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1、精神分裂症的药物治疗选择,内容,为什么精神分裂症需要全病程治疗？从全病程角度思考药物治疗选择！特殊人群的抗精神病药治疗！抗精神病药的常见不良反应！,精神分裂症是一种什么疾病？,抗精神病药物作用机理,1963 Carlsson 等发现小鼠用CPZ、Hal后脑中HVA,认为系药物阻滞受体之故1972 Snyder提出精神分裂症是脑内多巴胺功能亢进所致1975 Seeman 等发现典型药体外D2受体亲和力和体内抗精神病效能高度相关80年代以后陆续多发表一些巴胺受体激动剂或拮抗剂的动物模型,精神分裂症的多巴胺假说,文献：Kandel et al.,eds.Principles of Neural Sc
2、ience.Norwalk,CT:Appleton 1991:854.,缺乏活性:阴性症状和认知损伤,过度活性:阳性症状,脑内的多巴胺能通路,精神分裂症是一种神经退行性疾病！,精神分裂症可能的神经发育异常机制,Jaaro-Peled et al.,2009,Trends Neurosci,首发患者，随访两年表面收缩率进行性下降,精神分裂症脑组织萎缩:是神经纤维网的萎缩!,树突长度缩短 50%树突棘的数量和体积缩小轴突末端体积缩小胶质细胞数量减少Black et al,2004Glantz and Lewis,2000,缺失了什么?,Glantz,L.A.et al.Arch Gen Psych
3、iatry 2000;57:65-73.,纤维照片中的亮视野反映了在背外侧皮质第3层锥体细胞层的Golgi-染色的树突和树突棘390(A)为正常对照者，(410 B和466 C)是两名精神分裂症患者,精神分裂症是一种复发性疾病,16%,32%,9%,43%,Shepherd M et al.Psychological medicine Monograph supplement.1989;15:1-46.,慢性病人病程 5 年(n=109),?,抗精神病药物治疗历史！,抗精神病药物发展历程,14,精神分裂症的多巴胺假说,文献：Kandel et al.,eds.Principles of Neu
4、ral Science.Norwalk,CT:Appleton 1991:854.,缺乏活性:阴性症状和认知损伤,过度活性:阳性症状,脑内的多巴胺能通路,“D2 receptor-Holy GrailFGAs和SGAs其共同的作用机制-阻断了D2 long isoform与-arrestin(抑制蛋白)2的相互作用.,相对于传统（典型、第一代）抗精神病药（AP），被称为新型（非典型、第二代）抗精神病药；中枢作用部位选择性(特异性作用于中脑边缘DA系统)5HT2A受体亲和力（占据）D2，被称为SDA（5-羟色胺和多巴胺拮抗剂）；特点：对5-HT2A受体的拮抗作用；快速解离；5-HT1A受体激动作
5、用；部分激动作用；,非典型抗精神病药物定义,17,非典型抗精神病药,非拮抗剂部分激动剂:阿立哌唑双重拮抗剂:氨磺必利新型机制：帕立哌酮阿瑟那平尹潘立酮鲁拉西酮谷氨酸能药物,急性期哪个药最好?,212 RCTs trials,n=43 049 participants to compare 15 antipsychotic drugs and placebo in the acute treatment of schizophrenia.Methods:Cochrane Schizophrenia Groups specialised register,Medline,Embase,the Co
6、chrane Central Register of Controlled Trials,and ClinicalTrials.gov for reports published up to Sept 1,2012.Search results were supplemented by reports from the US Food and Drug Administration website and by data requested from pharmaceutical companies.Blinded,randomised controlled trials of patient
7、s with schizophrenia or related disorders were eligible.We excluded trials done in patients with predominant negative symptoms,concomitant medical illness,or treatment resistance,and those done in stable patients.Data for seven outcomes were independently extracted by two reviewers.The primary outco
8、me was effi cacy,as measured by mean overall change in symptoms.We also examined all-cause discontinuation,weight gain,extrapyramidal side-eff ects,prolactin increase,QTc prolongation,and sedation.,Stefan Leucht,et al.Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia:a
9、 multiple-treatments meta-analysis.The Lancet Volume 382,Issue 9896 2013 951 962,15种抗精神病药的疗效,20,月,各种原因所致脱落前坚持治疗的时间,21,Mon,因疗效不好导致脱落前的治疗时间,1.00.80.60.40.2,22,因耐受性不好导致脱落前的治疗时间,目前治疗中关注的问题,锥体外系不良反应抗胆碱能不良反应抗组胺不良反应抗肾上腺素能不良反应目前主要关注的问题代谢综合征QTc间期延长高泌乳素血症,安全性和耐受性,安全性和耐受性,安全性和耐受性,安全性和耐受性,安全性和耐受性,目前受到关注的问题,QTc间
10、期延长与心血管预后,QTc间期延长与不利心血管事件相关联仅仅是在：QTc500ms 同时具有临床相关危险因素:先天性长QT综合症，心衰,心动过缓,电解质紊乱,延长QTc药物,女性,老年,肝肾功能异常,低代谢状 态等,需要注意的是，29%的健康人群QTc 500ms,监测心电图异常,监测治疗前后变化超过70ms；绝对值超过：470ms（女）或500ms（男）监测电解质水平,32,代谢综合征的预防和处理,“是否会发生代谢综合征？”,“如何预防代谢综合征的发生？”,中国精神障碍防治指南推荐以预防为主,对于代谢综合征以预防为主，治疗前详细了解病史，治疗中密切监测，如果发生了代谢综合征，请内分泌专科医生
11、诊治，共商治疗方案。,舒良等.中国精神障碍防治指南,非典型抗精神病药治疗前,称体重并且在治疗全程中跟踪观察BMI获取患者个人和家人的糖尿病、肥胖、血脂异常的病史测量腰围（脐处测量）、血压、快速血糖、快速血脂患者有无如下情况超重（BMI25.0-29.9）肥胖（BMI30）处于糖尿病前期（快速血糖100125mg/dl）有糖尿病（快速血糖）126mg/dl）有高血压（BP140/90mmHg）有血脂异常（高胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯；低HDL胆固醇）治疗时，应进行合理营养和控制体重宣教、体育活动的咨询、戒烟、医疗健康管理,Stephan Stahl.Enssential of Psychop
12、harmacology,Prescribe Guide,治疗中的监测,前三月每月监测BMI（以后每季度一次）、血压、快速血糖、快速血脂，以后每年一次，但对伴糖尿病或体重增加超过基线体重5的患者应监测得更早和更频繁；高危人群，或者在开始或换用抗精神病药治疗时，考虑每月监测空腹甘油三脂，并持续几个月；在接受一种非典型抗精神病药治疗的患者出现超重、肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血压或血脂异常时要考虑换用其他的非典型抗精神病药即使在没有明确患有糖尿病的患者中，亦应警惕罕见但危及生命的并需要迅速处理的糖尿病性酮酸中毒的初期表现，应监测多尿、多饮、体重下降、恶心、呕吐、脱水、呼吸急促、无力、感觉迟钝甚至昏迷
13、的出现,Stephan Stahl.Enssential of Psychopharmacology,Prescribe Guide,36,高泌乳素血症和抗精神病药,37,+:difference is significant,when compared with placebo,+:minor,+:middle,+:large,与安慰剂相比，安全性和耐受性,抗精神病药的疗效、耐受性和安全性,所有抗精神病药的疗效都一样吗？有差异，但是差别不大(The differences in efficacy between drugs were small(standardised mean diffe
14、rences 011055,median 024),and smaller overall than those for side-effects.)所有的抗精神病药耐受性和安全性都一样吗？有差异，并且差异极大（The differences in tolerability and safety between drugs were so large.）,疗效 VS 耐受性和安全性急性期：最有效的药物也是脱落率最低的药物；RCTs研究中也发现，急性期治疗中，因疗效不好的脱落率(40%)比因不良反应不耐受的脱落率(17%)高；也有证据提示，急性期医生和患者更追求疗效，而忽视安全性和耐受性。,重要
15、发现,Lehman AF,et al.Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56;Swartz MS,et al.Schizophr Bull 2003;29(1):33-43.;Kelly,GR,et al.(1987).Soc Sci Med,25(11),1205-1211.,疗效比安全性更重要吗?单纯追求疗效就足以保证患者的良好结局吗?,抗精神病药的疗效和安全性,用药原则,一旦确诊，即开始药物治疗。根据临床症状群的表现，首选一线药物单一药物足量足疗程治疗；经一线、二线用药后疗效仍不满意，考虑合并两种化学结构不同、药理作用不尽相同的药物联用；小剂量开始逐
16、渐加到有效推荐量；定期评价疗效以调正治疗；观察药物不良反应，积极处理；个体化治疗，考虑全程治疗；,早期综合长期个体化,特殊人群的抗精神病药治疗！,46,决定药物反应的3个变量,临床反应=,药效学,药效学(ADME)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)清除(Elimination),GADE遗传(Genetics)年龄(Age)疾病(Disease)环境(Environment),作用点的亲和力和内在活性,作用点的药物浓度,患者潜在的生物学反应,总结：如何给患者选择最适合的治疗,个体化治疗：影响精神药物选择的因素,疾病因素：包括临床特征、病程特
17、征、可能的病因、有无其它精神疾病的共病等；药物因素；药物不同的药代动力学特征及药理作用；患者的个人因素：包括年龄、性别、医疗保险形式、患者对治疗的目标、既往用药史、接受药物治疗的情况及治疗初期的反应、躯体健康情况；环境因素：包括患者的社会支持系统、生活环境和方式等。,精神分裂症老年患者,老年患者生理特点、血流量变化、器官功能的减 退影响药物的吸收、分布、代谢和排泄；老年患者用药，安全性是考虑要点；是否合并其他疾病和药物，注意药物相互作用；单一用药，起始量比年轻成年人低，缓慢滴定加量至有效剂量；加强不良反应监测：过度镇静、意识障碍、Eps、TD、滑倒、EKG变化、肝功改变、便秘、尿潴留（注意前列
18、腺肥大）、视力模糊、吞咽困难等。,49,抗精神病药在老年患者中使用的警告,通常不需要剂量调整，但是对一些老年患者也许低剂量更容易耐受，防止直立性低血压发生；尽管非典型抗精神病药常用于治疗痴呆患者的行为紊乱，目前尚无药物被批准治疗老年患者的痴呆相关精神病性症状；和安慰剂相比，非典型抗精神病药能够增加老年痴呆相关精神病性障碍患者死亡和脑血管事件的发生风险,月经期妊娠期哺乳期,女性患者特点,孕期精神分裂症患者,荟萃分析：先天畸形的基础发生率为2.0%；服用抗精神病药物的母亲，胎儿先天畸形的发生率为2.4%。FDA对孕期药物分为5级：,52,孕期抗精神病药的影响,B：氯氮平；C：齐拉西酮、利培酮、喹硫
19、平、奥氮平、氟哌啶醇、氯丙嗪对于氟哌啶醇和氯丙嗪：不建议前3个月使用；在母亲用药的胎儿出生后出现锥体外系不良反应报道，使用氟哌啶醇的母亲，胎儿有肢体变形的报道,53,53,孕期抗精神病药的影响,妊娠期间，精神病性症状可能恶化，可能需要一定的治疗；如果妊娠期间需要治疗，可优先选择非抗精神病药，而不考虑抗惊厥性心境稳定剂哺乳：抗精神病药是否在人类乳汁中分泌未知，但假定所有的精神病药物都在人乳汁中分泌建议停药或人工喂养；正在使用抗精神病药治疗的母亲如果进行母乳喂养应该进行可能的不良反应的监测,哺乳期,服药者可改用人工喂养法养育婴儿 不要认为乳汁中的药物浓度比血中的低很多，就可以不考虑药物对婴儿的影响
20、。现代儿童人工喂养条件很好，用人工喂养，既不会影响孩子的发育，也可让母亲放心服药。,精神分裂症儿童患者,宜采用药物、心理、家庭、环境等综合治疗。小剂量开始、缓慢加到有效剂量，病情缓解后可缓慢减量，重视巩固维持治疗，疗程可能需2-3年以上。不宜不规律用药、避免骤加骤减药量。首选疗效肯定、不良反应轻的药物。,抗精神病药物特殊人群使用注意事项！,肝肾功能损害,肝肾功能损害(续),孕妇中使用注意事项,孕妇中使用注意事项(续),哺乳期妇女使用注意事项,哺乳期妇女使用注意事项(续),儿童期使用注意事项,儿童期使用注意事项(续),老年患者的使用注意事项,老年患者的使用注意事项(续),癫痫患者的使用注意事项,癫痫患者的使用注意事项(续),禁忌,禁忌(续),禁忌(续),目的,规范化治疗的目的节约患者的就诊成本提高患者的治疗结局保护医生自身规范化治疗与个人习惯的冲突规范化治疗在不断发展完善规范化治疗在临床实践习惯化,73,决定药物反应的3个变量,临床反应=,药效学,药效学(ADME)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)清除(Elimination),GADE遗传(Genetics)年龄(Age)疾病(Disease)环境(Environment),作用点的亲和力和内在活性,作用点的药物浓度,患者潜在的生物学反应,总结：如何给患者选择最适合的治疗,
