加36%。SCOPE试验：与安慰剂相比，Cardesartan使致命性和非致命性心肌梗死增加10%。LIFE试验，氯沙坦组比阿替洛尔组减小脉压更好（相差1.7mmHg），但ARB未减少心肌梗死。RENAAL试验显示，在糖尿病肾病患者，氯沙坦有肾保护作用，但未降低心血管死亡率，而30%的患者死于心血管事件。,文中临床试验的对照组并非都是安慰剂 VALUE 中 缬沙坦组 vs.氨氯地平组 LIFE 氯沙坦组 vs.阿替洛尔组,选择性地引用一个试验的部分结果 CHARM 三个子试验及总体结果中，仅引用 CHARM Alternative 组结果,选择性地引用部分实验，而忽略其他

37、重要实验 选择性地忽略了VALIANT,OPTIMAAL及Val-HeFT 等重要实验,对于 Verma 和 Strauss 分析的几点质疑,VALUE:特定时间段心肌梗死结果和收缩压差值,Julius S et al.Lancet.June 2004;363.,1.0,2.0,0.5,心肌梗死比数比和 95%CIs,SBP,(mmHg),1.4,1.6,1.8,2.0,3.8,1.7,2.2,2.3,4.0,0.25,3648,2436,1224,612,03,36,利于氨氯地平,利于缬沙坦,(月),整个研究,研究结束,时间段,VALUE:致死和非致死性心肌梗死的风险比,Julius S e

38、t al.Lancet.June 2004;363.,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,危险比缬沙坦/氨氯地平,致死性和非致死性致死性非致死性,0.5,1,2,心肌梗死,复合心脏事件,脑卒中,死亡,心肌梗死,心力衰竭,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,VALUE:用连续中值配对的5006对（N10012）接受缬沙坦或氨氯地平为基础治疗患者的主要研究终点,危险比(95%CI),P,0.90(0.791.03),0.111,1.02(0.811.28),0.899,0.96(0.841.10),0.566,0.97(0.801.19),0.791,0.81(0.66

39、0.99)*,0.040,*P 0.05.,Weber MA et al.Lancet.2004;363:204749.,中值配对分析调整血压不同的因素，缬沙坦组与氨氯地平组心梗发生率类似,文中临床试验的对照组并非都是安慰剂 VALUE 中 缬沙坦组 vs.氨氯地平组 LIFE 氯沙坦组 vs.阿替洛尔组,选择性地引用一个试验的部分结果 CHARM 三个子试验及总体结果中，仅引用 CHARM Alternative 组结果,选择性地引用部分实验，而忽略其他重要实验 选择性地忽略了VALIANT,OPTIMAAL及Val-HeFT 等重要实验,对于 Verma 和 Strauss 分析的几点质疑

40、,CHARM试验实际上是由三部分组成,危险例数,坎地沙坦,安慰剂,HF,心力衰竭;LVEF,左心室射血分数.Pfeffer MA et al.Lancet.2003;362:759-766.,CHARM-替代组试验的主要终点：CV 死亡或 CHF住院,0,1,2,3,年,0,10,20,30,40,50,安慰剂,坎地沙坦,%,危险比0.77(95%CI 0.67-0.89),p=0.0004校正后危险比0.70,p0.0001,危险人数坎地沙坦 1013 929 831 434 122安慰剂 1015 887 798 427 126,3.5,406(40.0%),334(33.0%),CHAR

41、M替代试验的次要终点,心血管死亡 219 252 因慢性心衰住院 207 286心血管死亡,因慢性 353 420 心衰住院,心肌梗死 心血管死亡,因慢性心衰 369 432 住院,心肌梗死，卒中 心血管死亡,因慢性心衰住院,396 456 心肌梗死，卒中，血运重建,坎地沙坦,安慰剂,坎地沙坦更优,危险比,安慰剂更优,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,P值,0.072,0.0001,0.0007,0.001,0.002,0.85,0.68,0.78,0.80,0.81,选择性地引用一个试验的部分结果,心肌梗死发生率坎地沙坦安慰剂 P值CHARM Overall176/3803190/37

42、96 P=0.33CHARM AlternativeCHARM Added44/1276 69/1272 P=0.012CHARM Preserved57/1514 73/1509 P=0.15,对于 Verma 和 Strauss 分析的几点质疑,文中临床试验的对照组并非都是安慰剂 VALUE 中 缬沙坦组 vs.氨氯地平组 LIFE 氯沙坦组 vs.阿替洛尔组,选择性地引用一个试验的部分结果 CHARM 三个子试验及总体结果中，仅引用 CHARM Alternative 组结果,选择性地引用部分实验，而忽略其他重要实验 选择性地忽略了VALIANT,OPTIMAAL及Val-HeFT 等重

43、要实验,主要终点:总病死率次级终点:心血管死亡其他终点:安全性与耐受性,试验设计(14,703 例患者),事件驱动(2,700 例死亡),Pfeffer MA et al.Am Heart J.2000;140:727734.,卡托普利 50 mg tid(n 4,900),缬沙坦 160 mg bid(n 4,900),卡托普利 50 mg tid+缬沙坦 80 mg bid(n 4,900),急性心肌梗死(0.510天)符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入选标准(具备心力衰竭的临床/放射影象学证据和/或左室收缩功能障碍),VALIANT缬沙坦与卡托普利对急性心梗疗效的比较,代文可降

44、低心肌梗死高危患者死亡率达25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349,0.5,1,2,三项研究的联合死亡率,(归因分析),缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,25%,Val-HeFT:所有原因病死率与病残率联合终点,Cohn JN.Circulation.2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,p=0.009,月,无事件概率(%),危险下降13.3%,0.5 1.0 2.0,ARB为基础的治疗与对照治疗比较

45、,试验,事件/参与者,平均血压差异（mmHg）,相对风险（95CI）,P,卒中,冠心病,心力衰竭,主要心血管事件,心血管原因死亡,总死亡率,对ARB有利,对对照有利,相对风险,396/8412 500/8379-2/-14 435/8412 450/8379-2/-1302/5935 359/5919-2/-11135/8412 1268/8379-2/-14 491/8412 511/8379-2/-14 887/8412 943/8379-2/-1,0.79(0.69-0.90)0.460.96(0.85-1.09)0.430.84(0.72-0.97)0.260.90(0.83-0.96

46、)0.780.96(0.85-1.08)0.340.94(0.86-1.02)0.59,BP Lowering Treatment Tnalists Collaboration Lancet.2003;362:1527-1535.,抗高血压治疗对354个试验的荟萃分析不同剂量治疗的血压变化与安慰剂比较 半量 标准用量 加倍用量噻嗪 7.4/3.7 8.8/4.4 10.3/5.0阻滞剂 7.4/5.6 9.2/6.7 11.1/7.8CCB 5.9/3.9 8.8/5.9 11.7/7.9 ACEI 6.9/3.7 8.5/4.7 10.0/5.7 ARB 7.8/4.5 10.3/5.7 1

47、2.3/6.5,Wald NJ et al.BMJ.2003,326:1419.,缬沙坦降压更平稳的ARB,P0.001 vs.氯沙坦和替米沙坦；*P0.01 vs.氯沙坦和替米沙坦,代文、氯沙坦和替米沙坦治疗2周和4周后，收缩压（SBP）和舒张压(DBP)的平滑指数（SI）,代文组SBP和DBP的平滑指数，在2周和4周时均显著高于氯沙坦和替米沙坦,Fogari R,et al.Current Therapeutic Research 2002;63(1):1.,0,0.25,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,2周,4周,2周,4周,SBP,DBP,1.19*,0.70,0.6

48、1,1.29*,0.98,1.04,0.83,0.72,1.18,1.29,1.40*,1.45*,平滑指数,“与氯沙坦和替米沙坦相比，使用缬沙坦可获得更迅速、显著和平稳的降压疗效”,Fogari R,et al.Curr Ther Res,2002,63:1.,缬沙坦强效ARB,Wellington K,et al.Drugs 2002;62(13):1988-2006.,缬沙坦 160mg进一步提升降压品质,谷峰比值(T/P),降压幅度增加48%,0.79,SSBP 降低值(mm Hg)（已减去安慰剂下降值1.93mm Hg）,-6.89,代文 160mg,(n=99),(n=97),-6

49、.89,-3.31,代文 80mg,0.69,抗高血压治疗,耐受性：对354个试验的荟萃分析,不同剂量时的不良反应与安慰剂的比较,半量 标准用量 加倍用量噻嗪 2.0 9.9 17.9阻滞剂 5.5 7.5 9.4 CCB 1.6 8.3 14.9ACEI 3.9 3.9 3.9 ARB-1.8 0 1.9,Wald NJ et al.BMJ.2003;326-1419.,血管紧张素受体拮抗剂,不良反应 与安慰剂相当 非剂量相关 无代谢不良反应 无首剂效应 无反弹性高血压 无咳嗽 耐受性显著优于其它抗高血压药物,缬沙坦：因不良反应停药率*,N4000,2.3,2,缬沙坦,安慰剂,*药物相关的,

50、Diovan Fuil Prescribing Information.Novartis Pharmaceuticais Corporation 2002.,VAST：缬沙坦为基础的治疗方案 因不良反应导致的停药率低于氨氯地平10mg 治疗,因不良反应导致的停药率,缬沙坦160 mg+HCTZ12.5mg,缬沙坦160 mg+HCTZ 25mg,氨氯地平10 mg,4.2,3.5,18.2,Rulope et al.submitted.,8070605040302010 0,ARB的持续用药率高于其它抗高血压药物,持续用药率（）,67.4,67.4,50.9,60.7,46.5,54.1,40